JPH0193529A

JPH0193529A - シアロシルコレステロールの脱髄性疾患治療剤

Info

Publication number: JPH0193529A
Application number: JP25119887A
Authority: JP
Inventors: Katsutaka Nagai; 永井　克孝; Masayoshi Ito; 伊藤　正善; Yoshiyasu Shidori; 志鳥　善保; Haruo Ogura; 小倉　治夫
Original assignee: Mect Corp
Current assignee: Mect Corp
Priority date: 1987-10-05
Filing date: 1987-10-05
Publication date: 1989-04-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、神経を侵す難病の１つで、世界的に最も関心
をもたれている、脱髄性疾患の治療に有用な薬剤として
のシアロシルコレステロールに関する。

〔従来の技術〕

多発性硬化症をはじめとする脱髄性疾患は、難治のもの
が多く、免疫療法等の治療法も未だ研究段階で、早急に
治療薬の開発が望まれている。

脱髄性疾患のモデルには、実験的アレルギー性脳を髄炎
（ＥＡＥ）がある。これは、中枢神経系組織を抗原とし
て中枢神経系に特異的に引き起こされる自己免疫性疾患
であり、重要な疾患モデルとして近年注目を集めている
。

このようなＥＡＥ過程の制御機構ならびに関与因子の解
明は、多発性硬化症を含め自己アレルギーを基盤とし、
今日深刻な社会問題となっているアレルギー性脱髄性疾
患の治療につながるといえる。

ところで、シアル酸は、動物或いは細菌の細胞表面にシ
アロ複合体く糖蛋白、糖脂質、オリゴ糖、多糖類等〉と
共に特異的な活性分子として存在し、近年免疫、癌、炎
症、ウィルス感染、細胞分化、ホルモン受容体等に関与
する物質として、医学的且つ薬理学的に注目されつつあ
るが、シアロシルコレステロールが脱髄性疾患治療とし
ての有用性を有することについては現在まで知られてい
なかった。

〔発明の目的〕

従って、本発明は、脱髄性疾患の治療に有用なシアロシ
ルコレステロールをナトリウム塩にすることにより、水
溶性を増大させ、医薬品としての用途を拡大した、脱髄
性疾患の治療に有用なシアロシルコレステロールを提供
することを目的とするものである。

〔発明の構成〕

本発明は、シアロシルコレステロールについて、ＥＡＥ
を発症させたモルモットを用いて、その活性を試験した
ところ、延命効果を有するとの新たな知見に基づくもの
である。

すなわち、本化合物は一般式（Ｉ）：で表わされるシアロシルコレステロールを含有すること
を特徴とする脱髄性疾患治療剤を提供するものである。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明において、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表わさ
れるシアロシルコレステロールの製造は一般に以下のよ
うにして行なわれる。

式（■）：で表わされる化合物（ＩＩＩ）をケーニッヒス・クノル
（Ｋｏｅｎ　１ｇ５−にｎｏｒｒ）反応用触媒の存在下
にコレステロールと常圧で約２０〜２５℃の温度で、約
２〜７日反応させる。その際、コレステロールは、化合
物（■）１モルに対して約２〜５倍モル用いる。得られ
た反応生成物はカラムクロマトグラフイーなどの常法に
より、単離精製される（特開昭６１−２４３０９６号参
照）。

尚、上記化合物（ＩＩＩ）は容易に入手可能な公知化合
物である。

更に、上記生成物を加水分解し、メトキシカルボニル基
をカルボキシルナトリウム基に、アセチル基を水素に変
換し、化合物（Ｉ）　（α体）、化合物（■）（β体）
を得る。この工程について、以下に実施例で示す。

製造例１３β−旦−（４′−アセタミド−２’、４’−ジデオキ
シ−３’、６’、７’、８’　−テトラ−０−アセチル
−１′−メトキシカルボニル−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−
ガラクトー１′−オクトピラノシル）コレスト−５−エ
ン（化合’ＪｉｌｌＪ　（ＩＶ）　’）の５０ｍｇを、
メタノールの１００ｍｊ’に溶かして撹拌しながら２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液の２０ｒｒｆ！弱を滴下して約
０．２Ｎ水酸化ナトリウム／メタノール溶液とし、室温
で一晩撹拌することによりけん化を行なった。

