JPH0193525A - 抗真菌剤組成物 - Google Patents
抗真菌剤組成物Info
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- JPH0193525A JPH0193525A JP62249390A JP24939087A JPH0193525A JP H0193525 A JPH0193525 A JP H0193525A JP 62249390 A JP62249390 A JP 62249390A JP 24939087 A JP24939087 A JP 24939087A JP H0193525 A JPH0193525 A JP H0193525A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は抗真菌剤組成物に係り、詳しくはカンジダ属、
アスペルギルス属または皮膚糸状菌などの微生物に起因
する真菌症の治療において優れた効果を有する抗真菌剤
組成物に関する。
アスペルギルス属または皮膚糸状菌などの微生物に起因
する真菌症の治療において優れた効果を有する抗真菌剤
組成物に関する。
［従来の技術］
細菌感染症はβ−ラクタム系抗生物質を中心として、ア
ミノグルコシド系抗生物質、マクロライド系抗生物質お
よびキノロンカルボン酸系合成剤などの優れた化学療法
剤の開発によってほとんどが制圧された。これに対して
真菌感染症、すなわち、カビ、酵母などの真菌による感
染症は皮膚、腟などの局所的感染のほか、全身的感染も
年々増加の傾向にある。
ミノグルコシド系抗生物質、マクロライド系抗生物質お
よびキノロンカルボン酸系合成剤などの優れた化学療法
剤の開発によってほとんどが制圧された。これに対して
真菌感染症、すなわち、カビ、酵母などの真菌による感
染症は皮膚、腟などの局所的感染のほか、全身的感染も
年々増加の傾向にある。
特に抗細菌性の広範囲抗生物質、ステロイドホルモンの
多用、免疫抑制剤、制ガン剤の使用により免疫能が低下
した場合に深部真菌症などの全身性感染が多い。しかし
、有効な抗真菌剤の開発は遅れている。これは、真菌は
前核生物である細菌とは異なって、高等動物と同様の真
核生物に属する関係上、真菌に選択的な毒性を有する物
質を得ることが難しいためである。
多用、免疫抑制剤、制ガン剤の使用により免疫能が低下
した場合に深部真菌症などの全身性感染が多い。しかし
、有効な抗真菌剤の開発は遅れている。これは、真菌は
前核生物である細菌とは異なって、高等動物と同様の真
核生物に属する関係上、真菌に選択的な毒性を有する物
質を得ることが難しいためである。
現在、抗真菌剤として用いられているものには、アンホ
テリシンＢ、ナイスタチンなどのポリエン系抗生物質、
クロトリマゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール
などのアゾール系抗真菌剤、その他グリセオフルビン、
５−フルオロシトシンなどがあるが有効性、毒性などの
点で不十分である。
テリシンＢ、ナイスタチンなどのポリエン系抗生物質、
クロトリマゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール
などのアゾール系抗真菌剤、その他グリセオフルビン、
５−フルオロシトシンなどがあるが有効性、毒性などの
点で不十分である。
また免疫能の低下した患者においては、薬剤は静菌的な
作用を有するのみでは不十分であり、殺菌的作用も有す
る必要がある。しかし、現在用いられている抗真菌剤の
多くは、殺菌的効果が弱く、満足すべき効果が得られて
いない。従来、タロトリマゾールやミコナゾールなどの
アゾール系抗真菌剤は白画やカンジダ症に対し、外用剤
として局所治療のために使用されてきたが、最近ミコナ
ゾール（静脈内投与）、ケトコナゾール（経口投与〉な
どは、カンジダ症などの全身的感染に対して使用され、
効果をあげている。そして、現在アゾール系抗真菌剤の
開発が世界各国で活発に進められており、今後アゾール
系薬剤が抗真菌剤としてますまず重要な位置を占めると
思われる。
作用を有するのみでは不十分であり、殺菌的作用も有す
る必要がある。しかし、現在用いられている抗真菌剤の
多くは、殺菌的効果が弱く、満足すべき効果が得られて
いない。従来、タロトリマゾールやミコナゾールなどの
アゾール系抗真菌剤は白画やカンジダ症に対し、外用剤
として局所治療のために使用されてきたが、最近ミコナ
ゾール（静脈内投与）、ケトコナゾール（経口投与〉な
どは、カンジダ症などの全身的感染に対して使用され、
効果をあげている。そして、現在アゾール系抗真菌剤の
開発が世界各国で活発に進められており、今後アゾール
系薬剤が抗真菌剤としてますまず重要な位置を占めると
思われる。
しかし、アゾール系抗真菌剤の作用は、実際使用されて
いる濃度では静菌的な作用であるため、殺菌効果の要求
される感染症、特に免疫能の低下している場合、満足す
べき効果は得られない。−方、殺菌的効果を現わすため
には、薬剤の多量投与が必要となり副作用、毒性が問題
となる。
いる濃度では静菌的な作用であるため、殺菌効果の要求
される感染症、特に免疫能の低下している場合、満足す
べき効果は得られない。−方、殺菌的効果を現わすため
には、薬剤の多量投与が必要となり副作用、毒性が問題
となる。
従って本発明の目的は、従来用いられている抗真菌剤、
特にアゾール系抗真菌剤の上記の欠点を解消し、実用的
な濃度で優れた効果を有する新規な抗真菌剤組成物を提
供することにある。
特にアゾール系抗真菌剤の上記の欠点を解消し、実用的
な濃度で優れた効果を有する新規な抗真菌剤組成物を提
供することにある。
［問題点を解決するための手段］
上述の目的を達成すべ〈従来の各社抗真菌剤を併用した
組成物を調製して検討を加えた結果、アゾール系抗真菌
剤とアリールメチルアミン系抗真菌剤とを併用した組成
物が併用に基づく顕著な相乗効果を発揮し、低用量で静
菌的作用のみならず殺菌的作用を６奏することを見い出
した。
組成物を調製して検討を加えた結果、アゾール系抗真菌
剤とアリールメチルアミン系抗真菌剤とを併用した組成
物が併用に基づく顕著な相乗効果を発揮し、低用量で静
菌的作用のみならず殺菌的作用を６奏することを見い出
した。
従って本発明は、アゾール系抗真菌剤とアリールメチル
アミン系抗真菌剤とを含むことを特徴とする抗真菌剤組
成物である。
アミン系抗真菌剤とを含むことを特徴とする抗真菌剤組
成物である。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明において用いられるアゾール系抗真菌剤は、公知
であり、イミダゾール系抗真菌剤とトリアゾール系抗真
菌剤とに大別される。
