JPH0193555A - α−（３−（１−フエニルエテニル）フエニル）プロピオンアルデヒド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は下記式（ＩＩ）で示されるα−（３−（１−フ
ェニルエテニル）フェニル）プロピオンアルデヒドに関
するものである。

ＣＨ２Ｇ）（３ ＾　　　ρ　　　−ハＵ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オンアルデヒドは、消炎剤、鎮痛剤などの医薬品として
有用な下記式（Ｉ）で示されるα−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプロフェン）を安
価に製造するための中間体である。

［従来の技術］ ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。

１）３−ビニルベンゾフェノンをパラジウムを触媒とし
て、希塩酸中で一酸化炭素と反応させ高収率でケトプロ
フェンを得る。（特開昭６０−４５１７１号公報） ２）４−アゼチルヘンシフエノンとクロロホルムとを、
塩基性条件下に第四級アンモニウム塩の存在下に反応さ
せα−アリールプロペン酸を得た後、更にパラジウム炭
素を触媒として接触水素化還元し、ケトプロフェンを得
る。（特開昭５５−７２２５号公報） ［発明が解決しようとする問題点］ 上記１）、２）共に、反応ステップが少なく、高収率で
目的生成物が得られるが、原料の合成が容易であるとは
いい難く、工業的な製法という観点から見てまだ十分と
なものとはいえない。

本発明の目的は、人手容易な原料を用いて、ケトプロフ
ェンを容易且つ安価に高収率で合成するための中間体を
提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は下記式（ＬＴ）で示されるα−（３−（１−フ
ェニルエテニル）フェニル）プロピオンアルデヒドに関
するものである。下記式の化合物には、光学活性な異性
体も含まれる。

ＣＨ２０Ｈ３ 式（ｎ　）のα−（３−（１−フェニルエテニル）フェ
ニル）プロピオンアルデヒドは、例えば次のようにして
容易に合成することができる。

アセトフェノンを出発物質とする方法を示すと、アセト
フェノンにグリニヤール試薬である臭化ｍ−ビニルフェ
ニルマグネシウムを反応させ、１．１−（３−ビニルフ
ェニル）フェニルエチルアルコール（以下、ｒＶＰＡＪ
という）とする。

しかる後に、該生成物を硫酸水素カリウム存在下におい
て脱水反応させて１−（３−ビニルフェニル）−１−フ
ェニルエチレン（式■）とする。

このグリニヤール付加反応は温度ｏ−ｔｏｏ℃、好まし
くは２０〜８０℃で行う。また、脱水反応は１７０〜２
５０℃、好ましくは１９０〜２３０℃で減圧条件下で行
う。グリニヤール試薬はアセトフェノンに対して１．０
〜１．２当量でよい。

（ＶＰＡ） （ＤＩ） （ヒドロフオルミル化） 得られた１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレンを常法によりヒドロフオルミル化すれば、α−（
３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオンア
ルデヒドが得られる。

この方法は、すなわち式（Ｉ［［）で表される１−（３
−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンを原料とし
て水素及び−酸化炭素と、遷移金、属カルボニル化触媒
の存在下に、温度４０〜１５０℃で反応させることによ
り、式（ＩＩ）て表されるα−（３−（１−フェニルエ
テニル）フェニル）プロピオンアルデヒドに導く。

Ｈ２ 使用される錯体触媒としては、Ｎｉ、　（：ｏ、　Ｆｃ
、　Ｍｏ、ＰＬ、Ｒｈ、■「、Ｒｕ、　Ｒｅ等の遷移金
属の錯体、好ましくは、Ｐｔ、　Ｒ１＋、Ｉｒ、　Ｒｕ
、　Ｒｅ等の貴金属の錯体である。遷移金属としては、
酸価数は０から最高位酸価数まで使用でき、ハロゲン原
子、３価のリン化合物、π−アリル基、アミン、ニトリ
ル、オキシム、オレフィン、水素あるいは一酸化炭素を
配位子として含有するものが用いられる。

