JPH0161116B2 - - Google Patents
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- JPH0161116B2 JPH0161116B2 JP56120487A JP12048781A JPH0161116B2 JP H0161116 B2 JPH0161116 B2 JP H0161116B2 JP 56120487 A JP56120487 A JP 56120487A JP 12048781 A JP12048781 A JP 12048781A JP H0161116 B2 JPH0161116 B2 JP H0161116B2
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- formula
- group
- acid
- methoxymethyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
〔発明の目的〕
本発明は、優れた経口吸収性を示すセフアロス
ポリン誘導体の合成中間体に関するものである。
発明者等は３―位にメトキシメチル基を有するセ
フアロスポリン誘導体(2)が、優れた抗菌活性を有
しかつ高い経口吸収性を示す（特願昭55―136449
号公報）ことを見出し、化合物(1)が化合物(2)の合
成中間体として重要であることを見出し本発明を
完成した。 〔発明の構成〕 本発明は、 一般式 で示されるセフアロスポリン誘導体である。 式中、R3はアミノ基または保護されたアミノ
基を、Ｙは―CHR1OCOR2基（式中、R1は水素
原子またはメチル基をR2は低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を示す）を示す。 本発明の化合物(1)は、 式 （式中、R3は前記と同意義を示す。）で表わさ
れる２―アミノ（または保護されたアミノ）チア
ゾール―４―イルグリオキシル酸またはその反応
性誘導体と式 （式中、Ｙは前記と同意義を示す。）で表わさ
れる７―アミノ―３―メトキシメチルセフアロス
ポリン誘導体又はその塩とを常法によつて反応さ
せて得られる。 前記式中R2の低級アルキル基は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イ
ソブチル、ターシヤリブチル、ｎ―ペンチル基の
ような炭素数１乃至５の直鎖状または分岐したア
ルキル基を示し、 R2の低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ
―ブトキシのような炭素数１乃至４の直鎖状また
は分岐したアルコキシ基を示す。 R3における保護されたアミノ基の保護基とし
ては、容易に除去されてアミノ基に復元されるも
のが好ましく、それ自体公知の保護基、例えば酸
処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ―
ブトキシカルボニル基、ｔ―ペンチルオキシカル
ボニル基、還元的に除去しうる２，２，２―トリ
クロルエトキシカルボニル基、アルカリ処理で除
去できる２―メチルスルホニルエチルオキシカル
ボニル基、チオ尿素処理で除去しうるクロルアセ
チル基などが使用されるが、これらに限定される
ものではない。 本発明のグリオキシル体(1)は式(4)を有する７―
アミノセフロスポリン体を式(3)を有するチアゾリ
ルグリオキシル酸でアシル化することによつて製
造される。反応は常法に従つて実施される。すな
わち式(3)を有するカルボン酸は遊離のまま或いは
その反応性誘導体として使用されるが、遊離のま
ま使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合
剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなジ置換カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、チオニルジイミダゾールのようなイミダ
ゾライド、Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキ
シ―１，２―ジヒドロキノリン或いはジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化リン、塩化チオニルなど
から調整されるビルスマイヤー試薬などがあげら
れる。式(3)を有する化合物の反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステル、活性アミド、酸アジド等があげられ
る。混合酸無水物としては炭酸モノメチルエステ
ルや炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸モノ
低級アルキルエステルとの混合無水物や、ピバリ
ン酸やトリクロル酢酸などの低級アルカン酸との
混合酸無水物が使用され、活性エステルとしては
ｐ―ニトロフエニルエステル、ペンタクロルフエ
ニルエステル、Ｎ―ヒドロキシフタルイミドエス
テル、Ｎ―ヒドロキシベンズトリアゾールエステ
ルなどがあげられる。 本工程は通常溶媒中で行なうのが好ましく、使
用される溶媒は本反応に悪影響を与えないもので
あれば限定なく、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジクロルメタン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどの不活性有機溶媒或いは水との混合
溶媒などが使用される。使用される反応性誘導体
の種類によつては必要に応じ塩基を存在させるこ
とがある。塩基の例としてはアルカリ金属化合物
例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど、脂肪族、芳香
族、含窒素複素環塩基例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ―
メチルピロリジン、ピリジン、コリジン、ルチジ
ンがあげられる。反応温度に特に限定はないが通
常反応は室温又は冷却下で行なわれる。反応に要
する時間は主としてアシル化方法の種類、反応温
度等によつても異なるが通常数十分乃至数十時間
である。反応終了後、式(1)を有する化合物は常法
によつて反応混合物から採取される。例えば反応
溶媒が水混和性の場合には一旦減圧で留去した後
水不混和性溶媒に代え、溶媒が水不混和性の場合
はそのまま酸および塩基で洗い、乾燥した後溶媒
を留去することによつて得られる。必要に応じ常
法例えば各種クロマトグラフイー等によつて精製
することができる。 〔発明の効果〕 本発明の化合物(1)と化合物(5) H2NOR4 (5) とを反応させて得られる化合物(2)は、すぐれた抗