であり、イミダゾール系抗真菌剤とトリアゾール系抗真
菌剤とに大別される。
イミダゾール系抗真菌剤の好ましいものとして以下のも
のがあげられる。
のがあげられる。
タロトリマゾール「アルツナイミッテル ホルシュルン
グ（Ａｒ２１１０ｉｍ、−ＦＯｒＳｈ、 ） ２２巻１
２８０頁（１９７２年）］、ミコナゾール［アルツナイ
ミッテル ホルシュルング（Ａｒｚｎｅｉｍ、 −Ｆｏ
ｒｓｈ、 ＞２１巻２５６頁（１９７１年）］、エコナ
ゾール「アルツナイミッテル ホルシュルング（Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｈ、 ） ２５巻２２４頁（１９
７５年）コ、イソコナゾール［アルツナイミッテルホル
シュルング（Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｈ、 ）
２９巻］３４４頁（１９７９年）］、チオコナゾール［
アンチミクロバイアル エージェント クモトラピー（
ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ＡＱｅｎｔｓ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐＹ ） １５巻５９７〜６０２頁（１９
７９年）コ、スルコナゾール「「真菌と真菌症」２３巻
３１４〜３１７頁＜１９８２年）コ、オキシコナゾール
「アルツナイミッテル ホルシュルング（Ａｒｚｎｅｉ
ｍ、 −Ｆｏｒｓｈ、 ）３２巻１７〜２４頁（１９８
２年）コ、タロコナゾール［ジャーナル オブ メデイ
シナル ケミストリー（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
＞ ２６巻７６８〜７７０頁（１９８３年）］、ビホナ
ゾール［アルツナイミッテル ホルシュルング（Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓｈ、 ）３３巻５１７〜５２４
頁（１９８３年）］、ブトコナゾール「ジャーナル オ
ブ メデイシナルケミストリー（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｂ
ｅｍ、 ＞ ２１巻８４０頁（１９７８年）］、フェン
チコナゾール［アルツナイミッテル ホルシュルング（
Ａｒｚｎｅｉｍ。
グ（Ａｒ２１１０ｉｍ、−ＦＯｒＳｈ、 ） ２２巻１
２８０頁（１９７２年）］、ミコナゾール［アルツナイ
ミッテル ホルシュルング（Ａｒｚｎｅｉｍ、 −Ｆｏ
ｒｓｈ、 ＞２１巻２５６頁（１９７１年）］、エコナ
ゾール「アルツナイミッテル ホルシュルング（Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｈ、 ） ２５巻２２４頁（１９
７５年）コ、イソコナゾール［アルツナイミッテルホル
シュルング（Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｈ、 ）
２９巻］３４４頁（１９７９年）］、チオコナゾール［
アンチミクロバイアル エージェント クモトラピー（
ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ＡＱｅｎｔｓ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐＹ ） １５巻５９７〜６０２頁（１９
７９年）コ、スルコナゾール「「真菌と真菌症」２３巻
３１４〜３１７頁＜１９８２年）コ、オキシコナゾール
「アルツナイミッテル ホルシュルング（Ａｒｚｎｅｉ
ｍ、 −Ｆｏｒｓｈ、 ）３２巻１７〜２４頁（１９８
２年）コ、タロコナゾール［ジャーナル オブ メデイ
シナル ケミストリー（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
＞ ２６巻７６８〜７７０頁（１９８３年）］、ビホナ
ゾール［アルツナイミッテル ホルシュルング（Ａｒｚ
ｎｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓｈ、 ）３３巻５１７〜５２４
頁（１９８３年）］、ブトコナゾール「ジャーナル オ
ブ メデイシナルケミストリー（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｂ
ｅｍ、 ＞ ２１巻８４０頁（１９７８年）］、フェン
チコナゾール［アルツナイミッテル ホルシュルング（
Ａｒｚｎｅｉｍ。
−Ｆｏｒｓｈ、 ） ３１巻２１２７頁（１９８１年〉
コ、ジノコナゾール「ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（Ｊ、 ）ｌｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ） ２
６巻４４２−４４５頁（１９８３年）］、ケトコナゾー
ル［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ＞ ２２巻１００３〜
１００５頁（１９７９年）コなと またトリアゾール系抗真菌剤の好ましいものとして以下
のものが挙げられる。
コ、ジノコナゾール「ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー（Ｊ、 ）ｌｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ） ２
６巻４４２−４４５頁（１９８３年）］、ケトコナゾー
ル［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ＞ ２２巻１００３〜
１００５頁（１９７９年）コなと またトリアゾール系抗真菌剤の好ましいものとして以下
のものが挙げられる。
ターコナゾール「ジャーナル オブ メデイシナル
ケミストリー（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ） ２
６巻６１１〜６１３頁（１９８３年）］、イイソコナゾ
ールアンチミクロバイアル エージェント アンド ク
モトラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ
ｓ ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ） ２６巻５〜
９頁（１９８４年）］、ビブナゾール［アルツナイミッ
テル ホルシュルング（Ａｒｚｎｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓ
ｃｈ、 ） ３３巻５４６頁（１９８３年〉］、フルコ
ナゾール［アンチミクロバイアル エージェント アン
