JPH0662407B2

JPH0662407B2 - 安定化された３―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤

Info

Publication number: JPH0662407B2
Application number: JP59272057A
Authority: JP
Inventors: 喜一澤井; 昌庸黒野; 寿一粟谷
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1984-12-25
Filing date: 1984-12-25
Publication date: 1994-08-17
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: EP0186505B1; DE3587321D1; EP0186505A3; US4889715A; DE3587321T2; EP0186505A2; JPS61151123A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は医薬として有用な免疫調整剤に係り、殊に安定
化された3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効
成分とする免疫調整剤に係る。

（従来の技術及びその問題点）本発明による免疫調整剤において使用される3-オキシゲ
ルミルプロピオン酸ポリマーは式［GeCH₂CH₂COOH］_nO_1.5n （式中、_n は１又はそれ以上の整数を意味する）にて示される。

上記の式にて示される有機ゲルマニウムポリマーは薬理
活性の面から注目を浴びている物質であり、その誘導体
が種々合成されるに至っている。

しかしながら、これらの有機ゲルマニウムポリマーは、
一般に、水に対して安定なものとは云えない。例えば、
トリクロルゲルミルプロピオン酸を加水分解して有機ゲ
ルマニウムポリマーとなす場合には、幾つかの異なる生
成物が形成される（特公昭46−2498、同57−53800 及び
特開昭57−102895公報参照）。このことは加水分解反応
における条件の僅かな差異に起因して生成物が異なって
しまうことを意味しており、従って或る特定の有機ゲル
マニウムポリマーを水に懸濁又は溶解した場合に当該ポ
リマーが他のポリマーに変化してしまう可能性のあるこ
とが推定され、この変化が実際に生ずることも報告され
ている（特公昭57−53800 及び同59−18399 公報参
照）。

一方、有機ゲルマニウムポリマーの薬理活性は、その合
成条件における差異に起因して顕著な相違を生じること
を本発明者等は既に見い出している。

医薬品の有効成分として用いるためには、当然のことな
がら、高い薬理活性を保持している有機ゲルマニウムポ
リマーが必要とされるが、この種のポリマーに関しては
合成条件の僅かな差異に依存して重合度が変化し、且つ
微妙な環境変化により分子間結合が極めて容易に切断さ
れてしまうために、このポリマーを実際に薬物として治
験用に用いる場合には剤形が固形剤に限定され、しかも
生体に投与される場合に所望の吸収部位に到達するまで
に分解が生じ、その結果当該ポリマーが本来有していた
薬理活性作用の安定な発現が望めないことも本発明者等
は既に見い出しており、従って有機ゲルマニウムポリマ
ーの安定性を高めて医薬としての投与に適したものとな
すために製剤用担体と共存させた薬剤組成物とすること
を本発明者等は提案した（特開昭60−190714及び同61−
65819公報参照）。

尚、有機ゲルマニウムポリマーが示す薬理作用の１つと
して免疫促進作用がある旨の研究報告は多々なされてい
るが、免疫促進作用が報告されているような有機ゲルマ
ニウムポリマーは安定性が低い等の問題もあるために実
際には医薬として開発されていないのみならず、免疫促
進系に係る各種の疾患に対しては、むしろ有害物質とし
て考えられていたのが実状である。

しかしながら、本発明者等が鋭意研究した結果、既述の
式にて示される有機ゲルマニウムポリマーは各種の免疫
性疾患、即ち免疫抑制系疾患及び免疫促進系疾患の両者
に対して極めて有効であり、従って当該有機ゲルマニウ
ムポリマーに関して従来考えられてきた免疫促進作用は
錯誤であり、実際には免疫調整作用であることを見い出
し、又或る種の製剤用担体を共存させることにより上記
のポリマーを安定化させ得ることを見い出して本発明を
完成するに至った。

（発明の目的）従って、本発明の基本的な目的は、既述の式にて示され
る有機ゲルマニウムポリマー、即ち、3-オキシゲルミル
プロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤を提
供することである。

