JPH0161120B2 - - Google Patents
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- JPH0161120B2 JPH0161120B2 JP55152378A JP15237880A JPH0161120B2 JP H0161120 B2 JPH0161120 B2 JP H0161120B2 JP 55152378 A JP55152378 A JP 55152378A JP 15237880 A JP15237880 A JP 15237880A JP H0161120 B2 JPH0161120 B2 JP H0161120B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Description
ソマトスタチンは環状ドデカペプチドを含むテ
トラデカペプチドであり次式；
トラデカペプチドであり次式；
【表】
｜
OH
で示される構造を有し、成長ホルモンの放出の阻
害、インシユリン及びグルカゴンの放出の阻害、
及び胃液の分泌の減少させる性質を有する。ソマ
トスタチンそれ自身では、生体内に存在するアミ
ノペプチダーゼ及びカルボキシペプチダーゼによ
り不活化されるため作用の持続時間が短い、この
作用の持続時間が短いという問題は、当業界周知
の方法（低溶解性のソマトスタチン誘導体の調
製、すなわち皮下注射において、緩かな放出を達
成させる。）により部分的に解決されてきた。し
かしながら、一度、溶解するとこれらの誘導体は
ソマトスタチンそれ自身よりもアミノペプチダー
ゼ及びカルボキシペプチダーゼによる不活化に対
し、安定でない。 本発明はソマトスタチンの誘導体である、環状
ヘキサペプチドを供給するものであり、それは環
内アミノ酸の７個が二級アミノ酸に置き換わり側
鎖アミノ酸の双方を除いたものである。その他の
アミノ酸の置換及び反応についても述べる。これ
らの環状ヘキサペプチドは、グルカゴン、成長ホ
ルモン、及びインシユリンの放出を阻害し、又、
胃酸の分泌を阻害する。特にある化合物群は、胃
酸分泌のレベルに影響することなしに、又は、胃
酸分泌、インシユリン及び、グルカゴンのレベル
に影響することなしに、成長ホルモンの放出を特
異的に阻害し、又、ある化合物群は胃酸分泌を阻
害する。このようにこれらの化合物はソマトスタ
チンより更に選択的な生物活性を有する。上述の
環状ヘキサペプチドはソマトスタチンより長い活
性維持時間を有する。これらの環状ヘキサペプチ
ドは先端巨大症、糖尿病、糖尿病の細膜症消化性
の潰瘍の治療に対し有用である。 故に、ソマトスタチン同族体である環状ヘキサ
ペプチドについて述べることが本発明の目的であ
る。その他の目的は、このような環状ヘキサペプ
チドの製造法について述べることである。又これ
らの化合物の先端巨大症、糖尿病の細膜症、消化
性の潰瘍の治療に於ける使用について述べること
も目的の一つである。又、以下の記述を読むこと
によりその他の目的が明らかとなるであろう。 本発明の化合物は以下の式で表わされる； 式 〔式中、R1はハロで置換可能なベンジルであ
る。 R2はヒドロキシで置換可能なベンジルである。 R3はハロで置換可能な３―インドリルメチル
である。 R5とR6はメチルであるか、又は一緒になつて
―（CH2）3―を形成する。 本明細書中で用いる『低級アルキル』という言
葉は炭素数１―５の直鎖又は分枝のアルキル基を
表わす。このようなアルキル基の例はメチル、エ
チル、プロピル、イソ―プロピル、ブチル、二級
ブチル、ペンチル及びこれに類するものである。 『低級アルコキシ』という言葉は炭素数１―５
の直鎖又は分枝のアルコキシ基を含む。このよう
なアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、三級ブトキ
シ、ペントキシ及びこれに類するものである。 『ハロゲン』又は『ハロ』という言葉はフツ
素、塩素、臭素及び沃素を含む。 上述の化合物中には光学異性体をもたらすいく
つかの不斉中心がある。本発明では本環状ヘキサ
ペプチドを構成するアミノ酸の不斉中心について
Ｄ及びＬ配置の両方を含む。 当業界では、ソマトスタチンの７，８，９，
10，11番のアミノ酸（―Phe―Trp―Lys―Thr
―Phe―）が存在し（R1，R2がベンジルであり、
R3がインドイルメチル、Ｙがメチレン、R4が１
―ヒドロキシメチルである場合）二級アミノ酸が
その他のソマトスタチンのアミノ酸に置き換わつ
た（構造式に於いてR5がメチルであるときＮ
―メチルアラニンとして存在し、構造式に於い
てＸがメチレンであるときプロリンとして存在す
る。）ような化合物が評価されるであろう。故に
上述の置換基の定義を用いれば以下の典型的なソ
マトスタチン同族体である環状ヘキサペプチドが
構造式より形成される； 本発明の環状ヘキサペプチドの好ましい形は構
造式の以下に示すもので表わされる。 R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチル又は置換インドリ
ルメチル（置換基はフツ素である。）である； R5はメチルである。 更に好ましい形は以下のように表わされ、 R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチルである； R4はヒドロキシエチルである； R5はメチルである。 これらの好ましい化合物は以下のものを含む； シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Tyr―Ｄ―Trp―Lys
―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｄ―Trp―Lys
―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｌ―Trp―Lys
―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｄ―Trp―Lys
―Thr―ｐ―Cl―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｄ―５―Ｆ―
Trp―Lys―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｌ―５―Ｆ―
Trp―Lys―Thr―Phe） 上述の置換基の定義を用いれば以下の典型的な
ソマトスタチン同族体である環状ヘキサペプチド
が構造式により形成される； 本発明の環状ヘキサペプチドの好ましい形は以
下の構造式で表わされる。 R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチル又は置換インドリ
ルメチル（置換基はフツ素である。）である； 更に好ましい形は以下のように表わされる； R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチルである。 これらの好ましい化合物は以下のものを含む； シクロ―（Pro―Tyr―Ｄ―Trp―Lys―Thr―
Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｄ―Trp―Lys―Thr―
Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｌ―Trp―Lys―Thr―
Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｄ―Trp―Lys―Thr―ｐ
―Cl―Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｄ―５―Ｆ―Trp―Lys―
Thr―Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｌ―５―Ｆ―Trp―Lys―
Thr―Phe） 本明細書中にいくつかの略語がアミノ酸、ある
好ましい保護基、試薬及び溶媒に用いられてい
る。これらの略語の意味を表に示す。 表 略 語 アミノ酸 Lys Ｌ―リジン Phe Ｌ―フエニルアラニン Trp Ｌ―トリプトフアン Ｄ―Trp Ｄ―トリプトフアン Thr Ｌ―スレオニン Aha ７―アミノヘプテン酸 Tyr Ｌ―チロシン Val Ｌ―バリン Abu Ｌ―α―アミノ酪酸 Ser Ｌ―セリン Asn Ｌ―アスパラギン Pro Ｌ―プロリン Asu Ｄ―又はＬ―アミノスベリン酸 Cys Ｌ―システイン 略 語 保護基 INOC イソニコチニルオキシカルボニル BOC tert―ブチルオキシカルボニル OMe メチルエステル 略語 保護基 Bu tert―ブチル CBZ ベンジルオキシカルボニル Bzl ベンジル ２―Cl―CBZ ２―クロロベンジルオキシカ