遷移金属錯体触媒の具体例としては、ビストリフェニル
ホスフィンジクロロ錯体、ビストリブチルホスフィンジ
クロロ錯体、ビストリシクロへキシルホスフィンジクロ
ロ錯体、π−アリルトリフェニルホスフィンジクロワ錯
体、トリフェニルホスフィンピペリジンジクロロ錯体、
ビスベンゾニトリルジクロロ錯体、ビスシクロへキシル
オキシムジクロロ錯体、１，５．９−シクロドデカトリ
エンジクロロ錯体、ビストリフェニルホスフィンジ′ミ
ルボニル錯体、ビストリフェニルホスフィンアセテート
錯体、ビストリフェニルホスフィンシナイトレート錯体
、ビストリフェニルホスフィンスルフアート錯体、テト
ラキストリフェニルホスフィン錯体、及び−酸化炭素を
配位子の一部に持つ、クロロカルボニルビストリフェニ
ルホスフィン錯体、ヒドリドカルボニルトリストリフェ
ニルホスフィン錯体、ビスタロロチトラカルボニル錯体
、ジカルボニルアセチルアセトナート錯体等を挙げるこ
とができる。

また、反応系において上記の錯体を形成し得る化合物も
反応系に供給することにより用いることができる。すな
わち、上記遷移金属の酸化物、硫酸塩、塩化物等に対し
て配位子となり得る化合物、すなわち、ホスフィン、ニ
トリル、アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィン
あるいは、−酸化炭素を同時に反応系に存在させる方法
である。

上記の配位子となり得る化合物としてのホスフィンとし
ては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリトリルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシル
ホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニトリルとして
は、例えば、ベンゾニトリル、アクリロニトリル、プロ
ピオニトリル、ベンジルニトリル等、アリル化合物とし
ては、例えば、アリルクロライド、アリルアルコール等
、アミンとしては、例えば、ベンジルアミン、ピリジン
、ピペラジン、トリーｎ−ブチルアミン等、オキシムと
しては、シクロへキシルオキシム、アセトオキシム、ベ
ンズアルドオキシム等、オレフィンとしては１．５−シ
クロオクタジエン、１，５．９−シクロデカトリエン等
が挙げられる。

錯体触媒、または錯体を作り得る化合物の使用ｆｆｌハ
、　　１−　（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン（弐ＩＩＩ）　１モルに対して０．０００１〜０
．５モル、好ましくは０．００１〜０．１モルである。

また、錯体を作り得る化合物を使用する場合の配位子と
なり得る化合物の添加量は、錯体を作り得る化合物１モ
ルに対して０．８〜１０モル、好ましくは１〜４モルで
ある。

更に、反応速度を向上させるで目的で、塩化水素、三弗
化ホウ素等の無機ハロゲン化物やヨウ化メチル等の有機
ヨウ化物等を添加することができる。

これらハロゲン化物を添加する場合は、錯体触媒または
、錯体を作り得る化合物１モルに対して、ハロゲン原子
として０．１〜３０倍モル、好ましくは１〜１５倍モル
使用する。添加量が０．１モル未満の場合、触媒の種類
によっても異なるが、添加の効果が見られないことがあ
る。また、３０倍モルを越えるときは、触媒活性が却っ
て低下すると共に、１−（３−ビニルフェニル）−１−
フェニルチレン（弐■）の二重結合にハロゲンが付加す
る等目的の反応が抑制される。

ヒドロフオルミル化反応は、反応温度は４０〜１５０℃
、好ましくは５５〜１１０℃で行う。

反応温度が４０℃未満では、反応速度が著しく遅くなり
、実用上実施することができない。また、１５０℃を越
える温度では、重合、水素付加等の副反応や錯体触媒の
分解が生じ好ましくない。

