JPH0193541A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、難溶性薬物と水膨潤性粘土鉱物とからなる薬
剤組、成物に関するものである。更に詳しくは、水膨潤
性粘土鉱物の優れた包接能を利用し、難溶性薬物を水膨
潤性粘土鉱物に包接して、緩結ｎ々及び経皮の吸収性を
改善した、新規な薬剤組成物を提供するものである。

［従来技ｖＲ］ 難溶性薬物は生体に投与あるいは塗布した際、消化液や
皮脂への溶解度が低いことから、薬剤を有効に吸収させ
ることは極めて困難である。それゆえ、難溶性薬物の吸
収性の改善を目的として色々な試みがなされている。例
えば、メチルセルロースやポリビニルピロリドンなどの
高分子物質を用いて難溶性薬物との複合体を形成したり
、リポソーム基剤に包理したり、あるいは水素添加リン
脂質マトリックスに難溶性薬物を含有させて、薬剤の吸
収性を高めようとする試みなど（特開昭６１−１７２８
３２　）が知られている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、高分子物質を用いた方法は、薬剤との複
合体形成に際しては高分子物質を多量に用いる必要があ
り、製剤上に不都合な点が多い。

また、水素添加リン脂質マトリックスを利用した方法は
、リン脂質が生体由来物質であることから、生体適合性
には優れているが、高い溶解度のままでの持続性がない
こと、更に皮膚外用剤に配合した場合は薬剤の皮脂への
分配量が少なく皮膚吸収量も少ないといった欠点を有し
ている。そこで生体適合性が良く、生体内及び皮膚での
吸収性に優れた難溶性薬物を含有した薬剤組成物の開発
が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、この様な現状に鑑みて、水膨潤性粘土鉱
物の優れた包接作用、並びに生体への高い安全性に着眼
して、種々検討した結果、水膨潤性粘土鉱物に難溶性薬
物を包接することによって、従来にない優れた生体吸収
性、溶解性を示す薬剤組成物が得られることを見いだし
、本発明を完成した。

即ち、本発明は、難溶性薬物と水膨潤性粘土鉱物とから
なる緩結月Ａ及び経皮の吸収性に優れた薬剤組成物であ
る。本発明の薬剤組成物は、難溶性薬物を有機溶媒に溶
解し、それにスメクタイト属に属する層状ケイ酸塩鉱物
である天然もしくは合成の水膨潤性粘土鉱物を分散した
後、溶媒をエバポレーターなどで除去することによって
得られるものである。以下、本発明の構成について記述
する。

本発明に関わる難溶性薬物は、日本薬局方に規定される
「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい
」「はとんど溶けにくい」薬物をいい、具体的にはニフ
ェジピン、ジビリダモル、プレニルアミンラクテート、
エフロキセートなどの冠血管拡張用薬剤、フェニトイン
、ツェナセミド、エチルツェナセミド、エトトイン、ブ
リミドン、フェンサクシミド、ニトラゼバン、クロナゼ
バン、カルバマゼピン、などの抗テンカン用薬剤、クリ
セオフルビン、トルナフテート、などの抗生物質、クロ
シバシン、フェノプロバメート、などの骨格筋弛緩用薬
剤、ジフェンヒドラミン、メタキシンなどの抗ヒスタミ
ン用薬剤、ジゴキシン、ジゴトキシン、コピデカレノン
などの強心用薬剤、フェニトイン、シソビラミドなどの
不整脈用薬剤、ポリチアジド、スピロノラクトン、クロ
ルタリドンなどの利尿用薬剤、デセルピジン、メプタメ
、レセルピン、メブタメートなどの血圧降下用薬剤、プ
ロスタグランジンＦ２αダナゾール、メビチオスタンな
どのホルモンなどの水に殆ど溶解しないもの、あるいは
ある程度溶解しても溶解度が低く、また溶解速度が極め
て遅いものなどがあげられ、形状は固体、液体を問わず
に用いることが出来る。

