JPH03109332A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、難溶性薬物と膨潤性シリカとからなる薬剤組
成物に関する。更に詳しくは、膨潤性シリカの優れた包
接能を利用し、難溶性薬物を膨潤性シリカに包接した新
規な薬剤組成物に関する。

［従来技術］ 難溶性薬物は生体に投与あるいは塗布した際、消化液や
皮脂への溶解度が低いことから、薬物を存効に吸収させ
ることは極めて困難であった。

そもそも経粘膜や経皮の約７０％は水分であり難溶性薬
物が透過するには水溶液となった状態が望ましい。ゆえ
に難溶性薬物の経粘膜や経皮吸収性とその溶解性との間
には密接な関係があった。

従来から、難溶性薬物の吸収性の改善を目的として色々
な試みがなされている。例えば、メチルセルロースやポ
リビニルピロリドンなどの高分子物質を用いて難溶性薬
物との複合体を形成したり、リポソーム基剤に包埋した
り、あるいは水素添加リン脂質マトリックスに難溶性薬
物を含有させて、薬剤の吸収性を高めようとする試みな
ど（特開昭６１−１７２８３２）が知られている。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、高分子物質を用いた方法は、薬物との複
合体形成に際しては高分子物質を多量に用いる必要があ
り、製剤上に不都合な点が多い。

また、水素添加リン脂質マトリックスを利用した方法は
、リン脂質が生体由来物質であることから、生体適合性
には優れているが、高い溶解度のままでの持続性がない
こと、更に皮膚外用剤に配合した場合は薬物の皮脂への
分配量が少なく皮膚吸収量も少ないといった欠点を有し
ている。そこで生体適合性が良く、生体内及び皮膚での
吸収性に優れた難溶性薬物を含有した薬剤組成物の開発
が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、この様な現状に鑑みて、溶解性に優れ、
経粘膜や経皮吸収性に優れた薬剤を得るべく鋭意研究し
た結果、従来にない優れた溶解性、経粘膜及び経皮吸収
性を示す薬剤組成物が得られることを見いだし、本発明
を完成した。

即ち、本発明は、難溶性薬物と膨潤性シリカとからなる
薬剤組成物を提供するものである。

以下、本発明の構成について詳述する。

本発明の薬剤組成物は、難溶性薬物を有機溶媒に溶解し
、それに膨潤性シリガを分散した後、溶媒をエバポレー
ター等の減圧留去で除去することによって得られるもの
である。

本発明に係わる難溶性薬物は、日本薬局方に規定される
「やや溶けにくい」　「溶けにくい」　ｒ極めて？容げ
にくい」　「はとんど？容けにくい」薬物をいい、具体
的には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾ
ロン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸酢酸
プレドニゾロン、デキサメタシン、ベタメタシン、トリ
アムシノロン、酢酸クロベタシン、プロピオン酸クロベ
タゾール、フルオキシノニド、酢酸デキサメタシン、吉
草酸ベタメタシン、トリアムシノロンアセトニドなどの
ステロイドホルモン剤、アスピリン、サリチル酸、アセ
トアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ
ール、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン
、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン
、フルルビプロフェン、フェンプロフェン、ブフェキサ
マック、ピロキシカム、オキシフェンブタシン、メピリ
ゾール、イブプロフェンピコノール、クリダナク、フェ
ニルブタシン、ナプロキセン、グリチルリチン、グリチ
ルレチン酸、アズレン、カンフル、チモール、ｌ−メン
トールなどの消炎鎮痛剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息
香酸エチル、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸テトラ
カイン、塩酸リドカイン、テーカイン、ベンジルアルコ
ール、塩酸ブラモキシン、塩酸力タカイン、塩酸ブタニ
カイン、塩酸ビペロカイン、クロロブタノール等の局所
麻酔’ＩＱ、バルビツール、アモバルビタール、アモバ
ルビタールナトリウム、フエノバルビタール、ファノバ
ルビクールナトリウム、セコバルビクールナトリウム、
ベンドパルビタールカルシウム、ヘキソバルビクール、
トリクロフォス、プロムワレリル尿素、グルテチミド、
メタカロン、ベルラピン、ニトラゼバム、エスタゾラム
、塩酸フルラゼパム、フルニトラゼバム、エスタゾラム
等の睡眠鎮静剤、シクロフォスフアミド、ブスルファン
、パラアミノサリチル酸、５−フルオロウラシル、メル
カプトラリン、テガフル、メトトレキサート、アザチオ
プリン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ドキソルビシン、塩
酸プレオマイシン、マイトマイシンＣ，シクロスポリン
、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン等の抗悪性腫瘍
剤、クロラムフェニコール、セフメタゾール、バシトラ
シン、ペニシリン、セファレキシン、テトラサイクリン
、ストレプトマイシン、ナイスクチン、エリスロマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン等の抗生物質、酢酸トコフェ
ロール、ニコチン酸ベンジルエステル、トラゾリン、ベ
ラパミル、カフェイン、シフランデレート、アセチルコ
リン、ニコチン酸トコフェロール等の血行促進剤、ニフ
ェジピン、ジビリダモル、プレニルアミンラクテート、
エフロキセートなどの冠血管拡張用薬物、フェニトイン
、ツェナセミド、エチルツェナセミド、エトトイン、プ
リミドン、フェンサクシミド、ニトラゼバン、クロナゼ
バン、カルバマゼピン、などの抗テンカン用薬物、グリ
セオフルビン、トルナフテート、などの抗生物質、クロ
シバシン、フェノプロパメート、などの骨格筋弛緩用薬
物、ジフェンヒドラミン、メタキシンなどの抗ヒスタミ
ン用薬物、ジゴキシン、ジゴトキシン、コピデカレノン
などの強心用薬物、フェニトイン、シソピラミドなどの
不整脈用薬物、ポリチアジド、スピロノラクトン、クロ
ルタリドンなどの利尿用薬物、デセルピジン、メプタメ
、レセルピン、メプタメートなどの血圧降下用薬物、プ
ロスタグランジンＦ２αタナゾール、メビチオスタンな
どの水不溶性ホルモン、あるいはある程度溶解しても溶
解度が低く、また溶解速度が極めて遅いものなどがあげ
られ、形状は固体、液体を問わずに用いることができる
。