本発明の実際的な目的は、既述の式にて示される3-オキ
シゲルミルプロピオン酸ポリマーを物理化学的及び薬理
学的に安定化させることにより、剤形に関しても固形剤
に限定されずに注射剤、液剤、軟膏（クリーム剤）等に
適用可能であり、免疫機能の亢進及び減退に起因して生
ずる各種の免疫疾患の治療用に有効な免疫調整剤を提供
することにある。

（目的を達成するための手段及び作用）本発明によれば、上記の目的は、既述の式にて示され、
白色針状晶を呈し且つ分解温度が 240℃である3-オキシ
ゲルミルプロピオン酸ポリマー１重量部に対して牛胎児
血清、血清アルブミン、γ-グロブリン、ペプシン、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリア
クリルアミド、ゼラチン、プロタミン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ペプトン、ポリペプ
トン、酵母エキス、トリプトン、トリプトース、デキス
トロース、乳糖、白糖、澱粉及びセルロースから選択さ
れた安定化剤としての高分子物質が0.01−200 重量部配
合されて安定化された3-オキシゲルミルプロピオン酸ポ
リマーを有効成分とする免疫調整剤免疫調整剤により達
成される。

本発明による免疫調整剤に用いられる3-オキシゲルミル
プロピオン酸ポリマーは二酸化ゲルマニウムをハロゲン
化水素酸中において次亜燐酸又はその塩で処理すること
により得られたハロゲルマニウム燐酸コンプレックスを
アクリル酸と反応させて得られるトリハロゲルミルプロ
ピオン酸を水と混合し得る有機溶媒に溶解させ、この溶
液に水を添加することにより得ることができる。3-オキ
シゲルミルプロピオン酸ポリマーを調製する場合に使用
される「水と混合し得る有機溶媒」としてはアセトンを
例示することができる。

製剤化する場合には、当然のことながら、上記の安定化
剤としての高分子物質以外に充填剤、結合剤、崩壊剤等
の助剤を必要に応じて配合することができるが、これら
の助剤は主剤である3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリ
マーに対して物理化学的に反応性を示さず且つ薬理学的
見地から遅延型免疫応答反応試験において不活性なもの
でなければならない。

本発明による免疫調整剤の剤形は任意であり、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロッ
プ剤、坐剤等の固形剤形態となして消化管からの吸収に
好適なものとなすことも、或は又注射剤、経口液剤、外
用ローション剤等の溶液剤形態となすことも、更には外
用クリーム剤、ゼリー剤等の半固形剤形態となすことも
できる。

本発明による免疫調整剤は強力且つ安定な薬理活性を示
し、従って腫瘍、ウイルム性疾患、炎症性疾患、肝障
害、膠原病等の各種自己免疫疾患（アレルギー性疾患を
含む）用治療剤として並びに臓器移植に伴う拒否反応の
抑制剤として有用である。

尚、本発明による免疫調整剤をヒトに投与する場合の量
は疾患の種類、患者の年齢、剤形等に依存するが、3-オ
キシゲルミルプロピオン酸ポリマーとして0.3−20mg/kg
程度、例えば1mg/kgが好ましい。

（製造例等）次に、参考例、製造例、安定性試験例、薬効薬理試験例
及び製剤例により本発明を更に詳細に且つ具体的に説明
する。

参考例 (3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの製造）濃塩酸600mlに二酸化ゲルマニウム104.6g(1mol)を添加
した懸濁液に、当該懸濁液を撹拌しながら50%次亜燐酸2
00mlを添加した。二酸化ゲルマニウムが完全に溶解して
溶液が澄明となる迄、この混合物を撹拌しながら還流加
熱した。次いで、溶液を室温に維持してアクリル酸72g
(1mol)を徐々に添加した。その後に撹拌しながら冷却
し、生成した結晶を吸引濾過により採取した。この結晶
を乾燥させ、次いで慣用の方法で再結晶させることによ
り3-トリクルルゲルミルプロピオン酸を得た（200g，収
率：90%）。

この3-トリクロロゲルミルプロピオン酸を1.3リットル
のアセトンに対して252g(1mol)添加し、撹拌することに
より溶解させた。得られた溶液を撹拌しながら、これに
水（1.3リットル）を添加すると白色針状晶が生成す
る。この結晶含有溶液を１夜放置し、吸引濾過して結晶
を濾取し、アセトンにて洗浄することにより所望の3-オ
キシゲルミルプロピオン酸ポリマーを得た（収量：144
g、分解温度：240℃）。