また、本発明に関わる水膨潤性粘土鉱物は、スメクタイ
ト属に属する層状ケイ酸塩鉱物であり、一般にモンモリ
ロナイト、バテライト、ノントロナイト、サボナイト及
びヘクトライト等と称される。天然又は合成品のいずれ
でもよく、市販品では、クニピア、スメクトン（クニミ
ネ工業）、ビーガム（バンダービルト社）、ラポナイト
（ラボルテ社）、フッ素四ケイ素雲母（トビ−工業）等
が利用できる。本発明の実施にあたっては、これらの水
膨潤性粘土鉱物のうちから、一種または二種以上が任意
に選択される。

これらの水膨潤性粘土鉱物は、１００−３５０ｍ２／ｇ
という大きな比表面積を有し、また結晶間には数十オン
グストロームの細孔をも有していることから、優れた包
接作用が有る。本発明に関わる薬剤組成物は、この水膨
潤性粘土鉱物の包接作用を利用して難溶性薬物を包接す
ることによって得られるものであるが、ここに具体的な
製造方法を示す。

前記の難溶性薬物を有機溶媒に溶解し、これに水膨潤性
粘土鉱物を分散し、十分撹拌後に有機溶媒を除去し、十
分に乾燥して本発明の薬剤組成物を得るものである。用
いる難溶性薬物の種類は。

目的とする製剤に応じて、一種又は二種以上を同時に溶
解して用いることが出来る。溶媒除去の方法はエバポレ
ーターや真空乾燥機を用いる方法が良く、ろ過等の方法
によって溶媒を除去する方法は、溶解している難溶性薬
物をも流去してしまうことから、好ましい方法ではない
。有機溶媒としては、エタノール、メタノール及びアセ
トンなど一般的なものでよいが、薬物が十分均一に溶解
する溶媒量、及び溶媒量が必要である。難溶性薬物の溶
解している溶媒に分散させる水膨潤性粘土鉱物の濃度は
、特に制限はないが７０％以上になると、撹拌し難くな
る。又、水膨潤性粘土鉱物を分散させる溶媒の温度は、
難溶性薬物が溶解し得る温度であれば、何度でもよく、
難溶性薬物の種類によっては、室温でも十分である。製
造に際しての水膨潤性粘土鉱物に対する難溶性薬物の比
率は薬物の種類によって異なるが、大よそ重量比で４０
％以下が好ましくそれ以上の比率では水膨潤性粘土鉱物
内への薬物の包接が不可能となり、過剰な薬物が析出し
たりあるいは水膨潤性粘土鉱物の膨潤能が抑制されてし
まう場合が有り好ましくない。

上記のごとくして得た本発明に関わる薬剤組成物は、そ
の実施に当っては通常、医薬品、化粧品、食品、農薬、
などで一般に使用されている油性成分や、高分子、無機
粉末、を含む各種の基剤や添加物とも共存可能である。

［発明の効果］ 本発明に関わる薬剤組成物は、水膨潤性粘土鉱物を使用
していることから、生体への適応性に問題が無く高い安
全性を示す。

また、本発明の薬剤組成物は、包接化剤である水膨潤性
粘土鉱物が水中で膨潤し、均一分散することによって包
接されている難溶性薬物の水への溶解性を著しく高める
機能を有す。そして生体内へ投与した場合は消化管液へ
容易に溶解し、消化吸収能を高めることが出来る。さら
に、抗菌性薬物などを包接した本発明の薬剤組成物を皮
膚外用基剤に配合した場合は、皮脂等への抗菌性薬物の
分配が高まり、皮膚表面上での優れた抗菌作用を示し、
また抗炎症性薬物を配合した場合では皮膚透過性が高ま
り、優れた抗炎症作用を示す。本発明に関わる薬剤組成
物は、水膨潤性粘土鉱物の包接作用を利用して前記の方
法で製造し得るものであるが、難溶性薬物と水膨潤性粘
土鉱物とを基剤中で混合しても薬物の水溶解性をある程
度まで改善することができるが２本発明の薬剤組成物に
比べると劣る傾向に有る。