また、本発明に係わる膨潤性シリカは、特に限定される
ものではなく、表面積の異なる種々のシリカが用いられ
る。市販されている膨潤性シリカとして、ＡＥＲＯ３Ｉ
　Ｌ＃２００、＃３００、＃３８０（日本アエロジェル
社製）等がある。これら膨潤性シリカは、高表面積を有
し、難溶性薬物を分散固定化する作用に優れている。

本発明の実施にあたってはこれらの膨潤性シリカのうち
から、一種または二種以上が任意に選択される。

これらの膨潤性シリカは、１００−３８０ｍ２／ｇとい
う大きな比表面積を有し、また結晶間には数十オングス
トロームの細孔をも有していることから、優れた包接作
用が有る。本発明に係わる薬剤組成物は、この膨潤性シ
リカの包接作用を利用して難溶性薬物を包接することに
よって得られるものであるがここに具体的な製造方法を
示す。

前記の難溶性薬物を有機溶媒に溶解し、これに膨潤性シ
リカを分散し、十分攪拌後に有機溶媒を除去し、十分に
乾燥して本発明の薬剤組成物を得るものである。用いる
難溶性薬物の種類は、目的とする製剤に応じて、一種又
は二種以上を同時に溶解して用いることが出来る。溶媒
除去の方法はエバポレーターや真空乾燥機を用いる方法
が良く、ろ過等の方法によって溶媒を除去する方法は、
溶解している難溶性薬物をも流去してしまうことから、
好ましい方法ではない。有機溶媒としては、エタノール
、メタノール及びアセトンなど一般的なものでよいが、
薬物が十分均一に溶解する溶媒量、及び溶媒量が必要で
ある。難溶性薬物の溶解している溶媒に分散させる膨潤
性シリカの濃度は、特に制限はないが７０％以下が好ま
しい。７０％を越えると、攪拌し難くなる。又、膨潤性
シリカを分散させる溶媒の温度は、難溶性薬物が溶解し
得る温度であれば、何度でもよく、難溶性薬物の種類に
よっては、室温でも十分である。製造に際して、膨潤性
シリカに対する難溶性薬物の比率は薬物の種類によって
異なるが、大よそ重量比で４０％以下が好ましい。４０
％を超える比率では膨潤性シリカ内への薬物の包接が不
可能となり、過剰な薬物が析出したり、あるいは膨潤性
シリカの膨潤能が抑制されてしまう場合が有り好ましく
ない。

本発明に係わる薬剤組成物は、膨潤性シリカの包接作用
を利用して前記の方法で製造し得るものであるが、難溶
性薬物と膨潤性シリカとを基剤中で混合しても薬物の水
溶解性をある程度まで改善することができる。

上記のごとくして得た本発明に係わる薬剤組成物は、そ
の実施に当っては通常、医薬品、化粧品、食品、農薬な
どで一般に使用されている油性成分や、高分子、無機粉
末、を含む各種の基剤や添加物とも共存可能である。

［発明の効果］ 本発明に係わる薬剤組成物は、膨潤性シリカを使用して
いることから、生体への適応性に問題が無く高い安全性
を示す。

また、本発明の薬剤組成物は、包接化剤である膨潤性シ
リカが水中で膨潤し、均一分散することによって包接さ
れている難溶性薬物の水への溶解性を著しく高める機能
を存す。そして生体内へ投与した場合は消化管液へ容易
に溶解し、消化吸収能力を高めることができる。さらに
、抗菌性薬物などを包接した本発明の薬剤組成物を皮膚
外用基剤に配合した場合は、皮脂等への抗菌性薬物の分
配が高まり、皮膚表面上での優れた抗菌作用を示し、ま
た抗炎症性薬物を配合した場合では皮膚透過性が高まり
、優れた抗炎症作用を示す。また、膨潤性シリカの種類
あるいは配合比率を変えることによって、薬物の包接能
が異なり難溶性薬物の溶解性及び溶解速度を調節するこ
とができる。