ルボニル Acm アセトアミドメチル Me メチル 略語 活性基 ONp ｐ―ニトロフエニルエステル HSE Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル HBT １―ヒドロキシベンゾトリアゾール 略 語 縮合剤 DCCl ジシクロヘキシカルボジイミド 略語 試薬 TFA トリフルオロ酢酸 TEA トリエチルアミン DIPEA ジイソプロピルエチルアミン 略 語 溶媒 EPAW 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水 BAW ブタノール―酢酸―水 CMW クロロホルム―メタノール―水 DMF ジメチルホルムアミド THF テトラヒドロフラン 本発明に従えば、ソマトスタチン同族体である
新環状ヘキサペプチドは対応する直鎖ペプチドを
環化させることにより調製される。直鎖ペプチド
は固相合成法により調製される。従つて本発明の
ソマトスタチン同族体である環状ヘキサペプチド
の調製法は、ａ）固相樹脂に結合した保護された
直鎖ペプチドを調製する；ｂ）Ｎ―末端アミノ基
の選択的脱保護；ｃ）直鎖ペプチドの樹脂よりの
除去；ｄ）直鎖ペプチドを環化剤で処理し、アミ
ド結合を形成し環状ヘキサペプチドを得る；ｅ）
側鎖保護基の除去。 直鎖ペプチドを樹脂上で調製するとき、どのア
ミノ酸をＣ―末端に選ぶかは一般に重要でなく、
所望するソマトスタチン同族体に対応する直鎖ペ
プチドのアミノ酸配列のみが重要である。一度直
鎖ペプチドが環化してしまえば、もはやどのアミ
ノ酸が直鎖ペプチドのＣ―末端であるかを決定す
ることはできない。 直鎖ペプチドは環化されるので一般に最初のア
ミノ酸の選択は重要でないが、ある場合に於いて
はあるアミノ酸が他より好ましい場合がある。例
えばBOC基を除去する時に生ずるｔ―ブチルカ
ルボニウムイオンはＤ―Trpと反応することがで
きる。故にＤ―Trpを直鎖ペプチドのＮ―末端に
置く反応の選択はＤ―Trpを最後に結合させ、故
にｔ―ブチルカルボニウムイオンとの遭遇を最少
限に抑えることができる。この型の選択はいつで
も可能ではない（ペプチド中に２つのインドール
を含む残基がある場合。）。しかしながらこのよう
な反応の感受性はペプチド合成の企画に考慮すべ
きである。 固相法による直鎖ペプチドの合成はクロロメチ
ル化樹脂上でステツプワイズ法により行われる。
樹脂はスチレンと１―２％のジビニルベンゼンの
共重合により調製される合成樹脂の細い粒子（20
―70ミクロンの直径）よりなる。樹脂中のベンゼ
ン環はクロロメチル メチルエーテル及び塩化第
二スズによるフリーデル―クラフツ反応によつて
クロロメチル化される。フリーデル―クラフツ反
応は樹脂の１ｇ当たり0.5から５ミリモルの塩素
を樹脂が含むまで続ける。 直鎖ペプチドのＣ―末端アミノ酸に選んだアミ
ノ酸をアミノ基保護誘導体に変換する。Ｃ―末端
アミノ酸のカルボキシル基は不溶性の重合した樹
脂に共有結合で結合される（例えばクロロメチル
置換ポリスチレン―ジビニルベンゼン樹脂に存在
する、樹脂に結合した塩化ベンジルのカルボン酸
エステルとして）。アミノ保護基を除去した後次
のアミノ酸のアミノ保護誘導体をジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤により結合す
る。アミノ酸反応物はONpエステル、アミノ酸
アジドのようなカルボキシル活性アミオ酸の形で
用いても良い。脱保護及びアミノ酸の付加は所望
する直鎖ペプチドが形成するまで続ける。保護基
の選択はある場合は縮合条件又ある場合は反応中
に含まれるアミノ酸及びペプチドによつて決定さ
れる。 通常用いられるアミノ保護基は当業界周知のも
のを含み、例えばベンジルオキシカルボニル（カ
ルボベンゾキシ）、パラメトキシカルボベンゾキ
シ、パラニトルカルボベンゾキシ、ｔ―ブチルオ
キシカルボニルのようなウレタン系保護基があ
る。後述のカルボキシ末端の反応のアミノ酸のα
―アミノ基の保護にｔ―ブチルオキシカルボニル
（BOC）を使うことが好ましい。BOC基は縮合反
応の後、及び次の反応に先だつて比較的穏かな酸
の作用（例えばトリフルオロ酢酸、酢酸エチル中
の塩酸）により簡単に除去される。 Thr及びSerのOH基はBzl基により保護するこ
とができ、Lysのε―アミノ基はINOC基又は２
―クロロベンジルオキシカルボニル（２―Cl―
CBZ）基により保護することができる。Lysの場
合２―Cl―CBZが直鎖ペプチドが環化した後に
HF処理によりBzl基と同時に除去することがで
きるので、ε―アミノ基の保護にこの基を使用す
ることが好ましい。INOC基はHFで除去されず
更にZNで処理することが要求される。BOC基の
脱保護に使用するTFAによつて他の基は影響さ
れない。直鎖ペプチドが環化した後２―Cl―
CBZ及びBzlのような保護基はHF処理により除
去される。 直鎖ペプチドが固相樹脂上で形成された後、そ
れは当業界周知の様々な方法により除去される。
例えばペプチドはヒドラジンにより樹脂より開裂
され直接ペプチドヒドラジンを形成し、これは続
いてアジド経由で所望する環状ペプチドに環化さ
れる。ヒドラジンはそこに亜硝酸を供給する試薬
による反応により対応するアジドに変換される。
この目的に適切な試薬は塩酸リン酸のような強酸
存在下の亜硝酸低級アルキル（例えば亜硝酸ｔ―
ブチル、亜硝酸イソアミル）又は亜硝酸アルカリ
金属塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウ
ム）を含む。この反応は、水及び／又はジメチル
ホルムアミド、テトラヒドラフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム塩化メチレンなどの非水溶媒の
存在下−40℃から＋20℃の間の温度で行う。他の
方法としてペプチドはトリエチルアミンのような
有機塩基の存在下メタノールのような低級アルコ
ールの処理により樹脂より除去され、直鎖ペプチ
ドの対応する低級アルコールエステルを形成す
る。得られたエステルはヒドラジドに変換されア
ジド経由で所望する環状ペプチドに環化される。
本発明に於ける樹脂よりペプチドを開裂する好ま
しい方法はヒドラジンの使用である。 表に示すように本発明の所望する環状ペプチ
ドを調製する１つの好ましい方法は固相樹脂上に
おける直鎖ペプチドのステツプワイズ合成を含
む。更に特定のものとして、
｜
OH
で示される構造を有し、成長ホルモンの放出の阻
害、インシユリン及びグルカゴンの放出の阻害、
及び胃液の分泌の減少させる性質を有する。ソマ
トスタチンそれ自身では、生体内に存在するアミ
ノペプチダーゼ及びカルボキシペプチダーゼによ
り不活化されるため作用の持続時間が短い、この
作用の持続時間が短いという問題は、当業界周知
の方法（低溶解性のソマトスタチン誘導体の調
製、すなわち皮下注射において、緩かな放出を達
成させる。）により部分的に解決されてきた。し
かしながら、一度、溶解するとこれらの誘導体は
ソマトスタチンそれ自身よりもアミノペプチダー
ゼ及びカルボキシペプチダーゼによる不活化に対
し、安定でない。 本発明はソマトスタチンの誘導体である、環状
ヘキサペプチドを供給するものであり、それは環
内アミノ酸の７個が二級アミノ酸に置き換わり側
鎖アミノ酸の双方を除いたものである。その他の
アミノ酸の置換及び反応についても述べる。これ
らの環状ヘキサペプチドは、グルカゴン、成長ホ
ルモン、及びインシユリンの放出を阻害し、又、
胃酸の分泌を阻害する。特にある化合物群は、胃
酸分泌のレベルに影響することなしに、又は、胃
酸分泌、インシユリン及び、グルカゴンのレベル
に影響することなしに、成長ホルモンの放出を特
異的に阻害し、又、ある化合物群は胃酸分泌を阻
害する。このようにこれらの化合物はソマトスタ
チンより更に選択的な生物活性を有する。上述の
環状ヘキサペプチドはソマトスタチンより長い活
性維持時間を有する。これらの環状ヘキサペプチ
ドは先端巨大症、糖尿病、糖尿病の細膜症消化性
の潰瘍の治療に対し有用である。 故に、ソマトスタチン同族体である環状ヘキサ
ペプチドについて述べることが本発明の目的であ
る。その他の目的は、このような環状ヘキサペプ
チドの製造法について述べることである。又これ
らの化合物の先端巨大症、糖尿病の細膜症、消化
性の潰瘍の治療に於ける使用について述べること
も目的の一つである。又、以下の記述を読むこと
によりその他の目的が明らかとなるであろう。 本発明の化合物は以下の式で表わされる； 式 〔式中、R1はハロで置換可能なベンジルであ
る。 R2はヒドロキシで置換可能なベンジルである。 R3はハロで置換可能な３―インドリルメチル
である。 R5とR6はメチルであるか、又は一緒になつて
―（CH2）3―を形成する。 本明細書中で用いる『低級アルキル』という言
葉は炭素数１―５の直鎖又は分枝のアルキル基を
表わす。このようなアルキル基の例はメチル、エ
チル、プロピル、イソ―プロピル、ブチル、二級
ブチル、ペンチル及びこれに類するものである。 『低級アルコキシ』という言葉は炭素数１―５
の直鎖又は分枝のアルコキシ基を含む。このよう
なアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、三級ブトキ
シ、ペントキシ及びこれに類するものである。 『ハロゲン』又は『ハロ』という言葉はフツ
素、塩素、臭素及び沃素を含む。 上述の化合物中には光学異性体をもたらすいく
つかの不斉中心がある。本発明では本環状ヘキサ
ペプチドを構成するアミノ酸の不斉中心について
Ｄ及びＬ配置の両方を含む。 当業界では、ソマトスタチンの７，８，９，
10，11番のアミノ酸（―Phe―Trp―Lys―Thr
―Phe―）が存在し（R1，R2がベンジルであり、
R3がインドイルメチル、Ｙがメチレン、R4が１
―ヒドロキシメチルである場合）二級アミノ酸が
その他のソマトスタチンのアミノ酸に置き換わつ
た（構造式に於いてR5がメチルであるときＮ
―メチルアラニンとして存在し、構造式に於い
てＸがメチレンであるときプロリンとして存在す
る。）ような化合物が評価されるであろう。故に
上述の置換基の定義を用いれば以下の典型的なソ
マトスタチン同族体である環状ヘキサペプチドが
構造式より形成される； 本発明の環状ヘキサペプチドの好ましい形は構
造式の以下に示すもので表わされる。 R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチル又は置換インドリ
ルメチル（置換基はフツ素である。）である； R5はメチルである。 更に好ましい形は以下のように表わされ、 R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチルである； R4はヒドロキシエチルである； R5はメチルである。 これらの好ましい化合物は以下のものを含む； シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Tyr―Ｄ―Trp―Lys
―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｄ―Trp―Lys
―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｌ―Trp―Lys
―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｄ―Trp―Lys
―Thr―ｐ―Cl―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｄ―５―Ｆ―
Trp―Lys―Thr―Phe） シクロ―（Ｎ―Me―Ala―Phe―Ｌ―５―Ｆ―
Trp―Lys―Thr―Phe） 上述の置換基の定義を用いれば以下の典型的な
ソマトスタチン同族体である環状ヘキサペプチド
が構造式により形成される； 本発明の環状ヘキサペプチドの好ましい形は以
下の構造式で表わされる。 R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチル又は置換インドリ
ルメチル（置換基はフツ素である。）である； 更に好ましい形は以下のように表わされる； R1及びR2は上述の如くである； R3は３―インドリルメチルである。 これらの好ましい化合物は以下のものを含む； シクロ―（Pro―Tyr―Ｄ―Trp―Lys―Thr―
Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｄ―Trp―Lys―Thr―
Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｌ―Trp―Lys―Thr―
Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｄ―Trp―Lys―Thr―ｐ
―Cl―Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｄ―５―Ｆ―Trp―Lys―
Thr―Phe） シクロ―（Pro―Phe―Ｌ―５―Ｆ―Trp―Lys―
Thr―Phe） 本明細書中にいくつかの略語がアミノ酸、ある
好ましい保護基、試薬及び溶媒に用いられてい
る。これらの略語の意味を表に示す。 表 略 語 アミノ酸 Lys Ｌ―リジン Phe Ｌ―フエニルアラニン Trp Ｌ―トリプトフアン Ｄ―Trp Ｄ―トリプトフアン Thr Ｌ―スレオニン Aha ７―アミノヘプテン酸 Tyr Ｌ―チロシン Val Ｌ―バリン Abu Ｌ―α―アミノ酪酸 Ser Ｌ―セリン Asn Ｌ―アスパラギン Pro Ｌ―プロリン Asu Ｄ―又はＬ―アミノスベリン酸 Cys Ｌ―システイン 略 語 保護基 INOC イソニコチニルオキシカルボニル BOC tert―ブチルオキシカルボニル OMe メチルエステル 略語 保護基 Bu tert―ブチル CBZ ベンジルオキシカルボニル Bzl ベンジル ２―Cl―CBZ ２―クロロベンジルオキシカ
ルボニル Acm アセトアミドメチル Me メチル 略語 活性基 ONp ｐ―ニトロフエニルエステル HSE Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル HBT １―ヒドロキシベンゾトリアゾール 略 語 縮合剤 DCCl ジシクロヘキシカルボジイミド 略語 試薬 TFA トリフルオロ酢酸 TEA トリエチルアミン DIPEA ジイソプロピルエチルアミン 略 語 溶媒 EPAW 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水 BAW ブタノール―酢酸―水 CMW クロロホルム―メタノール―水 DMF ジメチルホルムアミド THF テトラヒドロフラン 本発明に従えば、ソマトスタチン同族体である
新環状ヘキサペプチドは対応する直鎖ペプチドを
環化させることにより調製される。直鎖ペプチド
は固相合成法により調製される。従つて本発明の
ソマトスタチン同族体である環状ヘキサペプチド
の調製法は、ａ）固相樹脂に結合した保護された
直鎖ペプチドを調製する；ｂ）Ｎ―末端アミノ基
の選択的脱保護；ｃ）直鎖ペプチドの樹脂よりの
除去；ｄ）直鎖ペプチドを環化剤で処理し、アミ
ド結合を形成し環状ヘキサペプチドを得る；ｅ）
側鎖保護基の除去。 直鎖ペプチドを樹脂上で調製するとき、どのア
ミノ酸をＣ―末端に選ぶかは一般に重要でなく、
所望するソマトスタチン同族体に対応する直鎖ペ
プチドのアミノ酸配列のみが重要である。一度直
鎖ペプチドが環化してしまえば、もはやどのアミ
ノ酸が直鎖ペプチドのＣ―末端であるかを決定す
ることはできない。 直鎖ペプチドは環化されるので一般に最初のア
ミノ酸の選択は重要でないが、ある場合に於いて
はあるアミノ酸が他より好ましい場合がある。例
えばBOC基を除去する時に生ずるｔ―ブチルカ
ルボニウムイオンはＤ―Trpと反応することがで
きる。故にＤ―Trpを直鎖ペプチドのＮ―末端に
置く反応の選択はＤ―Trpを最後に結合させ、故
にｔ―ブチルカルボニウムイオンとの遭遇を最少
限に抑えることができる。この型の選択はいつで
も可能ではない（ペプチド中に２つのインドール
を含む残基がある場合。）。しかしながらこのよう
な反応の感受性はペプチド合成の企画に考慮すべ
きである。 固相法による直鎖ペプチドの合成はクロロメチ
ル化樹脂上でステツプワイズ法により行われる。
樹脂はスチレンと１―２％のジビニルベンゼンの
共重合により調製される合成樹脂の細い粒子（20
―70ミクロンの直径）よりなる。樹脂中のベンゼ
ン環はクロロメチル メチルエーテル及び塩化第
二スズによるフリーデル―クラフツ反応によつて
クロロメチル化される。フリーデル―クラフツ反
応は樹脂の１ｇ当たり0.5から５ミリモルの塩素
を樹脂が含むまで続ける。 直鎖ペプチドのＣ―末端アミノ酸に選んだアミ
ノ酸をアミノ基保護誘導体に変換する。Ｃ―末端
アミノ酸のカルボキシル基は不溶性の重合した樹
脂に共有結合で結合される（例えばクロロメチル
置換ポリスチレン―ジビニルベンゼン樹脂に存在
する、樹脂に結合した塩化ベンジルのカルボン酸
エステルとして）。アミノ保護基を除去した後次
のアミノ酸のアミノ保護誘導体をジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤により結合す
る。アミノ酸反応物はONpエステル、アミノ酸
アジドのようなカルボキシル活性アミオ酸の形で
用いても良い。脱保護及びアミノ酸の付加は所望
する直鎖ペプチドが形成するまで続ける。保護基
の選択はある場合は縮合条件又ある場合は反応中
に含まれるアミノ酸及びペプチドによつて決定さ
れる。 通常用いられるアミノ保護基は当業界周知のも
のを含み、例えばベンジルオキシカルボニル（カ
ルボベンゾキシ）、パラメトキシカルボベンゾキ
シ、パラニトルカルボベンゾキシ、ｔ―ブチルオ
キシカルボニルのようなウレタン系保護基があ
る。後述のカルボキシ末端の反応のアミノ酸のα
―アミノ基の保護にｔ―ブチルオキシカルボニル
（BOC）を使うことが好ましい。BOC基は縮合反
応の後、及び次の反応に先だつて比較的穏かな酸
の作用（例えばトリフルオロ酢酸、酢酸エチル中