ド ケモトラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇ
ｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｂｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ） ２
７巻８１５〜８１８頁（１９８５年）コなど本発明の抗
真菌剤組成物は、上述のアゾール系抗真菌剤にアリール
メチルアミン系抗真菌剤を添加してなるものである。
ケミストリー（Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ） ２
６巻６１１〜６１３頁（１９８３年）］、イイソコナゾ
ールアンチミクロバイアル エージェント アンド ク
モトラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ
ｓ ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ） ２６巻５〜
９頁（１９８４年）］、ビブナゾール［アルツナイミッ
テル ホルシュルング（Ａｒｚｎｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓ
ｃｈ、 ） ３３巻５４６頁（１９８３年〉］、フルコ
ナゾール［アンチミクロバイアル エージェント アン
ド ケモトラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇ
ｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｂｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ） ２
７巻８１５〜８１８頁（１９８５年）コなど本発明の抗
真菌剤組成物は、上述のアゾール系抗真菌剤にアリール
メチルアミン系抗真菌剤を添加してなるものである。
このアリールメチルアミン系抗真菌剤も特開昭６１−４
５号、特開昭６１−２８２３４８号、特開昭５２−１３
１５６４号、特開昭５４−４１８５５号、特開昭５６−
３２４４０号、特開昭６２−７０３３５号、特開昭６２
−２０１８４９号、特開昭６２−２０１８５０号等の公
報に開示されていて公知であり、下記一般式の化合物が
挙げられる。
５号、特開昭６１−２８２３４８号、特開昭５２−１３
１５６４号、特開昭５４−４１８５５号、特開昭５６−
３２４４０号、特開昭６２−７０３３５号、特開昭６２
−２０１８４９号、特開昭６２−２０１８５０号等の公
報に開示されていて公知であり、下記一般式の化合物が
挙げられる。
Ｒ９
［一般式（Ｉ＞、（ＩＩ）、（Ｉ）、（ｆｆ＞、（Ｖ’
）においてＲ１は水素、水酸基、アルコキシ基、ニトロ
基、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれ
る一員であり、Ｒ２は水素又はアルキル基であり、Ｒ３
は水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ニトロ基
及びアラルキル基からなる群から選ばれる一員である］ これら一般式＜１）〜（Ｖ＞の化合物の代表例を挙げる
と以下の通りである。
）においてＲ１は水素、水酸基、アルコキシ基、ニトロ
基、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれ
る一員であり、Ｒ２は水素又はアルキル基であり、Ｒ３
は水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ニトロ基
及びアラルキル基からなる群から選ばれる一員である］ これら一般式＜１）〜（Ｖ＞の化合物の代表例を挙げる
と以下の通りである。
−Ｊ′ の４
（１） Ｎ−４−ｔａｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−１−ナフタレンメチルアミン（後掲の化合物１に
相当） （２） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−４−フルオロ−１−ナフタレンメチルアミンく後
掲の化合物３に相当） （３） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−エ
チル−４−フルオロ−１−ナフタレンメチルアミン（４
） Ｎ−４−ｔａｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル
−４−クロロ−１−ナフタレンメチルアミン（５）
Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−４−
ブロモ−１−ナフタレンメチルアミン（６） Ｎ−４
−ｊｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−４−ヨード
−１−ナフタレンメチルアミン（７） Ｎ−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−２−メチル−１−
ナフタレンメチルアミン（８） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−
ブチルベンジル−Ｎ−メｆルー４−メチルー１−ナフタ
レンメチルアミン（９） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジル−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１−ナフタレ
ンメチルアミン （１０） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−２−メトキシ−１−ナフタレンメチルアミン（
１１） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−４−メトキシ−１−ナフタレンメチルアミン（１
２） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチ
ル−５−二トロー１−ナフタレンメチルアミン＜１３）
Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−１−ナフタレ
ンメチルアミン （１４） Ｎ−４−ｔｏｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ
−ｍチル−１−ナフタレンメチルアミン （１５） Ｎ−メチル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ペンチ