引き続き、撹拌しながらダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５
０　Ｗ　（Ｈ”　）　ｒｅｓｉｎを加えていき、溶液の
ｐ）Ｉを酸性（約ｐＨ４）に調整した後、その樹脂を除
き、減圧下乾燥し３β−０−（４’−アセタミド−２’
、４’−ジデオキシ−１′−力ルボキシーＤ−グリセロ
−α−Ｄ−ガラクト−１′−オクトピラノシル）コレス
ト−５−エンとして、白色粉末として得、次にこれらを
それぞれ０．０２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、
ダイヤイオン（Ｄｉａｉｏｎ））ＩＰ２０樹脂カラムに
通して吸着させ、水洗後、７５％メタノール水にて溶出
し、メタノールを留去後、凍結乾燥して、ナトリウム３
β−〇−（４′−アセタミド−２’、４’　−ジデオキ
シ−１′−力ルボキシーＤ−グリセロ−α−Ｄ−ガラク
ト−１′−オクトピラノシル）コレスト−５−エナート
（化合物（Ｉ））を白色粉末として得た（３７ｍｇ、９
１％）。

製造例２化合物（ｒＶ）の５０■を、メタノール１００ｒｄに溶
かして、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液の２０−を加え
て、室温で一晩撹拌することにより、けん化を行ない、
引き続き、ダウエックス（Ｏｏｗｅｘ）５０ＷＸ８　（
Ｈ”　”）樹脂を加えて撹拌し、溶液のｐＨを７〜８と
した後、吸引ろ過、メタノールで洗浄することにより、
その樹脂を除き、ろ液および洗浄液をまとめて減圧下、
メタノールを留去、析出してきた白色不溶物はろ過後、
ろ液を凍結乾燥することにより、化合物（Ｉ）を白色粉
末として得た（３９ｍｇ、９６％）。

〔化合物（１）の物理化学的性状〕ＦＤ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　；７２２（Ｍ＋Ｎａ）、７
００（Ｍ＋１）。

３８６、３３６．３１４゜元素分析（％）ＣｓｓＨｓｚＯｓＮＮａ　・２Ｈ２０計
算値：Ｃ，６１，９６；　Ｈ，８，４２；　Ｎ、　１．
９０゜実測値　Ｃ，６１，９２；　Ｈ，８，７１、Ｎ、
　２．０４゜〔α］”　　：＋２．２°　（Ｃ，１，０
メタノール）Ｉ　Ｒｖ”’　ａｍ−’　：　３２５０．
２９４０．１６０５゜’Ｈ−ＮＭＲ（４ＱＯＭＨｚ、　
　　ｉｎ　　ＣＤ、００）　　　δ　Ｈ：０．７０４（
３Ｈ，ｓ、１８−Ｍｅ）　　０．９９２（３Ｈ，ｓ、１
９−Ｍｅ）０、９３６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ
、　２１−！Ｊｅ）０、８７０．０．　［５（３ＨＸ　
２．　ｄ、　Ｊ＝１．７）１ｚ、　２６．２７−Ｍｅ）
２、０１０　（３ｔｌ、　ｓ、　ＮＡｃ）２、８３９（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．２．１２．０Ｈｚ、　２’　−
Ｈｅｑ）５、３３２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ、
　６−Ｈ）１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　　ｌｎ　Ｃ
ＤａＯＤ）　　δＣ：１７５．９１（ＮＡｃ）　　１７
５．２６　（１’　−ＣＯＯＮａ）１４２．８７（Ｃ−
５）　　１２２．５９（Ｃ−９）　　１０２．５７（Ｃ
−１’）７０．５０（Ｃ−３）　　　４１．００（Ｃ−
２）製造例３３β−０−（４’−アセタミド−２’、４’　−ジデオ
キシ−３’　　６’　　？’　　８’　−テトラ−ｐ−
アセチル−１′−メ°トキシカルボニルーＤ−グリセロ
−β−Ｄ−ガラクトー１′−オクトピラノシル）コレス
ト−５−エン（化合物（Ｖ））を化合物（■）゛の代わ
りに用いる他は製造例１と同様に操作し、ナトリウム３
β−０−（４’−アセタミド−２′。