の塩酸）により簡単に除去される。 Thr及びSerのOH基はBzl基により保護するこ
とができ、Lysのε―アミノ基はINOC基又は２
―クロロベンジルオキシカルボニル（２―Cl―
CBZ）基により保護することができる。Lysの場
合２―Cl―CBZが直鎖ペプチドが環化した後に
HF処理によりBzl基と同時に除去することがで
きるので、ε―アミノ基の保護にこの基を使用す
ることが好ましい。INOC基はHFで除去されず
更にZNで処理することが要求される。BOC基の
脱保護に使用するTFAによつて他の基は影響さ
れない。直鎖ペプチドが環化した後２―Cl―
CBZ及びBzlのような保護基はHF処理により除
去される。 直鎖ペプチドが固相樹脂上で形成された後、そ
れは当業界周知の様々な方法により除去される。
例えばペプチドはヒドラジンにより樹脂より開裂
され直接ペプチドヒドラジンを形成し、これは続
いてアジド経由で所望する環状ペプチドに環化さ
れる。ヒドラジンはそこに亜硝酸を供給する試薬
による反応により対応するアジドに変換される。
この目的に適切な試薬は塩酸リン酸のような強酸
存在下の亜硝酸低級アルキル（例えば亜硝酸ｔ―
ブチル、亜硝酸イソアミル）又は亜硝酸アルカリ
金属塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウ
ム）を含む。この反応は、水及び／又はジメチル
ホルムアミド、テトラヒドラフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム塩化メチレンなどの非水溶媒の
存在下−40℃から＋20℃の間の温度で行う。他の
方法としてペプチドはトリエチルアミンのような
有機塩基の存在下メタノールのような低級アルコ
ールの処理により樹脂より除去され、直鎖ペプチ
ドの対応する低級アルコールエステルを形成す
る。得られたエステルはヒドラジドに変換されア
ジド経由で所望する環状ペプチドに環化される。
本発明に於ける樹脂よりペプチドを開裂する好ま
しい方法はヒドラジンの使用である。 表に示すように本発明の所望する環状ペプチ
ドを調製する１つの好ましい方法は固相樹脂上に
おける直鎖ペプチドのステツプワイズ合成を含
む。更に特定のものとして、
【式】又は
【式】の調製の過程に於いてＮ
―保護のフエニルアラニンのカルボキシル末端は
樹脂に結合する塩化ベンジルのカルボン酸エステ
ルとして不溶性の重合樹脂に共有結合する。Phe
のアミノ基はBOC基により保護される。樹脂に
対するPheの結合が達成された後保護基である
BOC基はCH2Cl2中のTFA処理により除去され
る。次いて次のアミノ酸をBOC―アミノ酸の形
で縮合剤としてDCCIを使用するかONpのような
活性エステルにより結合する。所望する直鎖ペプ
チドを調製した後Ｎ―末端アミノ基を選択的に脱
保護し、ペプチドをヒドラジン処理により樹脂よ
り除く。脱保護されたＮ―末端アミノ基を含む得
られた直鎖ペプチドヒドラジドは次式のアミノ酸
配列を持ち； 又は 酸性PHにおける亜硝酸イソアミル処理により対応
するアジドを形成する。次にアジド溶液を溶媒に
より希釈し、有機塩基により中和する。直鎖ペプ
チドは環化し次式の化合物を形成する。 環化反応の間PHを測定し、有機塩基の添加によ
り中性を維持する。有機溶媒のPHは溶液の少量を
狭い範囲のPH試験紙に浸すことにより決定する。 直鎖ペプチドを環化した後、保護基である２―
Cl―CBZ及びOBzlをアニソールの存在下でHF処
理により除去する。得られた粗環状ペプチドを好
ましくはシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
イーに精製する。溶出溶液は一般に有機溶媒又は
その混合物であり薄層クロマトグラフイーを使つ
てそれらを選択する。
樹脂に結合する塩化ベンジルのカルボン酸エステ
ルとして不溶性の重合樹脂に共有結合する。Phe
のアミノ基はBOC基により保護される。樹脂に
対するPheの結合が達成された後保護基である
BOC基はCH2Cl2中のTFA処理により除去され
る。次いて次のアミノ酸をBOC―アミノ酸の形
で縮合剤としてDCCIを使用するかONpのような
活性エステルにより結合する。所望する直鎖ペプ
チドを調製した後Ｎ―末端アミノ基を選択的に脱
保護し、ペプチドをヒドラジン処理により樹脂よ
り除く。脱保護されたＮ―末端アミノ基を含む得
られた直鎖ペプチドヒドラジドは次式のアミノ酸
配列を持ち； 又は 酸性PHにおける亜硝酸イソアミル処理により対応
するアジドを形成する。次にアジド溶液を溶媒に
より希釈し、有機塩基により中和する。直鎖ペプ
チドは環化し次式の化合物を形成する。 環化反応の間PHを測定し、有機塩基の添加によ
り中性を維持する。有機溶媒のPHは溶液の少量を
狭い範囲のPH試験紙に浸すことにより決定する。 直鎖ペプチドを環化した後、保護基である２―
Cl―CBZ及びOBzlをアニソールの存在下でHF処
理により除去する。得られた粗環状ペプチドを好
ましくはシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
イーに精製する。溶出溶液は一般に有機溶媒又は
その混合物であり薄層クロマトグラフイーを使つ
てそれらを選択する。
【表】
↓
【表】
↓
【表】
以下の実施例は本発明を実行するのに必要な方
法を示したものである。これらの実施例は発明の
説明をする為でありそれを限定するものではな
い。 実施例 １ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Ｎ―Me―
Ala―Phe）の調製 工程 Ａ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBZl）Thr―Phe―Pro―Phe―OCH20―樹
脂の調製 2.75meq塩素／ｇのクロロメチル樹脂（２％架
橋メリフイールド（Merrifield）樹脂）及び
607.0ｇ（2.37モル、１当量）のBOC―Pheを4320
mlの過酸を除去したテトラヒドロフランに加え
る。この混合物を油浴中80℃で45分撹拌する。
310.0mlのトリエチル３ミルを加え70時間80℃で
撹拌し、25℃に冷却し、2000mlのテトラヒドロフ
ランにより、撹拌した固相反応カラムに移す。溶
媒を除去した後このカラムを使つて樹脂を以下の
溶媒を使つて洗浄する。 ３×2000mlのテトラヒドロフラン ４×5170mlのエタノール １×5170mlの酢酸 ３×5170mlの水 ３×5170mlのメタノール ３×5170mlのクロロホルム BOC―Phe―Ｏ―CH20―樹脂を真空下、25℃、
16時間乾燥し樹脂１ｇ当たり1.2ミリモルのフエ
ニルアラニンを含む1203ｇのBOC―Phe―Ｏ―
CH20―樹脂を得る。 BOC―Phe―Ｏ―CH20―樹脂（2.13ｇ、2.0ミ
リモル）を所望するBOC―ヘキサペプチド―Ｏ
―CH20―樹脂が得られるまで表及びの方法
に従い塩化メチレン中25％TFAによる２回の脱
保護（２分及び25分）及び2.5当量の配列される
べきBOC―アミノ酸を用い反応を行う。 DCCIを全ての段階において唯一の縮合剤とし
て使用する。それぞれのアミノ酸の縮合は簡単に
進行する。それぞれの段階で縮合を繰り返すこと
により最高の収率が得られる。縮合を繰り返した
場合、初めの２回のクロロホルム洗浄、脱保護及
びそれに続く３回のクロロホルム洗浄をとり止
め、１回のクロロホルム洗浄に置き換える。 縮合反応は塩化メチレン、新鮮な脱気した
DMF、又は、これらの溶媒の混合物中で行う。
Ｎ―末端アミノ基は全ての場合、BOC基で保護
する。Thrの水酸基はBzlで保護し、Lysのε―
アミノ基は２―Cl―CBZで保護する。所望する
BOC―ヘキサペプチド―Ｏ―CH20―樹脂が得ら
れた場合、Ｎ―末端BOC基は表に掲げた脱保
護法により除去する。 表，、及びの方法を行つた後、保護され
たヘキサペプチド―Ｏ―CH20―樹脂を一晩乾燥
し3.7ｇの物質を得る。
法を示したものである。これらの実施例は発明の
説明をする為でありそれを限定するものではな
い。 実施例 １ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Ｎ―Me―
Ala―Phe）の調製 工程 Ａ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBZl）Thr―Phe―Pro―Phe―OCH20―樹
脂の調製 2.75meq塩素／ｇのクロロメチル樹脂（２％架
橋メリフイールド（Merrifield）樹脂）及び
607.0ｇ（2.37モル、１当量）のBOC―Pheを4320
mlの過酸を除去したテトラヒドロフランに加え
る。この混合物を油浴中80℃で45分撹拌する。
310.0mlのトリエチル３ミルを加え70時間80℃で
撹拌し、25℃に冷却し、2000mlのテトラヒドロフ
ランにより、撹拌した固相反応カラムに移す。溶
媒を除去した後このカラムを使つて樹脂を以下の