製造例１ 0.5%ゼラチン水溶液に、3-オキシゲルミルプロピオン酸
ポリマーを、その濃度が0.5%となるように添加し、得ら
れた溶液を凍結乾燥させることにより所望な安定化組成
物を得た。

製造例２ 9%乳糖水溶液に、3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマ
ーを、その濃度が1%となるように添加し、得られた溶液
を凍結乾燥させることにより所望な安定化組成物を得
た。

製造例３ 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に、3-
オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを、その濃度が1%
となるように添加し、得られた溶液を凍結乾燥させるこ
とにより所望な安定化組成物を得た。

製造例４ 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に、3-
オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを、その濃度が1%
となるように添加し、得られた溶液を凍結乾燥させるこ
とにより所望な安定化組成物を得た。

安定性試験例１（物理化学的安定性） 4%牛血清アルブミン溶液5mlに既述の式により示される3
-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマー200mgを添加し、
ミキサーにて分散させることにより安定化組成物（ポリ
マーの4%懸濁物）を調製した。

この懸濁物を25℃に保された恒温槽内に保存して１、
３、９、15及び30日経過後にサンプリングして濾過し
た。得られた固状物質をアセトン及びエタノールにて洗
浄し、105℃で１時間にわたり乾燥させて試験試料とし
た。

この試験試料に関して、臭化カリウム錠剤法に従いIRス
ペクトルを調べることにより安定性をチェックした。

即ち、無処理の3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマー
は1695，1435，1255，890及び805cm^-1の部位に特徴的な
吸収スペクトルを有しているので、これらの特徴的吸収
スペクトルを安定性判断の基準とした。

すべての試験試料は吸収スペクトルに乱れは認められ
ず、従って安定状態に保たれていることが判明した。

一方、対照として、上記の牛血清アルブミンの代わりに
水を用いて組成物を調製し、この組成物から得られた対
照試料に関する安定性を上記と同様に調べた結果、24時
間後には早くも吸収スペクトルに乱れが認められ、その
乱れは60時間後には著しいものとなった。このことは対
照組成物における3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマ
ーには変質乃至分解が生じていることを示している。

尚、牛血清アルブミンの代わりに下記の物質を用いて本
発明による組成物を調製し、上記のようにして安定性を
調べた結果、これらの高分子物質の共存は3-オキシゲル
ミルプロピオン酸ポリマーの物理化学的安定性向上に寄
与することが確認された。

ヒト血清アルブミン、γ-グロブリン、ペプシン、ゼラ
チン、プロタミン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ペプ
トン、ポリペプトン、酵母エキス、トリプトン、トリプ
トース、デキストロース、白糖、グルコース、澱粉及び
セルロース。

安定性試験例２（生物化学的安定性） (担癌マウスにおける遅延型過敏症（DTH）に及ぼす影
響) ザルコーマ180腫瘍細胞10⁶個をICRマウスの腸管内に移
植した後に、羊赤血球（SRBC）10⁶個を静注して感作さ
せた。腫瘍細胞の移植から４日後に２ｘ10⁸個のSRBCを
上記マウスの後肢足蹠に注射してDTHを惹起させた。こ
の注射から24時間後に足蹠の厚みを測定することにより
腫脹の程度をチェックした。

一方、下記の表１に示されるように、種々の安定化用高
分子物質を3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーに配
合して各種の被験用組成物（ポリマーの濃度として1mg/
10ml）を調製し、他方において3-オキシゲルミルプロピ
オン酸ポリマーに水を添加してポリマー濃度が1mg/10ml
の対照組成物を調製した。これらの各組成物は癌細胞移
植の４日前に1mg/10ml/kgの用量でマウスに経口投与さ
れた。