ルベンジル−１−ナフタレンメチルアミン（後掲の化合
物２に相当） （１６） Ｎ −ｘ、チル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ペ
ンチルベンジル−１−ナフタレンメチルアミン （１７） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
プロピル−１−ナフタレンメチルアミン （１８） Ｎ−ブチル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジル−１−ナフタレンメチルアミン （１９） Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルベンジル−１
−ナフタレンメチルアミン （２０） Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルベンジル−１
−ナフタレンメチルアミン （２１） Ｎ−メチル−Ｎ−３−トリフルオロメチル
ベンジル−］−ナフタレンメチルアミン（２２） Ｎ
−メチル−Ｎ−４−メチルベンジル−１−ナフタレンメ
チルアミン （２３） Ｎ−４−エチルベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （２４） Ｎ−メチル−Ｎ−４−プロピルベンジル−
１−ナフタレンメチルアミン （２５） Ｎ−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−
ナフタレンメチルアミン （２６） Ｎ−４−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （２７） Ｎ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−１−ナフタレンメチルアミン （２８） Ｎ−３−Ｌｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−１−ナフタレンメチルアミン （２９） Ｎ−４−ｓｅｃ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−１−ナフタレンメチルアミン （３０） Ｎ−４−イソブチルベンジル−Ｎ−メチル
−１−ナフタレンメチルアミン （３１） Ｎ−メチル−４−ペンチルベンジル−１−
ナフタレンメチルアミン （３２） Ｎ−メチル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ペンチ
ルベンジル−１−ナフタレンメチルアミン （３３） Ｎ−４−シクロへキシルベンジル−Ｎ−メ
チル−１−ナフタレンメチルアミン （３４） Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ−メチル−
１−ナフタレンメチルアミン （３５） Ｎ−４−ブロモベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （３６） Ｎ−４−ヨードベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （３７） Ｎ−メチル−Ｎ−４−二トロベンジル−１
−ナフタレンメチルアミン （３８） Ｎ−４−（α、α−ジメチルベンジル）ベ
ンジル−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメチルアミン ーエ’−（ＩＩ のへ少 （３９） Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフタレンメチル
〉−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンメチルアミ
ン（後掲の化合物５に相当） −Ｌ５゛（■の４ （４０） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチルアミン（後
掲の化合物４に相当） （４１） Ｎ−４−ｔｅｒＬ−ブチルベンジル−Ｎ−
エチル・−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチルアミン（
４２） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−７−メチル−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチル
アミン （４３） Ｎ−４−１ｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチルアミンｒ
の′ム （４４） （Ｅ）−Ｎ−シンナミル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン（後掲の化合ｅＪ６に相当） 二肱県りＤ１訛冷］ （４５） （Ｅ）−Ｎ−（６，６−シメチルー２−ヘ
プテン−４−インイル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン
メチルアミン（後掲の化合物７に相当）本発明の抗真菌
剤組成物において、アゾール系抗真菌剤とアリールメチ
ルアミン系抗真菌剤との重量比は、広い範囲で変動させ
ることができるが、好ましくは１００／１〜１１５００
、さらに好ましくは２５／１〜１／１２５の範囲であり
、上記範囲の重量比にアゾール系抗真菌剤とアリールメ
チルアミン系抗真菌剤とを混合することにより、真菌症
治療において優れた相乗効果が得られる。
チル−１−ナフタレンメチルアミン（後掲の化合物１に
相当） （２） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−４−フルオロ−１−ナフタレンメチルアミンく後
掲の化合物３に相当） （３） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−エ
チル−４−フルオロ−１−ナフタレンメチルアミン（４
） Ｎ−４−ｔａｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル
−４−クロロ−１−ナフタレンメチルアミン（５）
Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−４−
ブロモ−１−ナフタレンメチルアミン（６） Ｎ−４
−ｊｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−４−ヨード
−１−ナフタレンメチルアミン（７） Ｎ−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−２−メチル−１−