溶媒を使つて洗浄する。 ３×2000mlのテトラヒドロフラン ４×5170mlのエタノール １×5170mlの酢酸 ３×5170mlの水 ３×5170mlのメタノール ３×5170mlのクロロホルム BOC―Phe―Ｏ―CH20―樹脂を真空下、25℃、
16時間乾燥し樹脂１ｇ当たり1.2ミリモルのフエ
ニルアラニンを含む1203ｇのBOC―Phe―Ｏ―
CH20―樹脂を得る。 BOC―Phe―Ｏ―CH20―樹脂（2.13ｇ、2.0ミ
リモル）を所望するBOC―ヘキサペプチド―Ｏ
―CH20―樹脂が得られるまで表及びの方法
に従い塩化メチレン中25％TFAによる２回の脱
保護（２分及び25分）及び2.5当量の配列される
べきBOC―アミノ酸を用い反応を行う。 DCCIを全ての段階において唯一の縮合剤とし
て使用する。それぞれのアミノ酸の縮合は簡単に
進行する。それぞれの段階で縮合を繰り返すこと
により最高の収率が得られる。縮合を繰り返した
場合、初めの２回のクロロホルム洗浄、脱保護及
びそれに続く３回のクロロホルム洗浄をとり止
め、１回のクロロホルム洗浄に置き換える。 縮合反応は塩化メチレン、新鮮な脱気した
DMF、又は、これらの溶媒の混合物中で行う。
Ｎ―末端アミノ基は全ての場合、BOC基で保護
する。Thrの水酸基はBzlで保護し、Lysのε―
アミノ基は２―Cl―CBZで保護する。所望する
BOC―ヘキサペプチド―Ｏ―CH20―樹脂が得ら
れた場合、Ｎ―末端BOC基は表に掲げた脱保
護法により除去する。 表，、及びの方法を行つた後、保護され
たヘキサペプチド―Ｏ―CH20―樹脂を一晩乾燥
し3.7ｇの物質を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
工程 Ｂ
Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBzl）Thr―Phe―Ｎ―Me―Ala―Phe―
NHNH2の調製 工程Ａよりの樹脂30mlのジメチルアセトアミド
及びヒドラジンの２：１混合物を合わせ、室温１
時間撹拌する。不溶性の樹脂を過により除き、
溶液を濃縮し、ジメチルアセトアミドを除く。樹
脂を高真空下に置き、全ての揮発性物質を除く。
残渣をメタノールに溶解することにより得られる
泡を過後濃縮乾固し、2.19ｇの物質を得る。 工程 Ｃ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBzl）Thr―Phe―Ｎ―Me―Ala―Phe―N3
の調製 工程Ｂの泡を窒素のブランケツト下で15mlの脱
気したジメチルホルムアミドと合わせ−10℃に冷
却し、テトラヒドロフラン（2.2ml）中の4.52M、
塩化水素の５当量を加える。この溶液を−25℃に
冷却し、デンプン／KI試験が陽性になるまで５
mlの亜硝酸イソアミル及びジメルホルムアミドの
１：19混合物を少しずつ加える。反応の収量は薄
層クロマトにより出発物質であるヒドラジンが消
失することにより検出する。 工程 Ｄ 環状（Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（Ｏ―Bzl）Thr―Phe―Ｎ―Me―Ala―Phe）
の調製 工程Ｃのアジド化合物を脱気した600mlのジメ
チルホルムアミドを加え−25℃に冷却し、トリエ
チルアミンでPHを８に合わせ、この反応混合物を
フリーザー中一晩放置する。14時間後必要があれ
ば再びPHを８に合わせ、混合物を−20℃で16時間
保存し、更に５℃で16時間保存する。薄層クロマ
トは反応が終了したことを示す。この混合物を濃
縮乾固し、150mlの３：１ジメチルホルムアミ
ド／水混合物に溶解し、１時間陰イオン交換樹脂
で処理する。この混合物を過し、真空下、油状
物質に濃縮乾固し、残渣をメタノールで粉末にす
ることにより、1.91の白色固体を得る。 工程 Ｅ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Ｎ―Me―
Ala―Phe）の調製 工程Ｄの保護された環状ヘキサペプチド1.91ｇ
（1.8ミリモル）をテフロンで配線したチヤンバー
中で２mlのアニソールと合わせる。次にこのチヤ
ンバーを空にしドライアイスアセトン浴の温度で
液体フツ化水素で満たす。温度を０℃に上昇さ
せ、１時間撹拌を続ける。フツ化水素を蒸発さ
せ、残渣をスラリーが形成されるまで真空下に置
く。このスラリーを酢酸エチルで粉にし、過す
ることにより、1.29ｇの細い粉末を得る。この粉
末を300ｇのシリカゲル上に置き、EPAWの10：
５：１：３で溶出し、９mlずつ分画する。55―66
の分画を合わせ濃縮する。生成物はクロロホル
ム、酢酸エチル及びヘキサンの混合物から沈澱
し、679mgを得る。表題の化合物の施光度は［α］
24 D＝65.34゜（CO.4，MeOH）であつた。また薄層
クロマトグラフイーのRf値は0.44であつた（ワツ
トマンシリカゲルGCKI）薄層クロマトグラフプ
レート使用、展開溶媒としては、クロロホルム／
MeOH／濃アンモニア水（70／30／５）濃合溶
媒を用いた）。尚アミノ酸分析の結果はPhe
（1.98）、Trp（1.04）、Lys（1.01）、Thr（0.98）で
あ
つた（分析方法は、まず6N塩酸中で20時間試験
化合物を加熱分解したのち、その成分アミノ酸の
ニンヒドリン誘導体をイオン交換カラムで分離
し、定量紫外分光することによつておこなつ
た。）。 実施例 ２ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Pro―Phe）
の調製 工程 Ａ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBZl）Thr―Phe―Pro―Phe―NHNH2の調
製 実施例１の工程Ａの樹脂を30mlのジメチルホル
ムアミド及びヒドラジンの２：１混合物に合わ
せ、室温で１時間撹拌する。不溶性の樹脂を過
により除去し、溶液を濃縮しジメチルアセトアミ
ドを除く。残渣を高真空下に一晩置き、全ての揮
発性物質を除く。残渣をメタノールに溶解するこ
とにより得られる泡を過し、濃縮乾固すること
により、1.84ｇの物質を得る。 工程 Ｂ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBZl）Thr―Phe―Pro―Phe―N3の調製 実施例１の工程Ｂの泡を窒素のブライケツト
下、15mlの脱気したジメチルホルムアミドと合わ
せ、−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン（1.7
ml）中の5.8Mの塩化水素５当量を加える。この
溶液を−25℃に冷却し、５mlの亜硝酸イソアミル
及びメチルホルムアミドの１：19混合物を加え
る。反応の完結を薄層クロマトで出発物質である
ヒドラジンの消失により検出する。 工程 Ｃ 環状（Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（Ｏ―BZl）Thr―Phe―Pro―Phe）の調製 実施例１の工程Ｃのアジド化合物に600mlの脱
気したジメチルホルムアミドを加え−25℃に冷却
しPHを８に合わせ、この反応混合物をフリーザー
中に一晩放置する。約14時間後必要があればPHを
８に合わせ直し、この混合物を−20℃で16時間及
び５℃で16時間放置する。薄層クロマトは反応の
終了を示す。この混合物を濃縮乾固し150mlの
３：１ジメチルホルムアミド／水混合物に溶解
し、２時間陰イオン交換樹脂で処理する。この混
合物を過し真空下濃縮乾固し、残渣をメタノー
ルに溶解し、過後、濃縮乾固することにより泡
を得る。 工程 Ｄ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Pro―Phe）
の調製 実施例１の工程Ｄの保護された環状ヘキサペプ
チド2.13ｇ（２ミリモル）をテフロンで配線した
チヤンバー中で２mlのアニソールと合わせる。次
にこのチヤンバーを空にし、ドライアイスアセト
ン溶の温度で液体フツ化水素を満たす。温度を０
℃に上げ、１時間撹拌を続ける。フツ化水素を蒸
発させ、スラリーが形成されるまで残渣を真空下
に置く。このスラリーを酢酸エチルで処理し、
過することにより、1.19ｇの細い粉末を得る。
300mgのこの粉末を1000μシリカゲル調製用薄層
クロマトプレート上に置き、クロロホルム、メタ
ノール及び濃アンモニア水の70：30：５混合物で
溶出し、200mgの生成物を得る。残つた粗生成物
をシリカゲルカラム上に置き、同じ溶媒により溶
出する。溶出液中生成物の存在は薄層クロマトに
より決定し、凍結乾燥後約510mgの生成物を得る。
実施例１に記載した同様の方法により得られた表
題化合物の同定データを以下に示す。 施光度：［α］24 D＝23.6゜（Cl，MeOH）、 Rf値：0.65 アミノ酸分析：Pro（0.97）、Phe（2.04）、Trp