また、水膨潤性粘土鉱物の種類あるいは配合比率を変え
ることによって、薬物の包接能が異なり難溶性薬物の溶
解性及び溶解速度を調節することができる。本発明の薬
剤組成物は上述したように外用製剤、経口剤、坐剤など
の広範な製剤及び化粧品や食品、農薬などに適用できる
。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。

実施例１ 試料　Ｎｏ　　　　（１）　　（２）　　（３）水膨潤
性粘土鉱物　　　７０　　８０　　９０（ラポナイト） クリセオフルビン　　　３０　　２０　　１０アセトン
　　　　　　２００　２００　２００上記の配合（数字
は重量部を示す。以下同じ）に際しては、クリセオフル
ビンをアセトンにあらかじめ十分に溶解させ（場合によ
っては４０℃に加温する）それに水膨潤性粘土鉱物を分
散させた後、エバポレーターや真空乾燥機を用いてアセ
トンを除去し、クリセオフルビンを内包した粉末状水膨
潤性粘土鉱物を得た。即ち、クリセオフルビンを３０％
、２０％、１０％夫々内包した粉末状試料（１）、（２
）、（３）を得た。

〈溶解性試験〉 （１）〜（３）の試料についてそれぞれクリセオフルビ
ン濃度が０．００５ｇｒ／　１００ｍ１　Ｈ２０含有す
る様に計りとり（試ｎ（１）は０．０１７ｇｒ、試料（
２）は０．０２５３ｒ、試料（３）は０．０５ｇｒにそ
れぞれ相当）。

３７℃における水へのクリセオフルビンの経時に伴う溶
解度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用
いて測定した。尚これらの試料との比較として、クリセ
オフルビンのみを０．００５ｇｒ計りとった場合につい
てもその溶解度を測定した。結果を図１に示す。図１は
、実施例１で得た本発明の薬剤組成物の溶解性試験の結
果を示すグラフである。いずれも３７℃の水に対する包
摂薬剤の２４時間後の溶解度（単位：ｕｍ／ｌ）をしめ
す。

図１の結果から分かるように、本実施例で示した試料は
いずれも比較として示したクリセオフルビン単独の系に
比べ、水への溶解度が高く、特に試料（３）はクリセオ
フルビン単独系の３倍近い溶解度を示していることが分
かる。

実施例２ 試料　Ｎｏ　　　　　（１）　　　　（２）水膨潤性粘
土鉱物　　　　９０　　　９５（ラポナイト） トルナフテート　　　　　　１０　　　　　５エーテル
　　　　　　　２００　　　２００実施例１の場合と同
じように、溶媒であるエーテルにトルナフテートを予め
溶解させる。これに水膨潤性粘土鉱物であるラポナイト
を分散し、十分に混合した後にエーテルを除去して、ト
ルナフテートを１０％、５％を内包した粉末試料（Ａ）
、（Ｂ）を得た。

く溶解性試験〉 （Ａ）、（Ｂ）の試料についてトルナフテート濃度がＯ
，０Ｏ１８ｒ／ｍｌ　Ｈ２０含有するように計りとり、
３７℃、２４時間後のトルナフテートの水への溶解度を
ＨＰＬＣを用いて測定した。比較の意味でトルナフテー
トのみをＯ，ＯＯ１ｇｒ計りとった場合についても溶解
度を測定し、結果を図２に示す。トルナフテートのみの
場合は水への溶解度が小さいため、ＨＰＬＣでは検出出
来なかった。しかしながら、実施例２で得た試ｎＮｏ（
Ａ）、（Ｂ）のいずれもトルナフテート単独の場合に比
べ、高い溶解度を示した。