結果は下記の表１に示されている通りであり、本発明に
よる組成物は担癌マウスのDTHを増加させるが、対照組
成物は1mg/kgの投与量では有効性を示さないことが判明
した薬効薬理試験例１ (正常マウスの抗体産生能に及ぼす影響) a)目的抗原刺激が充分なために免疫応答が最高レベル迄発現さ
れる量の抗原と、抗原刺激が不充分なために免疫応答が
充分に進行しない量の抗原とを、正常マウスに感作させ
て3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの効果を調べ
る。

b)操作抗原としての羊赤血球（SRBC）２ｘ10⁸個と２ｘ10⁷個と
を各々ICR雄性マウス（５週令）の尾部静脈から静注し
て感作させた。4%牛血清アルブミン溶液に溶解させた上
記の有機ゲルマニウムポリマーを、感作後の上記マウス
に0.1、1.0及び10mg/kgの用量で直ちに経口投与した。
感作後４日目に脾細胞を採取して、PFC数を測定し、こ
れを抗体産生の指標とした。

c)結果及び考察 SRBCを２ｘ10⁸個感作させた実験系と、２×10⁷個感作さ
せた実験系とにおける結果は第1a図及び第1b図に示され
る通りであり、前者においては脾細胞PFCを減少させる
傾向が認められ、一方後者では増加させる傾向が認めら
れた。

これらの結果は、3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマ
ーが免疫調整作用を発現していることを如実に示してい
る。

薬効薬理試験例２ (担癌マウスの抗体産生能に及ぼす影響) a)目的薬効薬理試験例１と同様の目的で、但し担癌マウスを対
象として3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの効果
を調べる。

b)操作マウス腫瘍細胞（ザルコーマ180）２ｘ10⁶個をICR雄性
マウス（５週令）の側部皮下に移植して固形癌を形成す
ることにより担癌マウスとした。3-オキシゲルミルプロ
ピオン酸ポリマーを4%牛血清アルブキン溶液に溶解さ
せ、前記腫瘍細胞の移植後９日目から用量が0.1、1.0及
び10mg/kg/日となるように５日間にわたり担癌マウスに
経口投与した。ザルコーマ180の移植後14日目にSRBC２
ｘ10⁸個を尾静脈から静注して感作させ、感作後４日目
に脾細胞を採取して、PFC数を測定し、これを抗体産生
の指標とした。

c)結果及び考察結果は第２図に示される通りであり、これから担癌によ
り抗体産生能が低下するが、有機ゲルマニウムポリマー
の投与により用量依存的に抗体産生能が正常レベルに向
かって回復することが判明した。

この結果と第1a図に示された結果、即ち免疫応答を最高
レベル迄発現させるようにSRBCを２ｘ10⁸個感作させた
場合に抗体産生能を抑制する、有機ゲルマニウムポリマ
ーの薬理作用を考え併せれば、この物質が免疫調整作用
が発現していることは明かである。

薬効薬理試験例３ (マウスのリンパ球培養系において抗体産生能に及ぼす
影響) a)目的サプレッサーT細胞の機能低下に起因して自己免疫疾患
を発症するNZB/W F₁系マウスと、正常マウスであるBALB
/C系マウスからリンパ球を採取し、このリンパ球の培養
系に関して3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーのSR
BCに対する抗体産生能を調べる。

b)操作 NZB/W F₁系の雄性マウス（14−15週令）及びBALB/C系の
雄性マウス（10−13週令）から脾細胞を採取してハンク
ス液で１回洗浄し、100メッシュのフィルタを通して細
胞を分散させ、ハンクス液で２回洗浄した。3-オキシゲ
ルミルプロピオン酸ポリマーを含有する10%牛胎児血清
添加RPMI 1640培地（５ｘ10^-5Mの2-メルカプトエタノー
ル含有）に上記のリンパ球を懸濁させ、チュルク液で1.
2ｘ10⁷個/mlに調整する。

一方、SRBCをハンクス液で２回洗浄した後に、前記と同
様に3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを含有する
10%牛胎児血清添加RPMI 1640培地に浮遊させ、1.2ｘ10⁷
個/mlに調整する。

上記のリンパ球懸濁培地と、上記のSRBC懸濁培地とをそ
れぞれ0.5ml宛採取して混合し、マイクロプレートで且
つ37℃、5% CO₂条件で４−５日間培養した後に抗SRBC抗
体産生細胞数をプラーク形成細胞数としてスライド法で
測定する。