（0.97）、Lys（0.99）、Thr（1.03） 上述の方法に従い、実施例１の工程Ａのアミノ
酸の選択及び順序を変えることのみにより本発明
の他の環状ヘキサペプチドが調製される。 以下に代表的な本化合物の実施例１及び２と同
様な方法で得られた同定データを示す。
（OBzl）Thr―Phe―Ｎ―Me―Ala―Phe―
NHNH2の調製 工程Ａよりの樹脂30mlのジメチルアセトアミド
及びヒドラジンの２：１混合物を合わせ、室温１
時間撹拌する。不溶性の樹脂を過により除き、
溶液を濃縮し、ジメチルアセトアミドを除く。樹
脂を高真空下に置き、全ての揮発性物質を除く。
残渣をメタノールに溶解することにより得られる
泡を過後濃縮乾固し、2.19ｇの物質を得る。 工程 Ｃ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBzl）Thr―Phe―Ｎ―Me―Ala―Phe―N3
の調製 工程Ｂの泡を窒素のブランケツト下で15mlの脱
気したジメチルホルムアミドと合わせ−10℃に冷
却し、テトラヒドロフラン（2.2ml）中の4.52M、
塩化水素の５当量を加える。この溶液を−25℃に
冷却し、デンプン／KI試験が陽性になるまで５
mlの亜硝酸イソアミル及びジメルホルムアミドの
１：19混合物を少しずつ加える。反応の収量は薄
層クロマトにより出発物質であるヒドラジンが消
失することにより検出する。 工程 Ｄ 環状（Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（Ｏ―Bzl）Thr―Phe―Ｎ―Me―Ala―Phe）
の調製 工程Ｃのアジド化合物を脱気した600mlのジメ
チルホルムアミドを加え−25℃に冷却し、トリエ
チルアミンでPHを８に合わせ、この反応混合物を
フリーザー中一晩放置する。14時間後必要があれ
ば再びPHを８に合わせ、混合物を−20℃で16時間
保存し、更に５℃で16時間保存する。薄層クロマ
トは反応が終了したことを示す。この混合物を濃
縮乾固し、150mlの３：１ジメチルホルムアミ
ド／水混合物に溶解し、１時間陰イオン交換樹脂
で処理する。この混合物を過し、真空下、油状
物質に濃縮乾固し、残渣をメタノールで粉末にす
ることにより、1.91の白色固体を得る。 工程 Ｅ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Ｎ―Me―
Ala―Phe）の調製 工程Ｄの保護された環状ヘキサペプチド1.91ｇ
（1.8ミリモル）をテフロンで配線したチヤンバー
中で２mlのアニソールと合わせる。次にこのチヤ
ンバーを空にしドライアイスアセトン浴の温度で
液体フツ化水素で満たす。温度を０℃に上昇さ
せ、１時間撹拌を続ける。フツ化水素を蒸発さ
せ、残渣をスラリーが形成されるまで真空下に置
く。このスラリーを酢酸エチルで粉にし、過す
ることにより、1.29ｇの細い粉末を得る。この粉
末を300ｇのシリカゲル上に置き、EPAWの10：
５：１：３で溶出し、９mlずつ分画する。55―66
の分画を合わせ濃縮する。生成物はクロロホル
ム、酢酸エチル及びヘキサンの混合物から沈澱
し、679mgを得る。表題の化合物の施光度は［α］
24 D＝65.34゜（CO.4，MeOH）であつた。また薄層
クロマトグラフイーのRf値は0.44であつた（ワツ
トマンシリカゲルGCKI）薄層クロマトグラフプ
レート使用、展開溶媒としては、クロロホルム／
MeOH／濃アンモニア水（70／30／５）濃合溶
媒を用いた）。尚アミノ酸分析の結果はPhe
（1.98）、Trp（1.04）、Lys（1.01）、Thr（0.98）で
あ
つた（分析方法は、まず6N塩酸中で20時間試験
化合物を加熱分解したのち、その成分アミノ酸の
ニンヒドリン誘導体をイオン交換カラムで分離
し、定量紫外分光することによつておこなつ
た。）。 実施例 ２ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Pro―Phe）
の調製 工程 Ａ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBZl）Thr―Phe―Pro―Phe―NHNH2の調
製 実施例１の工程Ａの樹脂を30mlのジメチルホル
ムアミド及びヒドラジンの２：１混合物に合わ
せ、室温で１時間撹拌する。不溶性の樹脂を過
により除去し、溶液を濃縮しジメチルアセトアミ
ドを除く。残渣を高真空下に一晩置き、全ての揮
発性物質を除く。残渣をメタノールに溶解するこ
とにより得られる泡を過し、濃縮乾固すること
により、1.84ｇの物質を得る。 工程 Ｂ Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（OBZl）Thr―Phe―Pro―Phe―N3の調製 実施例１の工程Ｂの泡を窒素のブライケツト
下、15mlの脱気したジメチルホルムアミドと合わ
せ、−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン（1.7
ml）中の5.8Mの塩化水素５当量を加える。この
溶液を−25℃に冷却し、５mlの亜硝酸イソアミル
及びメチルホルムアミドの１：19混合物を加え
る。反応の完結を薄層クロマトで出発物質である
ヒドラジンの消失により検出する。 工程 Ｃ 環状（Ｄ―Trp―（ε―２―Cl―CBZ）Lys―
（Ｏ―BZl）Thr―Phe―Pro―Phe）の調製 実施例１の工程Ｃのアジド化合物に600mlの脱
気したジメチルホルムアミドを加え−25℃に冷却
しPHを８に合わせ、この反応混合物をフリーザー
中に一晩放置する。約14時間後必要があればPHを
８に合わせ直し、この混合物を−20℃で16時間及
び５℃で16時間放置する。薄層クロマトは反応の
終了を示す。この混合物を濃縮乾固し150mlの
３：１ジメチルホルムアミド／水混合物に溶解
し、２時間陰イオン交換樹脂で処理する。この混
合物を過し真空下濃縮乾固し、残渣をメタノー
ルに溶解し、過後、濃縮乾固することにより泡
を得る。 工程 Ｄ 環状（Ｄ―Trp―Lys―Thr―Phe―Pro―Phe）
の調製 実施例１の工程Ｄの保護された環状ヘキサペプ
チド2.13ｇ（２ミリモル）をテフロンで配線した
チヤンバー中で２mlのアニソールと合わせる。次
にこのチヤンバーを空にし、ドライアイスアセト
ン溶の温度で液体フツ化水素を満たす。温度を０
℃に上げ、１時間撹拌を続ける。フツ化水素を蒸
発させ、スラリーが形成されるまで残渣を真空下
に置く。このスラリーを酢酸エチルで処理し、
過することにより、1.19ｇの細い粉末を得る。
300mgのこの粉末を1000μシリカゲル調製用薄層
クロマトプレート上に置き、クロロホルム、メタ
ノール及び濃アンモニア水の70：30：５混合物で
溶出し、200mgの生成物を得る。残つた粗生成物
をシリカゲルカラム上に置き、同じ溶媒により溶
出する。溶出液中生成物の存在は薄層クロマトに
より決定し、凍結乾燥後約510mgの生成物を得る。
実施例１に記載した同様の方法により得られた表
題化合物の同定データを以下に示す。 施光度：［α］24 D＝23.6゜（Cl，MeOH）、 Rf値：0.65 アミノ酸分析：Pro（0.97）、Phe（2.04）、Trp
（0.97）、Lys（0.99）、Thr（1.03） 上述の方法に従い、実施例１の工程Ａのアミノ
酸の選択及び順序を変えることのみにより本発明
の他の環状ヘキサペプチドが調製される。 以下に代表的な本化合物の実施例１及び２と同
様な方法で得られた同定データを示す。
【表】
ソマトスタチン同族体である、これらの環状ヘ
キサペプチドは成長ホルモンの阻害のインビトロ
試験においてソマトスタチンの効果に対し比較し
た。試験は以下の通りである。 ラツト下垂体はビー・ダブリユー・オマリー
（O′Malley，B.W.）及びジエー・ジー・ハード
マン（Hardman.J.G）編のMethods in
Enzymology.Vol.中のベイル（Vale）
及びグラント（Grant）の『Hypophysiotropic
物質の為のinビトロ下垂体ホルモン分泌分析』
（Academic Press，Inc.，New York）第５章、
第8293頁（1975）に従つて単離した。 ラツトの脳下垂体の組織を１mm3に細断し、無
菌のHEPES緩衝液（NaCl，137mM；KCl，
3mM；Na2HPO4，0.7mM；Ｎ―アルフアーヒ
ドロキシエチル ピペラジン エタンスルホン
酸、25mM；PH7.2、グルコース、10mM；ペニ
シリンＧ，12.5mg／liter；ストレプトマイシン、
1.25×105units／liter）で洗浄した後、所定量の
コラゲナーゼまたはトリプシンの入つた撹拌フラ
スコに入れ37℃で撹拌した。脳下垂体の細片の大
部分が消失した時点で、細胞をプラスチツクチユ
ーブにとり遠心分離した。上澄みを捨て、残渣を
所定量のバイオカーゼ（Viokase）が入つた酵素
溶液に再懸濁させた。最終的に各試験培地105―
106個の細胞が存在するように調製し４日培養し