菌活性を示し、かつ高い経口吸収性を示す。 式中、R4はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ―ブチ
ル、ｎ―ペンチルのような炭素数１乃至５の直鎖
状または分岐したアルキル基を示す。 式(1)で示される化合物と式(5)で示されるアルコ
キシアミンとの反応は、通常ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ア
ルコール、または反応に悪影響を及ぼさない他の
溶媒またはそれらと水との混合物等の溶媒中で行
なわれる。通常式(5)で示されるアルコキシアミン
は塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸との塩または酢
酸、安息香酸などのような有機酸との塩として使
用される。反応に要する時間は通常十数分乃至数
時間である。反応温度は特に限定されないが、通
常室温ないし60℃の間で行うのが好ましい。反応
終了後式（2′）を有する化合物は常法によつて反
応混合物から採取される。例えば反応液に酢酸エ
チルのような水不混和性溶媒と水を加え、水層が
微アルカリ性の状態で有機層を分液し、有機溶媒
を留去することによつて得られる。必要に応じて
再結晶、クロマトグラフイー等によつて精製する
ことができる。 式（2′）で示される化合物においてR3が保護さ
れたアミノ基の場合、保護基を除去することによ
つて式(2)で示される目的化合物が得られるが、そ
の脱保護工程は先に述べたように、各保護基の特
性に基いて常法によつてそれらの基を除去し、粗
生成物を精製して式(2)を有する化合物を得ること
ができる。 次に実施例・参考例をあげて前記式(1)および(2)
を有する化合物の製造方法を具体的に説明する
が、本発明はこれによつて限定されるものではな
い。 実施例 １ ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.544ml）に
氷冷下、オキシ塩化リン（0.582ml）を加え、混
合物を40〜45℃で１時間撹拌した後、真空下５分
間放置し、低沸点物を除去する。これに室温で酢
酸エチル（10ml）、（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）グリオキシル酸（1.25ｇ）、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド（３ml）を順次加え、混
合物を40分間撹拌する。この反応液を７―アミノ
―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・ｐ―ト
ルエンスルホン酸塩（2.9ｇ）とＮ，Ｎ―ジエチ
ルアニリン（2.9ml）のジクロルメタン（30ml）
溶液に−20〜−30℃で加え、ついで混合物を０℃
で30分間撹拌する。反応液をクロロホルムでうす
め、重硫酸カリ水溶液、重曹水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチル―クロロホルム（２：１）を展開
溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトに付し
て、表題化合物を（無定形粉末として1.9ｇ）得
た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm 1.22（ｓ，9H） 3.32（ｓ，3H） 3.57（brs，2H） 4.32（brs，2H） 5.07（ｓ，1H） 5.7―6.0（3H，ｍ） 8.03（1H，brd，Ｊ＝９Hz） 8.97（1H，ｓ） 9.05（1H，brs） 実施例 ２ ７―〔２―（２―ホルミルアミドチアゾール―
４―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 １―
エトキシカルボニルオキシエチルエステル 実施例１の方法に従つて７―アミノ―３―メト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸１―
エトキシカルボニルオキシエチルエステルｐ―ト
ルエンスルホン酸塩2.8ｇを（２―ホルムアミド
チアゾール―４―イル）グリオキシル酸1.25ｇで
アシル化し、目的物1.5ｇを得た。 参考例 １ ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノアセ
トアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル0.25ｇとメトキシアミン（Ｏ
―メチルヒドロキシルアミン）塩酸塩65mg、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセトアミド２mlの溶液を40℃で２
時間20分撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去する。残留物を酢酸エチル―クロロホル
ム（２：１）を展開溶媒とするシリカゲルクロマ
トグラフイーで精製すると標記化合物0.2ｇを得
る。 更に酢酸エチル１mlから再結晶すると、融点
172℃（分解）の結晶として170mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm 1.18（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 3.22（3H，ｓ，３位OCH3） 3.58（2H，br.，２位CH2） 3.88（3H，ｓ，＝Ｎ―OCH3） 4.14（2H，ｓ，３位―CH2―） 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.82（3H，ｍ，COOCH2―，及び７位Ｈ） 7.37（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ） 8.47（1H，ｓ，HCO―） 9.66（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，７位―CONH―） 12.58（1H，br.，HCONＨ―） 参考例 ２ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノアセト
アミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
2.6ｇをメタノール72mlにとかし、氷冷撹拌下に
濃塩酸0.7mlを加え、室温で2.5時間撹拌後メタノ
ールを減圧で留去し、残留物に酢酸エチルと水を
各20ml加え飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和後分液する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾
燥、濃縮する。残液をクロロホルム13mlにとかし
イソプロピルエーテル100ml中に撹拌下滴加し生
じた沈殿を取すると、無色粉末として標記化合
物2.2ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δppm 1.22（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 3.30（3H，ｓ，３位OCH3） 3.53（2H，ｓ，２位CH2） 4.00（3H，ｓ，＝Ｎ―OCH3） 4.30（2H，ｓ，３位CH2―） 5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.7〜6.3（3H，ｍ，COOCH2―及び７位） 6.63（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ） 6.6〜7.1（2H，br.，NH2） 8.01（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，７位CONH） 参考例 ３ ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―エトキシイミノアセ
トアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル 参考例１の方法に従つてメトキシアミン塩酸塩
65mgの代りにエトキシアミン塩酸塩75mgを反応さ
せ同様に処理して、融点153℃の結晶として標記
化合物150mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm 1.18（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 1.28（3H，ｔ，OCH2 CH3 ） 3.21（3H，ｓ，３位OCH3） 3.58（2H，br.，２位CH2） 4.15（2H，ｓ，３位CH2） 4.19（2H，ｑ，ＯCH2 CH3） 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.71〜5.95（3H，ｍ，COOCH2―及び７位Ｈ） 7.38（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ） 8.48（1H，ｓ，HCO―） 9.64（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，７位―CONH） 12.60（1H，br.，HCONＨ―） 参考例 ４ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―エトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル 参考例２の方法に準じて７―〔２―（２―ホル
ムアミドチアゾール―４―イル）―２―（シン）
―エトキシイミノアセトアミド〕―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル9.65ｇ、メタノール170
ml、濃塩酸２mlを室温３時間反応させ、無色粉末
として標記化合物8.7ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 1.22（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 1.31（3H，ｔ，OCH2 CH3 ） 3.30（3H，ｓ，３位OCH3） 3.53（2H，ｓ，２位CH2） 4.28（2H，ｑ，ＯCH2 CH3） 4.30（2H，ｓ，３位―CH2―） 5.01（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.7〜6.2（5H，ｍ，COOCH2―，NH2及び７位
Ｈ） 6.76（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ） 7.70（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH―） 参考例 ５ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 １―エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸１―エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル0.25ｇを参考例
１の方法に従つてメトキシアミン塩酸塩65mgと反
応させ、７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾー
ル―４―イル）―２―（シン）―メトキシイミノ
アセトアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸１―エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル180mgを得た。ついで、本品
を参考例２の方法に従つてメタノール５mlと濃塩
酸0.05mlで脱ホルミル化を行ない、淡黄色粉末と
して標記化合物120mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 1.30（3H，ｔ，CH3 CH2O） 1.61（3H，ｄ，
ポリン誘導体の合成中間体に関するものである。
発明者等は３―位にメトキシメチル基を有するセ
フアロスポリン誘導体(2)が、優れた抗菌活性を有
しかつ高い経口吸収性を示す（特願昭55―136449
号公報）ことを見出し、化合物(1)が化合物(2)の合
成中間体として重要であることを見出し本発明を
完成した。 〔発明の構成〕 本発明は、 一般式 で示されるセフアロスポリン誘導体である。 式中、R3はアミノ基または保護されたアミノ
基を、Ｙは―CHR1OCOR2基（式中、R1は水素
原子またはメチル基をR2は低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を示す）を示す。 本発明の化合物(1)は、 式 （式中、R3は前記と同意義を示す。）で表わさ
れる２―アミノ（または保護されたアミノ）チア
ゾール―４―イルグリオキシル酸またはその反応
性誘導体と式 （式中、Ｙは前記と同意義を示す。）で表わさ
れる７―アミノ―３―メトキシメチルセフアロス
ポリン誘導体又はその塩とを常法によつて反応さ
せて得られる。 前記式中R2の低級アルキル基は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イ