反応圧力は５　ｋｇ／ａｍ’以上であれば、適宜選択で
きる。５　ｋｇ／ｃｍ’未満では、実用上実施すること
ができない程反応が遅くなる。また圧力は高い程反応が
速やかに進行し好ましいが、高過ぎる圧力は反応器の耐
圧を非常に高くする必要がでてくるなど、製造装置の点
から自ずと限界がある。従って実用上は５００　ｋｇ／
ｃｍ”以下の圧力で充分である。

反応は一酸化炭素および水素の混合ガスの吸収による圧
力減少がみられなくなるまで行えばよく、通常は４〜２
０時間の反応時間で充分ある。

反応に必要な一酸化炭素と水素とは、あらかじめ混合さ
れた混合ガスの状態でも、各別に反応器に供給してもよ
い。反応系に供給する場合の一酸化炭素と水素のモル比
は、適宜選択できる。すなわちヒドロフオルミル化反応
では、−酸化炭素と水素とは正確に１：１のモル比で吸
収消費されて行く。従って、過剰に供給された成分が反
応せずに残留するため、圧力減少が認められなくなった
時点で他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。従
って、反応器の大きさ、反応の形式にもよるが、−酸化
炭素対水素のモル比は１：１で供給すれば最も効率的で
ある。

上記のヒドロフオルミル化方法において、反応に不活性
な溶媒を反応熱除去等の目的で用いることもできる。ヒ
ドロフオルミル化に不活性な溶媒としては、エーテル、
ケトン、アルコール等の極性溶媒や、パラフィン、シク
ロパラフィン、芳香族炭化水素のような無極性溶媒が挙
げられる。

しかし、一般には無溶媒の状態で充分好ましい結果が得
られる。

ヒドロフオルミル化反応の終了後、反応物は、好ましく
は減圧下で蒸留分離すれば、容易に目的生成物であるα
−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオ
ンアルデヒドく式■）と触媒とに分離することができる
。回収された錯体触媒は、再度ヒドロフオルミル化に使
用することができる。

このようにして得られたヒドロフオルミル化反応の生成
物α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロ
ピオンアルデヒド（式■）を、適宜に同時あるいは逐次
に、同様にして酸化剤で酸化すれば、式（Ｉ）のα−（
３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸、即ち、ケトプ
ロフェンを容易に得られる。

次にこの酸化に就いて説明する。

α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オンアルデヒド（式■）の酸化は、それが有するビニリ
デン基及びホルミル基に対して行われる。その際、ビニ
リデン基及びホルミル基が一段階の反応で一挙に酸化さ
れてもよい。また、ビニリデン基を酸化した後に、更に
ホルミル基を酸化する反応を組み合わせてもよく、また
、その逆の場合も可能である。

ビニリデン基が、先に酸化されればα−（３−ベンゾイ
ルフェニル）プロピオンアルデヒドか得られる。この場
合、アルデヒド基を公知の方法により適宜のブロック剤
で、例えばアセタール基として、ブロックしておくこと
もできる。また、ホルミル基が先に酸化されれば、α−
（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン
酸が得られる。これらを次に酸化すれば、本発明の目的
物であるα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
、即ち、ケトプロフェンが得られる。

上記の酸化法には公知の酸化法が適用され、例えば、酸
化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるいは
酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロム
酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、四
酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、オゾンお
よびこれらの混合物からなる酸化剤を用いる酸化などが
挙げられる。

これらの酸化法の−・つによる−膜酸化、即ち同時酸化
、あるいは二つを組み合わせた二段酸化法即ち逐次酸化
を用いて酸化することにより、α−（３−（１−フェニ
ルエテニル）フェニル）フロピオンアルデヒド（式ＩＩ
　）からα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
（式１：ケトプロフェン）を得ることができる。

分子状酸素による酸化の際の触媒には、周期律表中第Ｖ
Ｔ−８、■−Ｂ、■族から選ばれる金属、たとえば、ク
ロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白金、パ
ラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、ルテニ
ウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に好まし
いのは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩である。

塩としては、たとえばナフテン酸の塩が好ましい。触媒
の使用量は、たとえば、原料に対して、０．０５〜１０
重量％が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは空
気として供給することもでき、また、純酸素と他の不活
性ガスと混合して反応系に供給してもよい。

