JPH0193531A - ビピリジリウム第４級陽イオン塩系除草剤による中毒治療用解毒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ビピリジリウム第４級陽イオン塩系除草剤に
よる中毒の治療に使用する解毎剤に関するものである。

（従来の技術） ビピリジリウム第４級陽イオンの塩は優れた除草剤とし
て世界的に広く使用されている。しかし、ビピリジリウ
ム第４級陽イオンの塩は人間など生物に対する群性が比
較的高いことから、医薬用外纒物及び劇物に指定されて
いる。そして法令に基く安全な使用法が指導されている
のにも拘らず、その誤飲、誤用又は悪用による中毒死事
故がしばしば問題となっている。

ビピリジリウム第４級陽イオン塩による中毒は肺機能障
讐によるもので、同項による中毒が起った場合の治療法
について種々研究がなされている。

たとえば、ビピリジリウム第４級陽イオン塩全飲用した
とき、生体内にスー・ぐ−オキサイドアニオン０２°　
が生成するので、これを分解除去する丸め、スーパーオ
キサイドディスムターゼやカタラーゼを投与することと
か、０２°によって過酸化脂質の蓄積が起るのを防止す
るためダルタチオンペルオキシダーゼや、ビタミンＥ１
ビタミンＣなどを投与することが提案されている。しか
しながら、その効果は明確に確認されたものではなく、
はりきシとしｔ治逅例は報告されていない。

このようにビピリジリウム第４級陽イオン塩中毒に対す
る効果的、かつ、信頓性のある治療法は殆んどない現状
から、同ビピリジリウムＭ４級陽イオン塩が体内に入っ
た場合には、薬物中毒の−般的処置にならって、消化管
内に残存するビビリ、％　＋）ラム第４級陽イオン塩を
、吸着除去するため活性炭、天然ケイ酸アルミニウム、
ベントナイト、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム等の
不溶性物質を投与するとか、血液などの体液や組織中に
吸収されたものを体外へ排泄するため血液透析や血液潅
流等が行われているにすぎない。前者の場合、吸着剤は
不浴性固型物であるため、服用時における異物感から大
量の投与、又は反復投与が困難である。又投与した吸着
剤は強制排泄しなければならず、その丸めには下剤投与
が一般には必要となるが、これによる体力の消耗は著し
く、又ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを投与する場
合は、低カリウム血漿を誘発することとなる。又後者の
場合、確実な体外への除去は十分になされず、やは）効
果的な対策とはいえない。

（当該発明が解決しようとする問題点）このような現状
に鑑み、本発明はビピリジリウム第４級陽イオン塩除草
剤による急性中脇における諸症状を除去し、かつ長期合
併症の発現を阻止するために効果的な治療用解毒剤を提
供することを目的とするものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者は研究の結果、ビピリジリウム第４級陽イオン
塩による急性中毒に対しては、多糖類硫酸エステル又は
そのエステル塩がすぐれた治療効果を有することを見出
した。本発明はこのような本発明者による知見に基いて
完成されたものである。

多糖類硫酸エステル又はそのエステルは各種のものが治
療作用を示す。たとえば 式 （式中ＲはＨ又は５０５Ｍを表わし、Ｍは金属陽イオン
、水素イオンその他の陽イオン上表わし、ｎは６０万以
下の整数を表わす）のいずれかを部分構造として有する
多糖類硫酸エステル又はそのエステル塩はとくに有用で
ある。たとえば、デキストラン硫酸エステル、セルロー
ス硫酸エステル、デンプン硫酸エステルなどはすぐれた
性質をもつ。

塩としては、ナトリウム、カリウムなどの１価金属の外
、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属
塩、又はアンモニウム塩などが考えられる。デキストラ
ン硫酸エステル又はそのナトリウム塩は式（Ｉｌで表わ
される化合物であシ、ＲはＨ又はＳＯ３Ｎａである。式
中のｎは３０００以下の整数である場合が好ましい。３
０００以上では粘稠になってしまうので、水溶液で作用
する場合は適当ではないが、顆粒状で使用する場合は３
０００以上のものでも差支えない、とくに好ましいデキ
ストラン硫酸エステルのナトリウム塩はｎが２−５０、
イオウ含−１ｉ１６−２０％のものである。