た。その後細胞をDulbecco―modified Eagle液
（medium）で洗浄した。ついで所定量のソマト
スタチンおよび本発明の化合物を加え、
Dulbecco―modified Eagle液で４時間培養した。
そしてラツトの成長ホルモンの濃度を二抗体ラジ
オイムノアツセイにより決定した。 本発明の化合物のいくつかの試験の結果をソマ
トスタチンの結果（基準値として１とする。）と
共に以下に示す。本化合物の結果はソマトスタチ
ンの効果の培数又は分数として示した。カツコ中
の数字は前の数字の基準限界を示す。表示した化
合物中の第１のものは実施例１中で調製された化
合物である。この化合物はソマトスタチン中に見
られるアミノ酸の順序に適合するには少し異つて
書かれている。
キサペプチドは成長ホルモンの阻害のインビトロ
試験においてソマトスタチンの効果に対し比較し
た。試験は以下の通りである。 ラツト下垂体はビー・ダブリユー・オマリー
（O′Malley，B.W.）及びジエー・ジー・ハード
マン（Hardman.J.G）編のMethods in
Enzymology.Vol.中のベイル（Vale）
及びグラント（Grant）の『Hypophysiotropic
物質の為のinビトロ下垂体ホルモン分泌分析』
（Academic Press，Inc.，New York）第５章、
第8293頁（1975）に従つて単離した。 ラツトの脳下垂体の組織を１mm3に細断し、無
菌のHEPES緩衝液（NaCl，137mM；KCl，
3mM；Na2HPO4，0.7mM；Ｎ―アルフアーヒ
ドロキシエチル ピペラジン エタンスルホン
酸、25mM；PH7.2、グルコース、10mM；ペニ
シリンＧ，12.5mg／liter；ストレプトマイシン、
1.25×105units／liter）で洗浄した後、所定量の
コラゲナーゼまたはトリプシンの入つた撹拌フラ
スコに入れ37℃で撹拌した。脳下垂体の細片の大
部分が消失した時点で、細胞をプラスチツクチユ
ーブにとり遠心分離した。上澄みを捨て、残渣を
所定量のバイオカーゼ（Viokase）が入つた酵素
溶液に再懸濁させた。最終的に各試験培地105―
106個の細胞が存在するように調製し４日培養し
た。その後細胞をDulbecco―modified Eagle液
（medium）で洗浄した。ついで所定量のソマト
スタチンおよび本発明の化合物を加え、
Dulbecco―modified Eagle液で４時間培養した。
そしてラツトの成長ホルモンの濃度を二抗体ラジ
オイムノアツセイにより決定した。 本発明の化合物のいくつかの試験の結果をソマ
トスタチンの結果（基準値として１とする。）と
共に以下に示す。本化合物の結果はソマトスタチ
ンの効果の培数又は分数として示した。カツコ中
の数字は前の数字の基準限界を示す。表示した化
合物中の第１のものは実施例１中で調製された化
合物である。この化合物はソマトスタチン中に見
られるアミノ酸の順序に適合するには少し異つて
書かれている。
【表】
【表】
本ソマトスタチン同族体の環状ヘキサペプチド
の効果は以下の方法によつて決定した。化合物は
慢性の胃孔の犬に於けるペンタガストリンによつ
て引き起こされる胃液の分泌を阻害する能力につ
いて試験された。慢性の胃孔のメスのビーグル犬
はペンタガストリン（2.5μｇ／Kg／時、静注、−
60から120分）を与えられ胃からの排出物をカヌ
ーラにより集めた。試料は30分毎に容量（ml）及
び滴定できる酸（ｍEq／Ｌ）（0.01N NaOHによ
るPH７までの滴定）；排出された全酸は排出され
た容量と酸の濃度として計算される。被検化合物
は０から60分の一定速度で注入される。データは
同じ動物に於けるコントロール（偽薬の投与）に
対する全酸排出量の変化率として表現した。
の効果は以下の方法によつて決定した。化合物は
慢性の胃孔の犬に於けるペンタガストリンによつ
て引き起こされる胃液の分泌を阻害する能力につ
いて試験された。慢性の胃孔のメスのビーグル犬
はペンタガストリン（2.5μｇ／Kg／時、静注、−
60から120分）を与えられ胃からの排出物をカヌ
ーラにより集めた。試料は30分毎に容量（ml）及
び滴定できる酸（ｍEq／Ｌ）（0.01N NaOHによ
るPH７までの滴定）；排出された全酸は排出され
た容量と酸の濃度として計算される。被検化合物
は０から60分の一定速度で注入される。データは
同じ動物に於けるコントロール（偽薬の投与）に
対する全酸排出量の変化率として表現した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1はハロで置換可能なベンジルであ
る。 R2はヒドロキシで置換可能なベンジルである。 R3はハロで置換可能な３―インドリルメチル
である。 R5とR6はメチルであるか、又は一緒になつて
―（CH2）3―を形成する。］で表わされる化合物。 ２ R3がフロロで置換可能な３―インドリルメ
チルであり、そしてR5とR6とがメチルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R3が３―インドリルメチルである特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 ４ シクロ（Pro―Tyr―Ｄ―Trp―Lys―Thr―
Phe）である特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ５ シクロ（Pro―Phe―Ｄ―Trp―Lys―Thr―
Phe）である特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ６ シクロ（Pro―Phe―Ｌ―Trp―Lys―Thr―
Phe）である特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ７ シクロ（Pro―Phe―Ｄ―5F―Trp―Lys―
Thr―Phe）である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ８ シクロ（Pro―Phe―Ｌ―5F―Trp―Lys―
Thr―Phe）である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ９ シクロ（Pro―Phe―Ｄ―Trp―Lys―Thr―
Ｐ―Cl―Phe）である特許請求の範囲第２項記載
の化合物。 １０ シクロ（Ｎ―Me―Ala―Tyr―Ｄ―Trp―
Lys―Thr―Phe）である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 １１ ａ 固相樹脂に結合した、対応する保護さ
れた直鎖ペプチドを調製し； ｂ Ｎ―末端アミノ基を選択的に脱保護し； ｃ 直鎖ペプチドを樹脂より除去し； ｄ 直鎖ペプチドを環化剤で処理し、所望なる環
状ヘキサペプチドのアミド結合を形成し； ｅ 側鎖保護を除去することを特徴とする式 ［式中、R1はハロで置換可能なベンジルであ
る。 R3はヒドロキシで置換可能なベンジルである。 R3はハロで置換可能な３―インドリルメチル
である。 R5とR6はメチルであるか、又は一緒になつて
―（CH2）3―を形成する。］で表わされる化合物
の製造方法。 １２ 段階ｃ）がヒドラジドを形成する直鎖ペプ
チドとヒドラジンの反応を含む特許請求の範囲第
１１項記載の製造方法。 １３ 環化段階がヒドラジンと、三級アミンの存
在下所望する環状ヘキサペプチドに環化するアジ
ドを製造するためにその場で亜硝酸を形成するよ
うな試薬との反応を含む特許請求の範囲第１２項
記載の製造方法。 １４ アジドが強酸の存在下ヒドラジドと亜硝酸
低級アルキル又は亜硝酸アルカリ金属との反応に
より形成される特許請求の範囲第１１項記載の方
法。 １５ アジドが塩酸の存在下ヒドラジンと亜硝酸
イソアミルの反応により形成される特許請求の範
囲第１４項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/089,827 US4235886A (en) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5690047A JPS5690047A (en) | 1981-07-21 |
| JPH0161120B2 true JPH0161120B2 (ja) | 1989-12-27 |
Family
ID=22219771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15237880A Granted JPS5690047A (en) | 1979-10-31 | 1980-10-31 | Cyclic hexapeptide of somatostatin analogue |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4235886A (ja) |
| JP (1) | JPS5690047A (ja) |