分子状酸素による酸化の反応温度は、３０〜２５０℃、
好ましくは５０〜２００℃である。反応温度が３０℃未
満では反応速度が著しく小さくなり、また２５０℃を越
えると目的物の選択率が著しく低下するのでいずれも好
ましくない。

また、酸化剤との接触効率を向上させるために溶媒を用
いてもよく、このような溶媒としては、たとえば、水、
アセトン、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール、氷
酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホルム、
ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用いられる
。

過マンガン酸塩などの酸化剤は、原料に対して少なくと
も１当量以上、好ましくは１．５当量以上必要である。

使用量のＬ限は特に制限はないが、通常は１０当量を越
えると、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤によ
る酸化の反応温度は、０〜２００℃、好ましくは３０〜
１５０℃である。

０℃未満の反応温度では、反応が進まず、また、２００
℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が著し
く低下するのでいずれ好ましくない。

酸化後においては、酸化剤または酸化触媒を濾過などに
より分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後、通
常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度のα−（
３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であるケトプロ
フェンが得られる。

［発明の効果］ 以上で詳述したように、本発明おいて提案した新規中間
体である。α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオンアルデヒドを利用すれば、該中間体を経
由して、安価で、且つ容易に高収率でケトプロフェンを
製造することができる。本発明の化合物は、置換基が特
定されているために、これを中間体として利用すれば特
異な消炎効果を有するケトプロフェンが製造される。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるもではない。

実施例１ ｌ−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレン（
弐■）の合成（その１） 滴下漏斗、還流冷却器、及び攪拌機付の２ｊ２三つロフ
ラスコ中に、金属マグネシウム２５．５　ｇ（１，０５
モル）を入れ、乾燥窒素を流して、充分乾燥した後、モ
レキュラーシーヴ５Ａで乾燥したテトラヒドロフラン５
０１Ｉｌｌを入れて激しく攪拌する。しかる後に臭化３
−ビニルベンゼン１８３ｇ（１，０モル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン５０００１１溶液を２時間かけて徐々に滴
下した。反応温度は７５℃〜８０℃に保ち、該溶液滴下
終了後もそのままで更に一時間攪拌を続けた。このよう
にして得たグリニヤール試薬、臭化３−ビニルフェニル
マグネシウム溶液中に、更にアセトフェノン１２２．６
ｇ（１，０２モル）の乾燥テトラヒドロフラン５００ａ
＋１溶液を２時間かけて徐々に滴下した。

反応温度は７５〜８０℃に保ち、滴下終了後もそのまま
更に１時間攪拌を続けた。しかる後、反応液を塩化アン
モニウム７５ｇの水溶液３ｆｉ中に注人し、２０時間静
置した後、油層を分液して回収し、テトラヒドロフラン
を留去して１．１−（３−ビニルフェニル）フェニルエ
チルアルコール（ＶＰＡ）を収率８９％（アセトフェノ
ン基準）で得た。

蒸留塔及び滴下漏斗付き３００ｍ１三つロフラスコに硫
酸水素カリウム８１ｇを入れ、減圧して１５〜２０　ｍ
ｍＨｇにし、該生成アルコールを２時間かけて滴下した
。脱水反応して蒸留塔頂より流出した水及び油分を回収
し、分液して油層中の１−（３−ビニルフェニル）−１
−フェニルエチレンを収率１００％（ＶＰＡ基準）で得
た。脱水反応は反応温度２００〜２５０℃で行った。