ナフタレンメチルアミン（８） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−
ブチルベンジル−Ｎ−メｆルー４−メチルー１−ナフタ
レンメチルアミン（９） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジル−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１−ナフタレ
ンメチルアミン （１０） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−２−メトキシ−１−ナフタレンメチルアミン（
１１） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−４−メトキシ−１−ナフタレンメチルアミン（１
２） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチ
ル−５−二トロー１−ナフタレンメチルアミン＜１３）
Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−１−ナフタレ
ンメチルアミン （１４） Ｎ−４−ｔｏｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ
−ｍチル−１−ナフタレンメチルアミン （１５） Ｎ−メチル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ペンチ
ルベンジル−１−ナフタレンメチルアミン（後掲の化合
物２に相当） （１６） Ｎ −ｘ、チル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ペ
ンチルベンジル−１−ナフタレンメチルアミン （１７） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
プロピル−１−ナフタレンメチルアミン （１８） Ｎ−ブチル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジル−１−ナフタレンメチルアミン （１９） Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルベンジル−１
−ナフタレンメチルアミン （２０） Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルベンジル−１
−ナフタレンメチルアミン （２１） Ｎ−メチル−Ｎ−３−トリフルオロメチル
ベンジル−］−ナフタレンメチルアミン（２２） Ｎ
−メチル−Ｎ−４−メチルベンジル−１−ナフタレンメ
チルアミン （２３） Ｎ−４−エチルベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （２４） Ｎ−メチル−Ｎ−４−プロピルベンジル−
１−ナフタレンメチルアミン （２５） Ｎ−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−
ナフタレンメチルアミン （２６） Ｎ−４−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （２７） Ｎ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−１−ナフタレンメチルアミン （２８） Ｎ−３−Ｌｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−１−ナフタレンメチルアミン （２９） Ｎ−４−ｓｅｃ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−１−ナフタレンメチルアミン （３０） Ｎ−４−イソブチルベンジル−Ｎ−メチル
−１−ナフタレンメチルアミン （３１） Ｎ−メチル−４−ペンチルベンジル−１−
ナフタレンメチルアミン （３２） Ｎ−メチル−Ｎ −４−ｔｅｒｔ−ペンチ
ルベンジル−１−ナフタレンメチルアミン （３３） Ｎ−４−シクロへキシルベンジル−Ｎ−メ
チル−１−ナフタレンメチルアミン （３４） Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ−メチル−
１−ナフタレンメチルアミン （３５） Ｎ−４−ブロモベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （３６） Ｎ−４−ヨードベンジル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン （３７） Ｎ−メチル−Ｎ−４−二トロベンジル−１
−ナフタレンメチルアミン （３８） Ｎ−４−（α、α−ジメチルベンジル）ベ
ンジル−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメチルアミン ーエ’−（ＩＩ のへ少 （３９） Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフタレンメチル
〉−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンメチルアミ
ン（後掲の化合物５に相当） −Ｌ５゛（■の４ （４０） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチルアミン（後
掲の化合物４に相当） （４１） Ｎ−４−ｔｅｒＬ−ブチルベンジル−Ｎ−
エチル・−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチルアミン（
４２） Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メ
チル−７−メチル−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチル
アミン （４３） Ｎ−４−１ｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンメチルアミンｒ
の′ム （４４） （Ｅ）−Ｎ−シンナミル−Ｎ−メチル−１
−ナフタレンメチルアミン（後掲の化合ｅＪ６に相当） 二肱県りＤ１訛冷］ （４５） （Ｅ）−Ｎ−（６，６−シメチルー２−ヘ
プテン−４−インイル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン
メチルアミン（後掲の化合物７に相当）本発明の抗真菌
剤組成物において、アゾール系抗真菌剤とアリールメチ
ルアミン系抗真菌剤との重量比は、広い範囲で変動させ