C)結果及び考察結果は第3a及び3b図に示されている通りであり、NZB/W
F₁系マウスのリンパ球に関しては１−２μg/mlの有機ゲ
ルマニウムポリマー添加で抗体産生能の抑制が認められ
（第3a図）、一方BALB/C系マウスのリンパ球に関しては
この程度の濃度では抗体産生能に変化は認められず、10
μg/mlの添加で抗体産生能の亢進が認められるに至った
（第3b図）。

これらの結果も、免疫系に及ぼす有機ゲルマニウムポリ
マーの薬理作用が免疫調整作用であることを如実に示し
ている。

薬効薬理試験例４ (モルモット能動アルサス反応に対する作用) a)目的アレルギー性臓器炎症に対する3-オキシゲルミルプロピ
オン酸ポリマーの有用性を検討するために、モルモット
を用いる能動アルサス反応に対する作用について調べ
る。

b)操作 Hartley系モルモットを用い、2%卵白アルブミンに等量
のFrend′s adjuvantを添加してエマルジョンを作成
し、モルモットの足蹠皮下及び大腿筋肉内に１回宛４回
投与することにより感作させた。最終感作から10日後に
1%卵白アルブミン0.1mlを背部皮下に注射し、生じる浮
腫の面積を経時的に測定した。有機ゲルマニウムポリマ
ーは0.1、1.0及び10mg/kg/日の用量で初回感作日より30
日間経口投与した。

c)結果浮腫面積の経時変化は第４図に示される通りであり、有
機ゲルマニウムポリマーを0.1、及び１mg/kg/日投与し
た群において炎症の有為な抑制が認められた。

薬効薬理試験例５ (アジュバント関節炎に対する作用) a)目的アジュバント関節炎に対する3-オキシゲルミルプロピオ
ン酸ポリマーの作用を調べる。

b)操作 SD系雄性ラットの後肢足蹠皮下及にアジュバント(0.6mg
のミコバクテリウムブチリカムを0.05mlの流動パラフィ
ンに懸濁させたもの)を0.05ml投与する。アジュバント
の投与から１、３、５、７、14、21及び28日後に非処置
肢足蹠の容積を測定することにより浮腫率を求める。

有機ゲルマニウムポリマーは１、10及び100mg/kg/日の
用量でアジュバントの投与日から28日間にわたり投与し
た。

c)結果及び考察有機ゲルマニウムポリマーを100mg/kg/日宛投与した群
において、14日後から28日後の二次炎症に抑制効果が認
められた。

有機ゲルマニウムポリマーは、一般的な急性炎症である
カラゲニン浮腫に対して抑制作用を示さないが、免疫系
を介した炎症であるアルサス反応（薬効薬理試験例４）
及びアジュバント関節炎（本薬効薬理試験例）に対して
は抑制効果を示し、このことは薬効薬理試験例１−３の
結果から示唆される免疫調整作用を裏付けるものと云え
る。

製剤例１（注射剤） 0.1%カルボキシメチルセルロース（Na）水溶液に3-オキ
シゲルミルプロピオン酸ポリマーを1.5%濃度となるよう
に添加し、更にバインダーとしてマンニットを2%濃度と
なるように添加して混合し、得たる溶液を除菌濾過し、
次いで常法によりバイアルに2ml宛分注し、凍結乾燥さ
せた。これは注射剤用粉末であり、用時には生理食塩水
にて溶解せしめられる。

製剤例２（外用ローション剤） 0.5%ポリビニルピロリドン水溶液に3-オキシゲルミルプ
ロピオン酸ポリマーを0.1%濃度となるように添加して溶
解させた。

この溶液は皮膚又は粘膜に直接塗布される。

製剤例３（外用クリーム剤） 4%牛血清アルブミン水溶液に3-オキシゲルミルプロピオ
ン酸ポリマーを1.0%濃度となるように添加して溶解さ
せ、次いで凍結乾燥させた。得られた組成物を下記の処
方で賦形剤等と配合し、常法によりクリーム剤（軟膏）
を調製した。