デキストラン硫酸エステルのナトリウム塩はほぼ白色の
吸湿性１分末で、におい、味はない。マウスに対するＬ
Ｄ５０は経口で２１０００■／　Ｋ９であり、安全性は
高い。

多糖類の硫酸エステル又はそのエステル塩としては、こ
の外、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルク
トース、アラビノース、キシロース、フコース、ラムノ
ース、クルクロン酸、イズロン酸、マンヌエＩ：Ｉｙ８
ｓガラクチェロン酸、グルコサミン、マンノサミン、ガ
ラクトサミン等の単糖類の１種又は２−５種を主構成成
分とする高分子化合物の硫酸エステル又はそのエステル
の墳乏使用することができる。たとえば、グルクロン酸
とガラクトサミンの両者を構成成分とするコンドロイチ
ンｉ流酸ナトリウムはすぐれた解毒性を示す。

コンドロイチン硫酸ナトリウムは、式 コンドロイチン硫酸Ａ　　　Ｃ０ＯＨＩ’ｌ　　　　５
ｏ３Ｒ５Ｈコンドロ４ｆン硫ｄｌＢ　　　ｆ（ＣｏｏＨ
５Ｏ３Ｒ’　　Ｈコンドロイチン硫酸ＣＣ００ＨＨＨ５
ｏ３Ｒ１コン’ｔ’ロイｆンｇｉ酸Ｄ　　　Ｃ０Ｃ）Ｈ
Ｈ５Ｏ３Ｒ’　　５Ｏ３Ｒ’（式中Ｒ５はＨ又は金属陽
イオン、その他の陽イオンを表わす）、を有する化合物
である。Ａ。

Ｂ、Ｃ，Ｄ　の４池がある。無味無臭の粉末で吸湿性が
ある。ラットにおけるＬＤ５ｏは経口で１０ｇ／勾以上
であり、安全性は高い。

本発明の中毒治療の対象となる除草剤はビピリジリウム
第４級陽イオン塩であり、次式により表わされる化合物
である。

上記式において、Ｒ及びＲ１は同一のものでも異なりた
ものでもよく、それぞれ炭素数１〜４個のアルキル基又
はヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシ、
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモ
イル及びＮ−置換カルバモイルから選んだ基によりｉ喚
された炭素数１〜４個のアルキルｉｔ−表わす。（Ｘ）
”″は陰イオンを表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。

このようなビピリジリウム第４級塩の例としては次の如
きものがある。

１．１／−ジメチル−４，４′−ビピリジリウム　ジ（
メチルサルフェート）（パックオート　ジメ　トサル７
１−ト）、 １．１′−二テレｙ−２，２’−ビピリジリウム　ジプ
ロマイド（ジクオート　ジプロマイド）、１．１′−ジ
メチル−４，４′−ビピリジリウム　ジクロライド（・
セラフオート　ジクロライド）、１−（２−ヒドロキシ
エチル）−１′　−メチル−４，４′−ビピリジリウム
　ジクロライド、 １．１′−ジ−カルバモイルメチル−４，４′　−ビピ
リジリウム　ジクロライド、 １．１′−ビスーＮ、Ｎ−ジメチルカルノミモイルメチ
ル−４，４’　−ビピリジリウム　ジクロライｒ１１．
１′−ジメチル−４，４′−ビピリジリウム　サルフェ
ート（バラクオート　サルフェート）、１　、１／　　
−ヒス（３，５−ジメチルモルホリンカルボニルメチル
）−４，４’−ビピリジリウムクロライド（モルハムコ
ート・ジクロライト９） １．１′−ビスーＮ、Ｎ−ジエチルカルノ署モイルメチ
ル−４、４’　−ビピリジリウム　ジクロライド、１．
１′−ジアセトニトリル−４，４′−ビピリジリウム　
ジクロライト９． １．１′−ジェトキシカルボニルメチル−４，４′−ビ
ピリジリウム　ジプロマイド、 上記化合物における０内の名称は化合物の陽イオン部分
につｈての一般名である０例えば、′／々ラクオート＠
は１，１′−ジメチル−４，４′−ビピリジリウム陽イ
オンについての一般名である。