ることができるが、好ましくは１００／１〜１１５００
、さらに好ましくは２５／１〜１／１２５の範囲であり
、上記範囲の重量比にアゾール系抗真菌剤とアリールメ
チルアミン系抗真菌剤とを混合することにより、真菌症
治療において優れた相乗効果が得られる。
本発明の組成物において、毒性が強く大量投与が不可能
とされているアゾール系抗真菌剤の割合を少なくし、低
毒性のアリールメチルアミン系抗真菌剤の割合を多くす
ると、上記の相乗効果が得られるとともに、薬剤の毒性
を低減できるので特に優れている。
とされているアゾール系抗真菌剤の割合を少なくし、低
毒性のアリールメチルアミン系抗真菌剤の割合を多くす
ると、上記の相乗効果が得られるとともに、薬剤の毒性
を低減できるので特に優れている。
本発明の組成物は黄病、白画、頑病、鵞口癒、皮膚カン
ジダ症などの表在性真菌症、膣および尿道のカンジダ症
、全身性のカンジダ症の治療に特に有用である。中でも
カンジダ アルビカンスに対して活性が高いことからカ
ンジダ症に対して高い効果が得られる。
ジダ症などの表在性真菌症、膣および尿道のカンジダ症
、全身性のカンジダ症の治療に特に有用である。中でも
カンジダ アルビカンスに対して活性が高いことからカ
ンジダ症に対して高い効果が得られる。
本発明の組成物は局所投与用に指向することができ、通
常の薬学゛的坦体中に広範な濃度範囲（通常、全組成物
の約０．１〜１０．０重量％）で配合し７、製剤するこ
とができる。外用剤としては、クリーム剤、軟膏、また
膣内使用のために廃剤あるいは液状としてタンポン上に
含有させて本発明の組成物を製剤することができる。
常の薬学゛的坦体中に広範な濃度範囲（通常、全組成物
の約０．１〜１０．０重量％）で配合し７、製剤するこ
とができる。外用剤としては、クリーム剤、軟膏、また
膣内使用のために廃剤あるいは液状としてタンポン上に
含有させて本発明の組成物を製剤することができる。
さらに、本発明の組成物は、経口的に錠剤、カプセル剤
または液剤として使用され、非経口的には例えば皮下、
筋肉内または静脈内注射にも用いられる。
または液剤として使用され、非経口的には例えば皮下、
筋肉内または静脈内注射にも用いられる。
［実施例］
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明は
これらの実施例に限定されるものではない。
これらの実施例に限定されるものではない。
実施皿上
アゾール系抗真菌剤として各種イミダゾール系抗真菌剤
を、そしてアリールアミン系抗真菌剤として、式 を有し、上記一般式（Ｉ）に含まれる化合物（以下化合
物１という）を用いて調製し逅抗真菌剤組成物について
下記（１） 、 （２）及び（３）の試験を行なった。
を、そしてアリールアミン系抗真菌剤として、式 を有し、上記一般式（Ｉ）に含まれる化合物（以下化合
物１という）を用いて調製し逅抗真菌剤組成物について
下記（１） 、 （２）及び（３）の試験を行なった。
（１）カンジダ アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌ
ｂｉｃａｎｓ）ＭＴＵ１２０２１株に対する化合物１と
各種イミダゾール系抗真菌剤との併用効果を以下のよう
にして調べた。すなわち、化合物１と各種イミダゾール
系抗真菌剤とからなる薬剤をジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）に濃度１０■／ ｍｌになるように溶解し、さ
らにＤＭＳＯで２倍希釈を行なった後、０．１％ツイー
ン８０加蒸溜水を加え、１０００〜１μＱ／ｍｌの薬液
を調製した。
ｂｉｃａｎｓ）ＭＴＵ１２０２１株に対する化合物１と
各種イミダゾール系抗真菌剤との併用効果を以下のよう
にして調べた。すなわち、化合物１と各種イミダゾール
系抗真菌剤とからなる薬剤をジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）に濃度１０■／ ｍｌになるように溶解し、さ
らにＤＭＳＯで２倍希釈を行なった後、０．１％ツイー
ン８０加蒸溜水を加え、１０００〜１μＱ／ｍｌの薬液
を調製した。
２倍希釈した各薬液１ｍｌを滅菌シャーレにそれぞれ分
注した後、サブロー寒天培地８ｍｌを加え、各種濃度の
組合せを持つ寒天平板系列を作製した。
注した後、サブロー寒天培地８ｍｌを加え、各種濃度の
組合せを持つ寒天平板系列を作製した。
サブロー寒天斜面培地で２４時間培養したカンジダ ア
ルビカンスＭＴ０１２０２１株を釣菌し、生理食塩水に
浮遊させ、血球計算板を用い胞子数を数え、２Ｘ１０６
胞子／ ｍｌの菌液を作製し、その５０μｍをミクロプ
ランタ−（佐久間製作所製）を用い上記培地上に接種し
、３７℃４８時間培養後の菌の生育の有無について検討
した。表１に化合物１と各種イミダゾール系抗真菌剤と
の併用効果を示す。
ルビカンスＭＴ０１２０２１株を釣菌し、生理食塩水に
浮遊させ、血球計算板を用い胞子数を数え、２Ｘ１０６
胞子／ ｍｌの菌液を作製し、その５０μｍをミクロプ
ランタ−（佐久間製作所製）を用い上記培地上に接種し
、３７℃４８時間培養後の菌の生育の有無について検討
した。表１に化合物１と各種イミダゾール系抗真菌剤と
の併用効果を示す。
表１から明らかなように、化合物１をミコナゾール、エ
コナゾール、インコナゾール、オキシコナゾール及びク
ロトリマゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤と併用す
ると顕著な相乗効果がみられ、最小阻止濃度が各種イミ
ダゾール系抗真菌剤単独の場合に比べ１／４〜１／１６
に低下し抗菌力の増強がみられた。さらに化合物１とミ
コナゾールとの併用効果及び化合物１とケトコナゾール
との併用効果をチエッカ−ボード法を用いて検討した結
果を表２及び表３に示す。化合物１とミコナゾールスは
ケトコナゾールとの間には併用による顕著な相乗効果が
認められている。
コナゾール、インコナゾール、オキシコナゾール及びク
ロトリマゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤と併用す
ると顕著な相乗効果がみられ、最小阻止濃度が各種イミ
ダゾール系抗真菌剤単独の場合に比べ１／４〜１／１６
に低下し抗菌力の増強がみられた。さらに化合物１とミ
コナゾールとの併用効果及び化合物１とケトコナゾール
との併用効果をチエッカ−ボード法を用いて検討した結
果を表２及び表３に示す。化合物１とミコナゾールスは
ケトコナゾールとの間には併用による顕著な相乗効果が
認められている。
（以下余白）
なお比較のため、アゾール系抗真菌剤以外の丁巳の抗真
菌剤（非アゾール系抗真菌剤）と化合物１とを用いて同
様の試験を行なった。