製剤例４（坐剤）製剤例３に記載の凍結乾燥組成物を高級脂肪酸グリセリ
ド溶融物中に分散させ、次いで常法により成形して坐剤
を得た。

上記の組成物 60（mg）油脂性基剤（カカオ脂） 1640゜ 1700mg/個製剤例５（錠剤） 1%ペプシン水溶液に3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリ
マーを1.0%濃度となるように添加して溶解させ、次いで
凍結乾燥させた。得られた組成物を下記の処方で賦形剤
等と配合し、常法により錠剤を調製した。

上記の組成物 60（mg）乳糖 90 カルボキシメチルセルロース（Ca） 7 軽質無水硅酸 1 ステアリン酸マグネシウム 7 165mg/個製剤例６（カプセル剤）製剤例５に記載の凍結乾燥組成物を用い、下記の処方で
配合し、次いで常法により硬ゼラチンカプセルに充填す
ることによりカプセル剤を得た。

製剤例７（カプセル剤）製剤例１に記載の凍結乾燥組成物を用い、下記の処方で
配合し、次いで常法により硬ゼラチンカプセルに充填す
ることによりカプセル剤を得た。

製剤例８（錠剤）製造例２に記載の凍結乾燥組成物を用い、下記の処方で
賦形剤等と配合し、常法により錠剤を調製した。

上記の組成物 100（mg）乳糖 50 カルボキシメチルセルロース（Ca） 7 軽質無水硅酸 1 ステアリン酸マグネシウム 7 165mg/個製剤例９（散剤）製造例３に記載の凍結乾燥組成物と乳糖とを下記の処方
で配合して散剤を調製した。

上記の組成物 60（mg）乳糖 940 1000mg/包製剤例１０（顆粒剤）製造例４に記載の凍結乾燥組成物を用い、下記の処方で
賦形剤等と配合し、水とエタノールとを用いる湿式造粒
法により顆粒剤を調製した。

上記の組成物 55（mg）乳糖 685 トウモロコシ澱粉 250 ヒドロキシプロピルセルロース 10 1000mg/包使用例１（外用クリーム剤）製剤例３により得た外用クリーム剤を虫刺され、食事性
疥癬、痔等の疥癬発赤の局所性疾患を有する20人のボラ
ンテアに与えて適時使用してもらい、その後にアンケー
ト調査した結果は下記の表２に示される通りであり、殆
どの被験者が当該外用クリーム剤に症状の改善効果のあ
る旨回答した。

使用例２（カプセル剤） a)目的 HIV（Human Immunodeficieney Virus，ヒト免疫不全性
ウイルム）に感染している６名の男性（年齢は６−22歳
であり、内５名はHIV検査において陽性であり、１名は
陰性）に、製剤例７により得たカプセル剤を投与して3-
オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの有効性を調べ
る。

b)操作及び検査項目 10歳又はそれ以上の患者には60mg/日の用量で、又は10
歳未満の患者には40mg/日の用量で９ヶ月間にわたりカ
プセル剤を投与して血中リンパ球の数、OKT₄値、OKT₈値
及びOKT_4/8比並びに患者の血中におけるウイルスマーカ
（HIV，HIV抗原及びHIV抗体）に関する変動を調べる［H
IVの分離はCDC（Center for Disease Control）法を用
いて実施し、又HIV抗原及びHIV抗体の測定はウエスタン
・ブロッティング法により実施した］。

c)結果及び考察 i) リンパ球リンパ球の数は下記の通りであり、有意な変動は認めら
れなかった。

投与前：2430±311/μｌ，６ヶ月間投与後：2349±312/μｌ， ii) OKT₄値 OKT₄値における変動は下記の通りであった。

投与前：463±64/μｌ，２ヶ月間投与後：549±89/μｌ，６ヶ月間投与後：629±97/μｌ，これらのデータは当該値が上昇する傾向を示している
が、初期の測定時期において正常範囲内の値の場合には
測定期間を通じて余り変化がなく、初期の測定段階にお
いて低い値の場合には明らかに増加し、また初期の測定
段階において高い値の場合には明らかな減少することが
判明した。

iii) OKT₈値 OKT₈値における変動は下記の通りであった。

投与前：1303±174/μｌ，６ヶ月間投与後：1154±153/μｌ，これらのデータは当該値が上昇する傾向を示している
が、各グループにおける値はOKT₄と同様な傾向を示すこ
とが判明した。

iv)OKT_4/8比この比における変動は下記の通りであった。

投与前：0.39±0.03，１ヶ月間投与後：0.42±0.02，３ヶ月間投与後：0.51±0.06，６ヶ月間投与後：0.54±0.05，これらのデータは当該比が徐々に増加することを示して
いる。