本発明の解毒剤の対象として重要なビピリジリウム陽イ
オンは／セラフオートである。

上記除草剤化合物の陰イオン（Ｘ）ｎ−は一般には塩素
イオンであるが、水溶性塩を与える任意の隘イオンのも
のが対象となシ得る。

本発明の多糖類硫酸エステル又はその塩を含有する解毒
剤は、ビピリジリウム除草剤による被毒後内服により適
用する外、静脈注射、点滴表どによシ適用するとともで
きる。

内服によυ適用する場合、多糖類硫酸エステル又はその
塩は、水溶液の形で、又は粉末、顆粒、錠剤、又はカプ
セル等の剤型で使用することができる。顆粒化の場合、
又は錠剤、カプセル等に製剤化する場合は適当な結合剤
等を使用することができる。水溶液の形で経口投与する
場合、２〇−６０％程度の水溶液の形とするのが好まし
い。

通常除草剤成分化合物摂取量の１０倍量程度を投与する
。たとえば除草剤原液（１，１’−ジメチル−４，４′
−ビビリシリクムシクロライドとして２４％含有）約１
００〜２００の誤飲があった場合、約１ケ月以内（マウ
スの平均寿命からマウスの１時間がヒトの約１日に相当
することに基づく類推）に、たとえば、ｎが５−３００
０、イオウ含有率が１６−２０％、極限粘度０．０２７
−０．０２８のデキストラン＋ｈ”ｌＥ酸ナトリウム塩
ｋ１回あたり１０００−２ｏｏｏＴ１１ｙ／Ｋｐ内服す
ることによシ、解世効果を得ることができる。

静脈注射は、一般には経口投与後の予後の治療に有効で
ある。九とえば前記説明における内服後、１日経過後の
予後の治療に、１回につき３００−６００〜／Ｋｇの静
脈注射を行うことにより更にその効果を期待できる。

静脈注射で適用する場合、水溶液の形で適用する。たと
えば５Ｋｌ（１アンプル）中にデキストラン硫酸ナトリ
ウム３００〜ｔ−含有する工うな割合とするのが適当で
ある。

点滴静脈注射で適用する場合には、１０ｍＡ’（１アン
プル）中にデキストラン硫酸ナトリウム３０　（”＋　
０η含肩する水溶液をブトつ糖注射液（５チ）又に生理
食塩液に５００ｄＫ晶合して点滴静脈注射を行う。

静脈注射の場合デキストラン硫酸ナトリウムは、ｎ−２
〜５０、イオウ含有率３．０−６．０％、極限粘度０．
０３０−０．０４０　　のものが好まし一０１日あたり
、３Ｏ−６０１ｑ／Ｋｑの投与量が適当である。

コンドロイチン硫酸ナトリウムの場合は、式（ｌ［ｌｌ
において、ｎが４０−１００のものが一般的であり、・
服用量は、２０．００−３０００′ｍｑ／Ｋｆとするの
が適当である。静脈注射の場合は、生理食塩水に浴解し
て使用する。九とえば２ｄ（１アンプル）中にコンドロ
イチン硫酸ナトリウムｔ−２０ｍｇ、４０〜、又は６０
■を含有するような割合とするのが適当であり、１日あ
九り２〜６　ｒｒｌｉ　／　Ｋ９の投与量が適している
。

中毒後最初に投与する場合（ζ、できるだけ速やかに水
溶液状で飲むのが好ましくその後適用する場合は内服、
静脈注射、点滴などいずれによってもよい。しかしこの
態様には限定されない。どのような、順番で投与しても
何ら差支えない。