菌剤（非アゾール系抗真菌剤）と化合物１とを用いて同
様の試験を行なった。
′ム １ された°アゝ−ル
シツカニン
へロブロジン
ｌ
Ｉ
ピロールニトリン
アンホテリシンＢ
ＣＨ３
−Ｋ Ｐ ４２４９
得られた結果は表４に示すように、化合物１と非アゾー
ル系抗真菌剤との併用による相乗効果はＩ忍められなか
りた。
ル系抗真菌剤との併用による相乗効果はＩ忍められなか
りた。
（以下余白）
（２）化合物１とイミダゾール系抗真菌剤ミコナゾール
とを併用した時の増殖曲線に及ぼす影響について検討し
な。
とを併用した時の増殖曲線に及ぼす影響について検討し
な。
カンジダ アルビカンスＭＴＵ１２０２１株を １サ
ブロ一液体培地内に約２Ｘ１０’胞子／ ｍｌにな
□るように接種し、化合物１及びミコナゾールを単独又
は両者を加え、３７℃で振盪培養した。培養２４時間及
び４８時間後に培養液からその０．１ｍｌを採取し、０
．５％酵母エキス添加サすロー寒 ：太平板上にコン
ラージ棒を用い塗布し、３７℃４８時間培養後に生じる
コロニー数から生菌数を算定した。
ブロ一液体培地内に約２Ｘ１０’胞子／ ｍｌにな
□るように接種し、化合物１及びミコナゾールを単独又
は両者を加え、３７℃で振盪培養した。培養２４時間及
び４８時間後に培養液からその０．１ｍｌを採取し、０
．５％酵母エキス添加サすロー寒 ：太平板上にコン
ラージ棒を用い塗布し、３７℃４８時間培養後に生じる
コロニー数から生菌数を算定した。
その結果は第１図に示すように化合物１とミコナゾール
を併用することによりミコナゾールの静菌的又は殺菌的
効果が化合物１により増強されることが確認された。
を併用することによりミコナゾールの静菌的又は殺菌的
効果が化合物１により増強されることが確認された。
（３）ディスク法による化合物１とミコナゾール又はケ
トコナゾールとの併用効果について検討した。
トコナゾールとの併用効果について検討した。
カンジダ アルビカンスＭＴｔＪ １２０２１株をサブ
ロー寒天培地内に５Ｘ１０’胞子／ ｍｌになるように
混和し、その１０ｍ１を滅菌シャーレに分注し、菌子板
を作製した。化合物１、ミコナゾール及びケトコナゾー
ル５０μＱをディスク（東洋ｒ紙８ｍ径）にしみこませ
た後、菌子板上にのせ、３７’Ｃ９６時間培養し、出現
した発育阻止内から相乗作用を判定した。
ロー寒天培地内に５Ｘ１０’胞子／ ｍｌになるように
混和し、その１０ｍ１を滅菌シャーレに分注し、菌子板
を作製した。化合物１、ミコナゾール及びケトコナゾー
ル５０μＱをディスク（東洋ｒ紙８ｍ径）にしみこませ
た後、菌子板上にのせ、３７’Ｃ９６時間培養し、出現
した発育阻止内から相乗作用を判定した。
第２図は、このディスク法に基づく化合物１とミコナゾ
ールとの併用効果を示す写真であり、同図において、左
及び中間に配置されたディスクが化合物丁ディスク、右
に配置されたディスクがミコナゾールディスクであって
、右のミコナゾールディスクの周辺には、小径の完全阻
止円と大径の不完全阻止円が観察され、該不完全阻止円
のほぼ周上に配置された、中間の化合物１デイスクによ
って、不完全阻止円の部分が完全阻止化され、前記の小
径の完全阻止円と融合しており、このことは化合物１と
ミコナゾールとの顕著な併用効果を示すものである。
ールとの併用効果を示す写真であり、同図において、左
及び中間に配置されたディスクが化合物丁ディスク、右
に配置されたディスクがミコナゾールディスクであって
、右のミコナゾールディスクの周辺には、小径の完全阻
止円と大径の不完全阻止円が観察され、該不完全阻止円
のほぼ周上に配置された、中間の化合物１デイスクによ
って、不完全阻止円の部分が完全阻止化され、前記の小
径の完全阻止円と融合しており、このことは化合物１と
ミコナゾールとの顕著な併用効果を示すものである。
第３図はディスク法に基づく化合物１とケトコナゾール
との併用効果を示す、第２図と同様の写真であり、化合
物１とケトコナゾールの場合も、化合物］とミコナゾー
ルの場合と同様の顕著な併用効果が認められた。
との併用効果を示す、第２図と同様の写真であり、化合
物１とケトコナゾールの場合も、化合物］とミコナゾー
ルの場合と同様の顕著な併用効果が認められた。
Ｘ旌医ニ
アリールメチルアミン系抗真菌剤として下記の化合物２
〜７を、そしてイミダゾール系抗真菌剤としてミコナゾ
ール及びケトコナゾールを用いて調製した各種抗真菌剤
組成物について、後述の（１） 、 （２）の試験を行
なった。
〜７を、そしてイミダゾール系抗真菌剤としてミコナゾ
ール及びケトコナゾールを用いて調製した各種抗真菌剤
組成物について、後述の（１） 、 （２）の試験を行
なった。
化合物２（一般式（Ｉ＞の化合物に包含される）化合物
３（一般式（Ｉ）の化合物に包含される）化合物４（一
般式（Ｉ）の化合物に包含される）化合物５（一般式（
Ｉｒ）の化合物に包含される）化合物６（一般式（ＴＶ
）の化合物に包含される〉化合物７（一般式（Ｖ）の化
合物に包含される）（１）実施例１の（１）と同様の方
法で化合物２〜７の濃度１００μｇ／ｍｌにおけるミコ
ナゾールの最小阻止濃度（ＭＩＣ・・・単位μｑ／ｍｌ
＞を測定した。
３（一般式（Ｉ）の化合物に包含される）化合物４（一
般式（Ｉ）の化合物に包含される）化合物５（一般式（
Ｉｒ）の化合物に包含される）化合物６（一般式（ＴＶ
）の化合物に包含される〉化合物７（一般式（Ｖ）の化
合物に包含される）（１）実施例１の（１）と同様の方
法で化合物２〜７の濃度１００μｇ／ｍｌにおけるミコ
ナゾールの最小阻止濃度（ＭＩＣ・・・単位μｑ／ｍｌ
＞を測定した。
結果は表５に示すように、実施例１と同様の併用による
相乗効果が認められた。
相乗効果が認められた。
（以下余白）
表５
（２）実施例１の（３）と同様のディスク法により化合
物６又は７とミコナゾール又はケトコナゾールとの併用
効果を検討したところ、図示しないが、第２図及び第３
図と同様の結果が得られ、併用による顕著な相乗効果が
認められた。
物６又は７とミコナゾール又はケトコナゾールとの併用
効果を検討したところ、図示しないが、第２図及び第３
図と同様の結果が得られ、併用による顕著な相乗効果が
認められた。
丈施何旦
本発明の組成物に用いられるアリールメチルアミン系抗
真菌剤の急性毒性を調べるため、化合物１及び２を選び
、これらを各々０．５％メチルセルローズで懸濁し、５
週令（体重２６〜２８ｇ）のＩＣＲ系雄性マウスに体重
相応量経口投与した。
真菌剤の急性毒性を調べるため、化合物１及び２を選び
、これらを各々０．５％メチルセルローズで懸濁し、５
週令（体重２６〜２８ｇ）のＩＣＲ系雄性マウスに体重
相応量経口投与した。
各化合物を５，０００■／ ｋｇまで投与したが死亡例
は無く、また投与後の一般症状においても何部変化は認
めらなかった。