［実施例コ 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。またここ
で各実施例で採用した試験法、評価法もあわせて説明す
る。

実施例Ｉ 上記の配合（数字は重量部を示す、以下同じ）に際して
は、グリセオフルビンをアセトンにあらかじめ十分に溶
解させ（場合によっては４０°Ｃに加温する）それに膨
潤性シリカを分散させた後、エバポレーターや真空乾燥
機を用いてアセトンを除去し、グリセオフルビンを内包
した粉末状膨潤性シリカを得た。即ち、グリセオフルビ
ンを５％内包した粉末状試料（１）、（２）、（３）を
得た。

く溶解性試験〉 （１）〜（３）の試料についていずれもグリセオフルビ
ン濃度が０．００５ｇ　／　１００ｎ＋１Ｈ２０含有す
る様に計りとり、３７°Ｃにおける水へのグリセオフル
ビンの経時に伴う溶解度を、高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。尚これらの試料との
比較として、グリセオフルビンのみを０．００５ｇ計り
とった場合についてもその溶解度を測定した。結果を第
１図に示す。第１図は、実施例１で得た本発明の薬剤組
成物の３７°Ｃにおける溶解性試験の（単位二μｍｏｌ
ｅ／　１　）結果を示すグラフである。第１図の結果か
ら分かるように、本実施例で示した試料のうち、比表面
積の大きい（２）、（３）は比較として示したグリセオ
フルビン単独の系に比べ、水への溶解度が高く、グリセ
オフルビン単独系の２倍近い溶解度を示していることが
わかる。

〈抗菌力テスト〉 実施例１の（３）（グリセオフルビン／アエロジェル　
＃　３８０　＝０．５　／９．５の試料）について、そ
の抗菌力試験を液体培地を用いた系で行った。

試験方法は、供試菌（Ｔｌｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ
ｓ、Ｔ、ｒｕｂｕｒｕｍ）に対するＭＩＣ（最小発育阻
止濃度；単位ｐｐｍ）を求めて評価した。結果を表−１
に示すが、膨潤性シリカ　＃３８０に包装されても、グ
リセオフルビンの抗菌活性は低下することなく、もとの
薬物と同程度の抗菌活性を有していることがわかる。

表−１ ☆　数値は、ＭＩＣ（最小発育阻止濃度、単位；ｐｐｍ
）を現わす。

実施例２ 実施例１で得たＮｏ（３）の試料を用いて、で油性軟膏
を得た。

実施例１−　Ｎｏ（３） ワセリン 流動パラフィン 下記の処方 重量２ １０．０ ７０．０ ２０．０ ワセリンと流動パラフィンを７０°Ｃで混合溶解し、こ
れに実施例１で得たＮｏ（３）の試料を加え、ラボデイ
スパーで十分に混合して、油性軟膏を得た。

比較例１　　　　　　　　　　　　　　　重Ｎｚグリセ
オフルビン　　　　　　　　　　　０．５ワセリン　　
　　　　　　　　　　　　７５．０流動パラフイン　　
　　　　　　　　　２４．５ワセリンと流動パラフィン
を７０゛Ｃで混合溶解し、これにグリセオフルビンを加
え、十分に攪拌混合して油性軟膏を得た。

く軟膏中のグリセオフルビンの溶解性〉実施例２及び比
較例１の油性軟膏を水に分散し、配合したグリセオフル
ビンの水に対する溶解度を調べた結果を表−２に示す。

表−２ 数値は３７″の温水１００ｍ１に、それぞれ１ｇの軟膏
を入れ、撹拌２４時間後にＨＰＬｃ　（高速液体クロマ
トグラフ）で定量した値である。

表−２かられかる様に、実施例２で得た油性軟膏中のグ
リセオフルビンは比較例１に比べ、約２倍の水に対する
溶解性を示し、本発明の薬剤組成物が製剤基剖の中でも
、高い溶解性を示すことが分かった。

〈治療試験〉 実施例２及び比較例１について、足白鮮に罹患している
２０名を対象として、その治療効果を二進間に亙って観
察した。結果を表−３に示す。治療効果の判定は、以下
の要領で行った。

（治療効果の判定法） 著効：著名な改善効果が認められた 有効：改善がかなり認められた やや有効：改善が認められた 無効：改善が認められない 増悪：増悪が認められた 表−３ 単位：名 （以下余白） 表−３の結果から、実施例２で得られた本発明の薬剤組
成物は、足白鮮に対し、優れた治療効果を有することを
示しており経粘膜や経皮吸収性、及び水に対する溶解性
に優れていることが明らかになった。

特に本発明の薬剤組成物は、種々の経皮吸収補助剤を配
合しなくとも優れた治療効果を示した。

また、この結果と先の水に対する溶解性試験の結果から
、溶解性の上昇に相当する分だけ薬効が向上しているこ
とがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得た本発明の薬剤組成物の３７゛Ｃ
の水に対する溶解性試験（単位：μｍｏｌｅ／　１）の
結果を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）難溶性薬物と膨潤性シリカを配合することを特徴
   とする薬剤組成物。