多糖類硫酸エステル又はその塩は、単狂で、又は複数の
ものを併用投与することが可能である。

たとえば、デキストラン硫酸ナトリウムとゴンドロイチ
ン硫酸ナトリウムとを併用することが可能でおる。

デキストラン硫酸ナトリウム塩は、これまで高脂質血症
剤として内服及び静脈用注射剤として用いられている。

しかしデキストラン硫酸ナトリウムなど多糖類硫酸エス
テル又はその塩が、ビピリジリウム第４級陽イオン塩除
草剤による急性中毒治療用にすぐれた効果を発揮するこ
とはこれまで全く刈られておらず、したがって意外なこ
とであった。そしてデキストラン硫酸ナトリウム塩製剤
は、凝固阻止作用や低カリウム血漿作用等の副作用がな
く安全性の高いものである。

（作用） 本発明の解ｉｊ剤の効果が如伺なる作用によるものかに
確定的には明らかでないがおそらく、前記除草剤の中毒
によって生成する過酸化脂質の除去と共に、多糖類硫酸
ナトリウム分子中の陰イオン−０ＳＯ３７基とビピリジ
リウム第４級陽イオンとのイオン結合作用、並びに高分
子化合物である多糖類硫酸ナトリウム分子中に存在する
多数の水酸基は高次構造に基く抱接作用によってビビリ
シリニウム第４級陽イオンを多糖類硫酸ナトリウム分子
内に包み込み、生体内への吸収を妨げ、すみやかに生体
外へ排泄することによるものと考えられる。

しかし、この説明は、現時点での推ｆｆｉ！１　Ｋよる
もので−Ｓシ、本発明を限定するためのものではない。

（試験例） マウスを用いた解毒試験：４週令のａａＹ　　系統マウ
ス（害、体ｌ１１８〜２０ｇ）を使用した。餌は投与前
２４時間前に取シ除き、投与６時間後に再び給餌した。

投与はすべて経口投与である。

下記第１表はバラクオートジクロライドによるマウスの
急性毒性に討する本発明解毒剤の治療係数を示す。

第１表 バラクオート　　　　１３２　　　　　８０６　　　　
６．１１ジクロライド ■　デキストラン硫酸ナトリウム 第２表はバラクオートジクロライドによるマウスの急性
中毒に対する本発明解離剤のキャパシチーを従来用いら
れていた吸着除去剤であるポリスチレンスルホジ酸ナト
リウムと比較し比ものである。毒物投与後２０分までは
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムより優れていること
が判る。

毒物の量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量
（■／Ｋｆ）　　　　解毒剤の種類　　　　　　（〜／
９）２００　　　デキストラン酸硫酸ナトリウム　　　
　　　２０００２００　　ｙｄポリスチレンスルホジ酸
ナトリウム　　　２０００２００　　デキストラン酸硫
酸ナトリウム　　　　　　２０００２００　　　ポリス
チレンスルホン酸ナトリウム　　　　２０００２００　
　デキストラン酸硫酸ナトリウム　　　　　　２０００
２００　　ポリスチレンスルホン酸ナトリウム　　　　
２０００２００　　デキストラン酸硫酸ナトリウム　　
　　　　２０００２００　　　ポリスチレンスルホン酸
ナトリウム　　　　２０００２００　　デキストラン酸
硫酸ナトリウム　　　　　　２０００２００　　　ポリ
スチレンスルホン１ｆナトリウム　　　　２０００表 毒物段！ 投与ま−・ 第３表はバラクオートジクロライト１投与ｔを順次増大
させマウスの急性毒性に対するデキストラン硫酸ナトリ
ウムのキャパシチーをしらべ＆モのである。ｔた第４表
はデキストラン硫酸ナトリウムを順次減少させ解毒剤の
キャパシチーをしらべたものである。画表から本発明解
毒剤はバラクオートジクロライド服毒直後、５倍以上使
用すればバラクオートジクロライドを中和することがで
きることが判る。

第５表はバラクオートジクロライドによるマウスの急性
中毒に対するデキストラン硫酸ナトリウムとコンドロイ
チン硫酸との治療効果を示す。コンドロイチン硫酸もデ
キストラン硫酸ナトリウムと同様々治療効果を示してい
ることが判る。