上記のi)−iv)項に示された結果から、3-オキシゲルミ
ルプロピオン酸ポリマーは免疫系を通じて抗ウイルム活
性を示し、T細胞及びMφに作用して免疫を調製するもの
であることが判明した。

v)HIV陽性患者に関するウイルスマーカにおける変動９ヶ月間の試験期間を通じて、５名のHIV陽性患者に関
して２名にへ変動が認められなかったが、他の３名の患
者に関しては3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを
６ヶ月間にわたり投与した時点でHIVが検出されなくな
った（後記の表３参照）。

尚、２名の患者に食欲及び体重における若干の増加が認
められたが、臨床観察において副作用は何等認められな
かった。

（発明の効果）本発明は特定の3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマー
の有している薬理作用が免疫調整作用であることの発見
を基礎とするものであり且つ水に対する安定性が比較的
低い当該ポリマーを物理化学的及び薬理学的に安定化さ
せ、これによって薬理活性の安定は発現をもたらすもの
であり、従って本発明による免疫調整剤は免疫促進系及
び免疫抑制系に係る各種疾患の治療に極めて有効であ
る。

【図面の簡単な説明】

第1a図及び第1b図はSRBCをそれぞれ２ｘ10⁸個及び２ｘ1
0⁷個感作させた正常マウスの個体産生能に及ぼす、3-オ
キシゲルミルプロピオン酸ポリマーの影響を示すグラ
フ、第２図は3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーが
担癌マウスの抗体産生能に及ぼす影響を示す、第１図と
同様のグラフ、第3a図及び第3b図はNZB/W F₁系マウス及
びBALB/C系マウスのリンパ球培養系において、3-オキシ
ゲルミルプロピオン酸ポリマーが抗体産生能に及ぼす影
響を示すグラフ、第４図は3-オキシゲルミルプロピオン
酸ポリマーがモルモットの能動アルサス反応に対して及
ぼす影響を示すグラフ、第５図は3-オキシゲルミルプロ
ピオン酸ポリマーがラットのアジュバント関節炎に対し
て及ぼす影響を示すグラフである。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭56−118015（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−36686（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−122717（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−115324（ＪＰ，Ａ) Ａｃｔａ．Ｐａｔｈ．Ｊａｐ．，26 （１）Ｐ．63〜71（1976)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［GeCH₂CH₂COOH］_nO_1.5n （式中、_n は１又はそれ以上の整数を意味する）にて示され、白色針状晶を呈し且つ分解温度が 240℃で
ある3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマー１重量部に
対して牛胎児血清、血清アルブミン、γ-グロブリン、
ペプシン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール、ポリアクリルアミド、ゼラチン、プロタミン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ペプト
ン、ポリペプトン、酵母エキス、トリプトン、トリプト
ース、デキストロース、乳糖、白糖、澱粉及びセルロー
スから選択された安定化剤としての高分子物質が0.01−
200 重量部配合されて安定化された3-オキシゲルミルプ
ロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤。
【請求項２】3-オキシゲルミルプロピオン酸ポリマー
が、二酸化ゲルマニウムをハロゲン化水素酸中において
次亜燐酸又はその塩で処理することにより得られたハロ
ゲルマニウム燐酸コンプレックスをアクリル酸と反応さ
せて得られるトリハロゲンミルプロピオン酸を水と混合
し得る有機溶媒に溶解させ、この溶液に水を添加するこ
とにより得られた物質であることを特徴とする、特許請
求の範囲第１項に記載の免疫調整剤。
【請求項３】安定化剤としての高分子物質の配合量が0.
05−５重量部であることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載の免疫調整剤。
【請求項４】水と混合し得る有効溶媒がアセトンである
ことを特徴とする、特許請求の範囲第２項に記載の免疫
調整剤。