く抗菌力テスト〉 実施例１の（３）（グリセオフルビン／ラポナイト＝１
／９の試料）及び実施例２の（Ａ）（）ルナフテート／
ラポナイト＝１／９の試料）について、その抗菌力試験
を液体培地を用いた系で行った。試験方法は、供試菌（
Ｔ、ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔ、ｒｕｂｕｒｕ
ｍ　　）に対するＭ　Ｉ　Ｃ（最小発育阻止濃度；単位
ｐｐｍ）を求めて評価した。結果を表１に示すが、粘土
鉱物（ラポナイト）に包接されても。

グリセオフルビン、トルナフテートのいずれの抗菌剤も
その抗菌活性は低下することなく、もとの薬剤と同程度
の抗菌活性を有していることが判る。

この結果と先の水に対する溶解性試験の結果を考え合せ
ると、溶解性の上昇に相当する分だけ薬効の向上した製
剤となり得ることが期待される。

（以下余白） （表　１） ☆　数値は、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度、単位；ｐｐｍ
）を現わす。

（以下余白） （実施例３） 実施例１で得たＮ　Ｏ（３）の試料を用いて、下記の処
方で油性軟膏を得た。

（処方） 実施例１−Ｎｏ（３）　　　　　　　１０グリセオフル
ビン　　　　　　　　　１ラポナイト　　　　　　　　
　　　　９ワセリン　　　　　　　　　　　　７０流動
パラフイン　　　　　　　　　２０ワセリンと流動パラ
フィンを７０℃で混合溶解し、これに実施例１で得たＮ
ｏ（３）の試料を加え、ラボデイスパーで十分に混合し
て、油性軟膏を得た。

比較例１ （処方） グリセオフルビン　　　　　　　　　１ワセリン　　　
　　　　　　　　　７９流動パラフイン　　　　　　　
　　２０ワセリンと流動パラフィンを７０℃で混合溶解
し、これにグリセオフルビンを加え、十分に撹拌混合し
て油性軟膏を得た。

く軟膏中のグリセオフルビンの溶解性〉実施例３及び比
較例１の油性軟膏を水に分散し、配合したグリセオフル
ビンの水に対する溶解度を調べた結果を表２に示す。

（以下余白） （表−２） グリをオフルピン濃度（μ　Ｍ／１） 実施例３　　　　　　　１１．７ 比較例１　　　　　　　６．０ ☆　数値は、８７℃の温水１００ｇｒに、それぞれＩｇ
ｒの軟膏を入れ、撹拌２４時間後にＨＰＬＣ（高速液体
クロマトグラフ）で定量した値である。

表２から分かる様に、実施例３で得た油性軟膏中のグリ
セオフルビンは比較例１に比べ、約２倍の水に対する溶
解性を示し、本発明の薬剤組成物が製剤基剤の中でも、
高い溶解性を示すことが分かった。

く治療試験〉　　　一 実施例３及び比較例１について、足白１軒に罹患してい
る２、０名を対象として、その治癒効果を二週間に亙っ
て観察した。結果を表３に示す。治癒効果の判定は、以
下の異類で行った。

（治癒効果の判定法） 著効：著明な改善効果が認められた 有効−改善がかなり認められた やや有効：改善が認められた 無効：改善が認められない 増悪：増悪が認められた （以下余白） 表３の結果から判るように、実施例３で得た本発明の外
用抗真菌剤は、足口、！４に対して優れた治癒効果を示
すことが明らかになった。特に本発明の外用剤は、種々
の経皮吸収補助剤を配合しなくとも、優れた治癒効果を
示した。

【図面の簡単な説明】

図１及び図２は、実施例１於び実施例２で得た本発明の
薬剤組成物の溶解性試験の結果を示すグラフである。い
ずれも３７℃の水に対する包接薬剤の２４時間後の溶解
度（単位二μＭ／１）を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）難溶性薬物と水膨潤性粘土鉱物とからなる経粘膜
   及び経皮の吸収性に優れた薬剤組成物。