第６表はバラクオートジクロライドによるマウスの急性
中毒に対するデキストラン硫酸ナトリウムの投与方法に
よる治療効果を示す。この表から、内服と静脈注射との
併用は治療効果が増大することが判る。

第３表 毒物の量　解毒剤投与量■ ■　デキストラン硫酸ナトリウム 第４表 毒物の量　解毒剤投与量■ （■／Ｋｇ）　　　（〜／に９）　　　試験動物数　生
存数　死亡数■　デキストラン硫酸ナトリウム ｊＩＳ表 青物の量　　　　　　　　　　　−量 ナトリウム ２００　　コント９０イチ：／（＃！２０００　　　　
　１０　　　　　８　　　　２　　　　　　・ナトリウ
ム 第６表 毒物の：ｔ　毒物投与から解毒剤　解毒剤■　　　試　
験２００　　　　　３０　　　　　　ｐ、ｏ、（２００
０”９′に９）　　１１　　３　　８２００　　　　　
３０　　　　　ｐ、ｏ、（２０００”！ｉ’／に９）　
　１１　　６　　５＋１．ｖ、（６ｏＩ１１ｆ／Ｋｒ） ■　解毒剤はデキストラン硫酸ナトリウムを使用。

ｐ９０．は経口投与、ｉ、ｖ、は静脈注射（尾静脈）を
示す。

マウスを用い九解謬試験：　４週令のａａＹ系統マウス
（害、体重１８〜２０９）を使用した。餌は投与２４時
間前に取り除き、投与６時間後に再び給餌した。

マウスに体１１Ｋｇ当ｊＱ２００■のバラクオージクロ
ライド２００１１９ｉ経口投与した後０，１０゜２０．
３０，６０分後に１回、デキストラン硫酸ナトリウム（
体重ＩＫｇ当り２００Ｏｍｑを与える量）を経口投与し
た。各群１１匹のマウスを使用した。

投与後７日めの生存率は次のとおシである。

時間（分）　　　生存率（−）■ Ｑｌｌ途デキストラン硫酸ナトリウムを全く投与しなか
ったマウスの生存率ばＯであった。

マウスな用い友解毒試験：　４週令のａａＹ系統マウス
（書、体重１８−２０９）を使用し九、餌は投与２４時
間前に取り除き、投与６時間後に再び給餌し九。

マウスに体重ＩＫｆ当り２００■のバラクオートジクロ
ライト”ｔ−ｕ口投与した直後にコンドロイチン硫酸ナ
トリウムをバラクオートジクロライト９０１０倍量加え
た。投与後７日めの生存率は７０−８０チでありた。

（実施例１） デキストラン硫酸ナトリウム（ｎ　ｗ　９．硫酸含有率
１８．０％、極限粘度０．０２８）原末２０９をｆ＃製
水を用いて全１ｔ１００ｇｇに調製した。このものはビ
ピリジリウムπ４級塩による中毒初期あるいは軽症中毒
に対し、１回につき２５０〜５００！ｌ１ｌ（約１００
０１ＮＩ／Ｋｌ）内服することが推奨せられる。

（実施例２） デキストラン硫酸ナトリウム（ｎｍ９．硫酸含有率１８
．０チ、極限粘度０．０２８）原末６０９を精製水を用
いて全量１００ｍｇに調製し友、このものはビピリジリ
ウムπ４級塩による重症中毒に対し１回につき１５０〜
３５０ａｋ（約２０００ａＰ／Ｋｌ）内服することが推
奨せられる。

（実施例３） デキストラン硫酸ナトリウム（ｎ−９、硫黄含有率５．
８％）原末３００１１１９を滅Ｉｆｆ精製水を用いて全
ｆ、５　ｍｅ　Ｋ　Ｆ　ｌ’Ｊした。このものはビピリ
ジリウムπ４級塩による中毒に対し、内服と併用して１
回につき５〜１０ｓｒｊ（３０ａＰ／Ｋｆ〜６０り／に
９）を静脈注射することが推奨せられる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 有効成分として、多糖類硫酸エステル又はそのエステル
   塩を含有してなることを特徴とするビピリジリウム第４
   級陽イオン塩による中毒治療用解毒剤。