| ZA (1) | ZA806680B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4369179A (en) * | 1979-12-14 | 1983-01-18 | Ciba-Geigy Corporation | Acylpeptides |
| US4360516A (en) * | 1981-04-13 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
| US4427661A (en) | 1982-07-30 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| CH655505B (ja) * | 1982-08-24 | 1986-04-30 | ||
| US4663435A (en) * | 1982-12-06 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Bridged cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| DE3303345A1 (de) * | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cyclische peptide mit somatostatin-wirkung |
| US4505897A (en) * | 1983-04-18 | 1985-03-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Cyclic pentapeptides displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith |
| US4486415A (en) * | 1983-08-15 | 1984-12-04 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4659691A (en) * | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Merck & Co., Inc. | Novel cyclic Hexapeptide LHRH antagonists |
| US4748153A (en) * | 1985-04-29 | 1988-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compounds having somatostatin-like activity useful as local anti-inflammatory agents |
| US4585755A (en) * | 1985-04-29 | 1986-04-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents |
| US4612366A (en) * | 1985-06-17 | 1986-09-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4798821A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive therapy for diabetics |
| JPH05506254A (ja) * | 1991-02-08 | 1993-09-16 | バイオメジャー，インコーポレイテッド | 良性および悪性増殖性皮膚病の治療方法 |
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| US5871711A (en) * | 1992-06-23 | 1999-02-16 | Diatide, Inc. | Radioactively-labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5620675A (en) | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
| US5716596A (en) * | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5965694A (en) * | 1992-09-01 | 1999-10-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Somatostatin mimics and synthetic methods therefor |
| US6001960A (en) * | 1992-09-01 | 1999-12-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic somatostatin mimics |
| US5700905A (en) * | 1992-09-01 | 1997-12-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic somatostatin mimics |
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| US5932189A (en) * | 1994-07-29 | 1999-08-03 | Diatech, Inc. | Cyclic peptide somatostatin analogs |
| US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US6407059B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-06-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
| IL109943A (en) | 1994-06-08 | 2006-08-01 | Develogen Israel Ltd | Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs |
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| US5770687A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-23 | Peptor Limited | Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| US6051554A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
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| US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
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| US5968903A (en) * | 1998-05-07 | 1999-10-19 | Biomeasure, Incorporated | Inhibition of H. pylori proliferation |
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|---|---|---|---|---|
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| US4140767A (en) * | 1977-12-01 | 1979-02-20 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin analogs |
-
1979
- 1979-10-31 US US06/089,827 patent/US4235886A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-10-30 ZA ZA00806680A patent/ZA806680B/xx unknown
- 1980-10-31 JP JP15237880A patent/JPS5690047A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| JPS5690047A (en) | 1981-07-21 |
| ZA806680B (en) | 1982-05-26 |
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