ソブチル、ターシヤリブチル、ｎ―ペンチル基の
ような炭素数１乃至５の直鎖状または分岐したア
ルキル基を示し、 R2の低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ
―ブトキシのような炭素数１乃至４の直鎖状また
は分岐したアルコキシ基を示す。 R3における保護されたアミノ基の保護基とし
ては、容易に除去されてアミノ基に復元されるも
のが好ましく、それ自体公知の保護基、例えば酸
処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ―
ブトキシカルボニル基、ｔ―ペンチルオキシカル
ボニル基、還元的に除去しうる２，２，２―トリ
クロルエトキシカルボニル基、アルカリ処理で除
去できる２―メチルスルホニルエチルオキシカル
ボニル基、チオ尿素処理で除去しうるクロルアセ
チル基などが使用されるが、これらに限定される
ものではない。 本発明のグリオキシル体(1)は式(4)を有する７―
アミノセフロスポリン体を式(3)を有するチアゾリ
ルグリオキシル酸でアシル化することによつて製
造される。反応は常法に従つて実施される。すな
わち式(3)を有するカルボン酸は遊離のまま或いは
その反応性誘導体として使用されるが、遊離のま
ま使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合
剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなジ置換カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、チオニルジイミダゾールのようなイミダ
ゾライド、Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキ
シ―１，２―ジヒドロキノリン或いはジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化リン、塩化チオニルなど
から調整されるビルスマイヤー試薬などがあげら
れる。式(3)を有する化合物の反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステル、活性アミド、酸アジド等があげられ
る。混合酸無水物としては炭酸モノメチルエステ
ルや炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸モノ
低級アルキルエステルとの混合無水物や、ピバリ
ン酸やトリクロル酢酸などの低級アルカン酸との
混合酸無水物が使用され、活性エステルとしては
ｐ―ニトロフエニルエステル、ペンタクロルフエ
ニルエステル、Ｎ―ヒドロキシフタルイミドエス
テル、Ｎ―ヒドロキシベンズトリアゾールエステ
ルなどがあげられる。 本工程は通常溶媒中で行なうのが好ましく、使
用される溶媒は本反応に悪影響を与えないもので
あれば限定なく、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジクロルメタン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどの不活性有機溶媒或いは水との混合
溶媒などが使用される。使用される反応性誘導体
の種類によつては必要に応じ塩基を存在させるこ
とがある。塩基の例としてはアルカリ金属化合物
例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど、脂肪族、芳香
族、含窒素複素環塩基例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ―
メチルピロリジン、ピリジン、コリジン、ルチジ
ンがあげられる。反応温度に特に限定はないが通
常反応は室温又は冷却下で行なわれる。反応に要
する時間は主としてアシル化方法の種類、反応温
度等によつても異なるが通常数十分乃至数十時間
である。反応終了後、式(1)を有する化合物は常法
によつて反応混合物から採取される。例えば反応
溶媒が水混和性の場合には一旦減圧で留去した後
水不混和性溶媒に代え、溶媒が水不混和性の場合
はそのまま酸および塩基で洗い、乾燥した後溶媒
を留去することによつて得られる。必要に応じ常
法例えば各種クロマトグラフイー等によつて精製
することができる。 〔発明の効果〕 本発明の化合物(1)と化合物(5) H2NOR4 (5) とを反応させて得られる化合物(2)は、すぐれた抗
菌活性を示し、かつ高い経口吸収性を示す。 式中、R4はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ―ブチ
ル、ｎ―ペンチルのような炭素数１乃至５の直鎖
状または分岐したアルキル基を示す。 式(1)で示される化合物と式(5)で示されるアルコ
キシアミンとの反応は、通常ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ア
ルコール、または反応に悪影響を及ぼさない他の
溶媒またはそれらと水との混合物等の溶媒中で行
なわれる。通常式(5)で示されるアルコキシアミン
は塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸との塩または酢
酸、安息香酸などのような有機酸との塩として使
用される。反応に要する時間は通常十数分乃至数
時間である。反応温度は特に限定されないが、通
常室温ないし60℃の間で行うのが好ましい。反応
終了後式（2′）を有する化合物は常法によつて反
応混合物から採取される。例えば反応液に酢酸エ
チルのような水不混和性溶媒と水を加え、水層が
微アルカリ性の状態で有機層を分液し、有機溶媒
を留去することによつて得られる。必要に応じて
再結晶、クロマトグラフイー等によつて精製する
ことができる。 式（2′）で示される化合物においてR3が保護さ
れたアミノ基の場合、保護基を除去することによ
つて式(2)で示される目的化合物が得られるが、そ
の脱保護工程は先に述べたように、各保護基の特
性に基いて常法によつてそれらの基を除去し、粗
生成物を精製して式(2)を有する化合物を得ること
ができる。 次に実施例・参考例をあげて前記式(1)および(2)
を有する化合物の製造方法を具体的に説明する
が、本発明はこれによつて限定されるものではな
い。 実施例 １ ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.544ml）に
氷冷下、オキシ塩化リン（0.582ml）を加え、混
合物を40〜45℃で１時間撹拌した後、真空下５分
間放置し、低沸点物を除去する。これに室温で酢
酸エチル（10ml）、（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）グリオキシル酸（1.25ｇ）、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド（３ml）を順次加え、混