生成した１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン（弐■）の分析結果を以下に示す。

沸点：　１３４．０〜１３５．５℃／　２．　Ｏ〜３．
０　ｍｍＨｇＩ　Ｒ＋　（Ｎｅａｔ）　　ｃｒｎ−’３
０５０．１６９０．１４９５． １２６０、　９９５、９００． ８１０、　７８０、　７００ ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ：　　（ＣＣ１，＋、　δｐｐＩＩ＋）
７．１０〜７．７０　　　（９Ｈ，多重線）６．６５〜
６．８０　　（１８１４重線）５．６５〜５．８０　　
（ＩＨ，２重線〉５．４５〜５．５０　　（２Ｈ，２重
線）５．２０〜５．３０　　（ＩＨ１２重線）元素分析
：　（ＣＩ６Ｈ１ｓとして） 計算値　　　　Ｃ：　　９３．２０％ Ｈ：　　　６．８０％ 実測値　　　　Ｃ：　　９３．２４％ Ｈ：　　　６．７６％ 実施例２ α−（３−（１−フェニルエテニル） フェニル）プロピオンアルデヒドの製造実施例１で得ら
れた１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレ
ンを５０ｇ１及びロジウムヒドリドカルボニルトリスト
リフェニルホスフィン０．６ｇを、内容積５００ｍ１の
攪拌機付きオートクレーブに入れ、水素と一酸化炭素の
混ガス（モル比１：１）により６０　ｋｇ／ｃｍ２まで
加圧し、反応による混合ガスの吸収が無くなるまで反応
させた。

反応温度は６０℃で行った。反応終了後、室温まで冷却
して未反応混合ガスを除去してから、反応物を回収し、
これを減圧蒸留にかけて濡出温度１２５．５〜１２６．
５℃／　０．５〜１　ｍｍＨｇのα−（３−（１−フェ
ニルエテニル）フェニル）プロピオンアルデヒドを収率
７３％（１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン基準〕で得た。

ＧＣ分析の結果、α−（３−（１−フェニルエテニル）
フェニル）プロピオンアルデヒドとして９６％であった
。スペクトル分析の結果を以下に示す。

Ｉ　　Ｒ：　　　　（Ｎｅａｔ）　　　ｃ＋ｎ−’３０
５５．２９９５．２８５０．２７３０．１７４０．１６
２０．１５００．１４４５．１３８０．１０６０、　９
００、　７５０、’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ｃｃｉ４、δ　
ｐｐ田）９．８０　　　　　　　（ＩＨ，１重線）６．
９０〜７．４５　　（９Ｈ，多重線）３．０５〜３．５
５　　（１８１４重線）５．０９　　　　　　（２Ｈ，
１重線）１．３０〜１．４７　　（３Ｈ，２重線）元素
分析＋　（ＣＩ７８１６０として）計算値　　　Ｃ：　
　８６．４４％ Ｈ：　　　６．７８％ ０：　　　６．７８％ 実測値　　　Ｃ：　　８６．５０％ Ｈ：　　　６．８０％ ０：　　　６．７０％ 実施例３ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の製造（その１）実施例２で得たα−（３−
（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオンアルデ
ヒド１５ｇ、及びナフテン酸コバルトｏ、ｏ３ｇ及び溶
媒として酢酸１００ｍ１を攪拌機付き３００ｍ１反応器
に入れ、反応温度１２０℃で、純酸素をｌ　５　Ｑ　ｍ
ｌ／ｍｉｎで１６時間吹き込み続けた。反応終了後、溶
媒を減圧留去して得られた固体を５００ｍ１の水で５回
洗浄し、エーテル５００ｍ１に溶解してさらに３回水洗
した後、エーテルを減圧留去して、最後にベンゼン／石
油エーテルから再結晶してα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸（ケトプロフェン）を１０ｇ得た。融
点、スペクトル等は標品と同一であった。

実施例４ α−（３−ベンゾイルフェニル） プロピオン酸の製造（その２） 純酸素の代わりにシリカゲルで乾燥した空気を２００　
ｍｌ／ｍｉｎ使用し、反応温度を１５０℃で行７た以外
は実施例３と同様にして行ない、ケトプロフェンを８．
６ｇ得た。融点、スペクトル等は標品と同一であフた。

特許出願人　　日本石油化学株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式で表されるα−（３−（１−フェニル
   エテニル）フェニル）プロピオンアルデヒド。 ▲数式、化学式、表等があります▼