は無く、また投与後の一般症状においても何部変化は認
めらなかった。
このことからアリールメチルアミン系抗真菌剤は低毒性
であることが明らかであり、これをアゾール系抗真菌剤
と併用した場合に、併用による相乗効果により、毒性が
強く大量投与が不可能とされているアゾール系抗真菌剤
の含有量を著るしく低減できる点でその意義は大きい。
であることが明らかであり、これをアゾール系抗真菌剤
と併用した場合に、併用による相乗効果により、毒性が
強く大量投与が不可能とされているアゾール系抗真菌剤
の含有量を著るしく低減できる点でその意義は大きい。
［発明の効果］
以上詳述の通り、アゾール系抗真菌剤とアリールメチル
アミン系抗真菌剤とを併用した本発明の組成物は、併用
による顕著な相乗効果を示し、低用量で静菌作用及び殺
菌作用を有する優れた抗真菌剤である。
アミン系抗真菌剤とを併用した本発明の組成物は、併用
による顕著な相乗効果を示し、低用量で静菌作用及び殺
菌作用を有する優れた抗真菌剤である。
第１図は、アリールメチルアミン系抗真菌剤である化合
′！ＩＪＩとイミダゾール系抗真菌剤であるミコナゾー
ルとを併用した時の菌の増殖曲線に及ぼす影響を示す図
であり、第２図及び第３図は、アリールメチルアミン系
抗真菌剤（化合′！１Ｊ１）とアゾール系抗真菌剤（ミ
コナゾール又はケトコナゾール）との併用効果を確認す
るためのディスク法試験においてディスク周辺の菌の形
態を示す写真である。
′！ＩＪＩとイミダゾール系抗真菌剤であるミコナゾー
ルとを併用した時の菌の増殖曲線に及ぼす影響を示す図
であり、第２図及び第３図は、アリールメチルアミン系
抗真菌剤（化合′！１Ｊ１）とアゾール系抗真菌剤（ミ
コナゾール又はケトコナゾール）との併用効果を確認す
るためのディスク法試験においてディスク周辺の菌の形
態を示す写真である。
Claims (1)
- （１）アゾール系抗真菌剤とアリールメチルアミン系抗
真菌剤とを含むことを特徴とする抗真菌剤組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62249390A JP2581707B2 (ja) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | 抗真菌剤組成物 |
| EP88116215A EP0310122B1 (en) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Antifungal composition |
| DE8888116215T DE3863884D1 (de) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Pilzabweisende zusammensetzung. |
| US07/774,160 US5120735A (en) | 1987-10-02 | 1991-10-15 | Antifungal composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62249390A JP2581707B2 (ja) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | 抗真菌剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0193525A true JPH0193525A (ja) | 1989-04-12 |
| JP2581707B2 JP2581707B2 (ja) | 1997-02-12 |
Family
ID=17192285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62249390A Expired - Fee Related JP2581707B2 (ja) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | 抗真菌剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5120735A (ja) |
| EP (1) | EP0310122B1 (ja) |
| JP (1) | JP2581707B2 (ja) |
| DE (1) | DE3863884D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998052957A1 (fr) * | 1997-05-20 | 1998-11-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la substance antifongique be-31405 et procede de production correspondant |
| JP2002114680A (ja) * | 2000-07-31 | 2002-04-16 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌剤 |
| WO2005032530A1 (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd. | 外用医薬組成物 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260331A (en) * | 1989-01-02 | 1993-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines |
| AU641394B2 (en) * | 1989-06-02 | 1993-09-23 | John Wyeth & Brother Limited | Amines |
| US5100908A (en) * | 1990-03-06 | 1992-03-31 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimycotic external imidazole preparations |
| GB9509631D0 (en) * | 1995-05-12 | 1995-07-05 | Sandoz Ltd | Antifungal combination |
| US5741782A (en) * | 1996-03-29 | 1998-04-21 | Cryolife, Inc. | Antibiotic cocktail and method of use |
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