合物を40分間撹拌する。この反応液を７―アミノ
―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・ｐ―ト
ルエンスルホン酸塩（2.9ｇ）とＮ，Ｎ―ジエチ
ルアニリン（2.9ml）のジクロルメタン（30ml）
溶液に−20〜−30℃で加え、ついで混合物を０℃
で30分間撹拌する。反応液をクロロホルムでうす
め、重硫酸カリ水溶液、重曹水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチル―クロロホルム（２：１）を展開
溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトに付し
て、表題化合物を（無定形粉末として1.9ｇ）得
た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm 1.22（ｓ，9H） 3.32（ｓ，3H） 3.57（brs，2H） 4.32（brs，2H） 5.07（ｓ，1H） 5.7―6.0（3H，ｍ） 8.03（1H，brd，Ｊ＝９Hz） 8.97（1H，ｓ） 9.05（1H，brs） 実施例 ２ ７―〔２―（２―ホルミルアミドチアゾール―
４―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 １―
エトキシカルボニルオキシエチルエステル 実施例１の方法に従つて７―アミノ―３―メト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸１―
エトキシカルボニルオキシエチルエステルｐ―ト
ルエンスルホン酸塩2.8ｇを（２―ホルムアミド
チアゾール―４―イル）グリオキシル酸1.25ｇで
アシル化し、目的物1.5ｇを得た。 参考例 １ ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノアセ
トアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル0.25ｇとメトキシアミン（Ｏ
―メチルヒドロキシルアミン）塩酸塩65mg、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセトアミド２mlの溶液を40℃で２
時間20分撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去する。残留物を酢酸エチル―クロロホル
ム（２：１）を展開溶媒とするシリカゲルクロマ
トグラフイーで精製すると標記化合物0.2ｇを得
る。 更に酢酸エチル１mlから再結晶すると、融点
172℃（分解）の結晶として170mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm 1.18（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 3.22（3H，ｓ，３位OCH3） 3.58（2H，br.，２位CH2） 3.88（3H，ｓ，＝Ｎ―OCH3） 4.14（2H，ｓ，３位―CH2―） 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.82（3H，ｍ，COOCH2―，及び７位Ｈ） 7.37（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ） 8.47（1H，ｓ，HCO―） 9.66（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，７位―CONH―） 12.58（1H，br.，HCONＨ―） 参考例 ２ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノアセト
アミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
2.6ｇをメタノール72mlにとかし、氷冷撹拌下に
濃塩酸0.7mlを加え、室温で2.5時間撹拌後メタノ
ールを減圧で留去し、残留物に酢酸エチルと水を
各20ml加え飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和後分液する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾
燥、濃縮する。残液をクロロホルム13mlにとかし
イソプロピルエーテル100ml中に撹拌下滴加し生
じた沈殿を取すると、無色粉末として標記化合
物2.2ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δppm 1.22（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 3.30（3H，ｓ，３位OCH3） 3.53（2H，ｓ，２位CH2） 4.00（3H，ｓ，＝Ｎ―OCH3） 4.30（2H，ｓ，３位CH2―） 5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.7〜6.3（3H，ｍ，COOCH2―及び７位） 6.63（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ） 6.6〜7.1（2H，br.，NH2） 8.01（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，７位CONH） 参考例 ３ ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―エトキシイミノアセ
トアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル 参考例１の方法に従つてメトキシアミン塩酸塩
65mgの代りにエトキシアミン塩酸塩75mgを反応さ
せ同様に処理して、融点153℃の結晶として標記
化合物150mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm 1.18（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 1.28（3H，ｔ，OCH2 CH3 ） 3.21（3H，ｓ，３位OCH3） 3.58（2H，br.，２位CH2） 4.15（2H，ｓ，３位CH2） 4.19（2H，ｑ，ＯCH2 CH3） 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.71〜5.95（3H，ｍ，COOCH2―及び７位Ｈ） 7.38（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ） 8.48（1H，ｓ，HCO―） 9.64（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，７位―CONH） 12.60（1H，br.，HCONＨ―） 参考例 ４ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―エトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル 参考例２の方法に準じて７―〔２―（２―ホル