４′−ジデオキシ−１′−力ルボキシー〇−グリセロ−
β−Ｄ−ガラクト−１′−オクトピラノシル〉コレスト
−５−エナート（化合物（■））を得た（３６ｍｇ、８
８％）。

製造例４化合物（ｒＶ）の代わりに化合物（Ｖ）を用いる他は実
施例２と同様に操作し、化合物（Ｉ［）を得た（４０ｍ
ｇ、９８％）。

〔化合物（ＩＩ）の物理化学的性状〕

ＦＤ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　；７２２（Ｍ＋Ｎａ＞、７
００（Ｍ＋１）。

３８６゜元素分析（％）Ｃ３−Ｈ６２０９ＮＮａ−Ｈ２０計算値
：Ｃ，６３，５２；　Ｈ，８，９１；　Ｎ、　１．９５
゜実測値　Ｃ，６３，８１；　Ｈ，９，２５、Ｎ、　２
．１３゜〔α］２４ニー１０．６’　　（Ｃ，１，０メ
タノール）Ｉ　ＲＬＪＫＢ”　ｃｍ−’　：　３２７０
．２９５０．１６０８゜’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
　　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）　　δＨ：０、７００　（３Ｈ
，ｓ、　１８−Ｍｅ）　　０．９９１　（３）１．　ｓ
、　１９−Ｍｅ）０、９２８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．
５Ｈｚ、　２１−Ｍｅ）０、８６１．０．８８０　（３
ＨＸ　２．　ｄ、　Ｊ＝１．５）１ｚ、　２６．２７−
Ｍｅ）１、９７２　（３）１．　ｓ、　ＮＡｃ）２、４
８２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ：４．５．１３．０）Ｉｚ、
　２’　−Ｈｅｑ）５、２８２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５
．３Ｈｚ、　６−Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、
　　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）　　　δＣ：１７６．９５（Ｎ
Ａｃ）　　１７４．５１　　（１’　−ＣＯＯＮａ）１
４３．０８（Ｃ−５）　　１２２．４６（Ｃ−６）　　
１０１．３７（Ｃ−１’＞７２．３７（Ｃ−３）　　　
４３．８２（Ｃ−２’）化合物（Ｉ）、（ＩＩ）はとも
に脱髄性疾患に治療剤として有効であるが、化合物（Ｉ
）のα体はとくに好ましい。

本発明化合物の投与方法は経口、非経口とも可能である
が、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、内服剤、筋肉注射、皮下
注射、静脈注射が好ましい。投与量は疾患の程度と患者
の体重に依存するが、０．００１〜１０ｍｇが好ましい
。

以下、本発明の薬剤につき実施例に示す。本発明はこれ
らに限定されるものではない。

（実施例）Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（３００〜３５０ｇ、
常盤実験動物研究所）の後肢定速皮下に３００μｇのウ
シミニリン塩基性タンパク　（ＭＢＰ。

Ｓｉｇｍａ）を含むフロイント完全アジュバント（１ｍ
ｌ中１　ｍｇの青山Ｂ株結核死菌を含む）をモルモット
１匹当り０．１　ｍｉ２無麻酔下で注射した。

以後、体重の増減、前後肢の麻痺、失禁の発現を経時的
に観察するとともに、本発明の化合物（α体）を６日目
〜１６日目の間毎日１日１回復内投与したものについて
もその経時的な変化を観察した。結果を、以下の表１に
示す。

表−１より、本発明の化合物が実験的アレルギー性脳を
髄炎（ＥＡＥ）の治療に有効であることが分る。

（急性毒性試験）急性毒性試験はｄｄｙ系雄性マウス４５週令に静脈内注
射を行なうことによって確認し、結果はＬ　Ｄｓｏ　＝
　９３　ｍｇ／　ｋｇ　（化合物（Ｉ））　、ＬＤＳＯ
＝２９１　ｍｇ／ｋｇ　（化合物（■））であった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）又は一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされるシアロシルコレステロールを含有すること
を特徴とする脱髄性疾患治療剤。（２）脱髄性疾患治療
剤が点眼剤、点鼻剤、吸入剤、内服剤、静脈注射剤、筋
肉注射剤、皮下注射剤の形態にある、特許請求の範囲第
（１）項記載の脱髄性疾患治療剤。