ムアミドチアゾール―４―イル）―２―（シン）
―エトキシイミノアセトアミド〕―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル9.65ｇ、メタノール170
ml、濃塩酸２mlを室温３時間反応させ、無色粉末
として標記化合物8.7ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 1.22（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3） 1.31（3H，ｔ，OCH2 CH3 ） 3.30（3H，ｓ，３位OCH3） 3.53（2H，ｓ，２位CH2） 4.28（2H，ｑ，ＯCH2 CH3） 4.30（2H，ｓ，３位―CH2―） 5.01（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ） 5.7〜6.2（5H，ｍ，COOCH2―，NH2及び７位
Ｈ） 6.76（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ） 7.70（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH―） 参考例 ５ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 １―エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル ７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸１―エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル0.25ｇを参考例
１の方法に従つてメトキシアミン塩酸塩65mgと反
応させ、７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾー
ル―４―イル）―２―（シン）―メトキシイミノ
アセトアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸１―エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル180mgを得た。ついで、本品
を参考例２の方法に従つてメタノール５mlと濃塩
酸0.05mlで脱ホルミル化を行ない、淡黄色粉末と
して標記化合物120mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm 1.30（3H，ｔ，CH3 CH2O） 1.61（3H，ｄ，
【式】）
3.32（3H，ｓ，３位CH3O）
3.57（2H，ｓ，２位CH2）
4.03（3H，ｓ，CH3ON＝）
4.21（2H，ｑ，CH3 CH2 Ｏ）
4.30（2H，ｓ，３位CH2）
5.10（1H，ｄ，６位Ｈ）
5.6〜6.2（3H，ｍ，７位Ｈ及びNH2）
6.70（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ）
6.92（1H，ｍ，
【式】）
8.20（1H，ｄ，CONH）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で示されるセフアロスポリン誘導体 式中、R3はアミノ基または保護されたアミノ
基を、Ｙは―CHR1OCOR2基（式中、R1は水素
原子またはメチル基をR2は低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を示す）を示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56120487A JPS5821682A (ja) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | セファロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56120487A JPS5821682A (ja) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | セファロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5821682A JPS5821682A (ja) | 1983-02-08 |
| JPH0161116B2 true JPH0161116B2 (ja) | 1989-12-27 |
Family
ID=14787395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56120487A Granted JPS5821682A (ja) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | セファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5821682A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT381496B (de) * | 1984-04-10 | 1986-10-27 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
| GB8410993D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575803A (en) * | 1976-03-09 | 1980-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof |
-
1981
- 1981-07-31 JP JP56120487A patent/JPS5821682A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5821682A (ja) | 1983-02-08 |
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