JPH0193573A - 新規なキノリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、−数式 「式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシ保護基を：Ｒ
２は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはアリール基を：Ｘは水素原子
またはハロゲン原子を：Ｒ３はハロゲン原子、低級アル
キル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護さ
れていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボ
キシル保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
シクロアルキル基を示す。」 で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮す
るとともに、経口的または非経口的投与により高い血中
濃度が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
する一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物およびその
塩を提供することにおる。

［従来の技術］ 従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシン、
エノキサシン、オフロキサシンなどが広く用いられてい
る。これらの化合物はいずれも経口剤として用いられて
いるが生理的条件下での溶解性に乏しく、非経口的投与
には適していない。

［発明が解決しようとする問題点］ グラム陰性菌およびグラム陰性菌に対して有効で広範囲
の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性に優れ、高
い血中濃度を持ち、かつ中枢系への作用のない安全性の
高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、−数式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩
が上記の目的を達成することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子など：アルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのＣアルキ
ル基：低級アルキ１〜１０ ル基としては、たとえば、上記したアルキル基のうちＣ
アルキル基：低級アルケニル基とし１〜５ では、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１
−ブテニルなどのＣアルケニル基；２〜５ シクロアルキル基としては、たとえば、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
のＣシクロアルキル基；アリ３〜６ −ル基としては、たとえば、フェニル、ナフチルなど；
アルコキシ基としては、たとえば、−〇−アルキル基（
アルキル基は、上記した０１〜１ｏアルキル基を示す。

）；アルコキシカルボニル基としては、たとえば、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ　　　
アルキル基を示１〜１０ す。）；アシルアミノ基としては、たとえば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノなどのＣアシルアミ１〜４ ノ基；アシルオキシ基としては、たとえば、ホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシなどのＣアシルオキシ１〜４ 基；トリハロゲノアルキル基としては、たとえば、トリ
フルオロメチル、トリクロロメチルなどのトリハロゲン
Ｃアルキル基：モノ−またはジ１〜４ 一アルキルアミノ基としては、たとえば、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミン、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなどのモノ−またはジーＣアルキルアミノ
基などの基をそれぞ１〜５ れ意味するものとする。

以下に、本発明の詳細な説明する。

−数式［１］の化合物およびその塩において、Ｒ１のカ
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはゼの他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基などの特開昭５９−８０６６
５号に記載されたカルボキシ保護基が挙げられる。

また、Ｒ２の８基は、ハロゲン原子ニジアノ基；カルボ
キシル基：ヒドロキシル基ニアミノ基：アルキル基；ア
ルコキシ基：アルコキシカルボニル基ニアリール基ニジ
クロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基；低
級アルケニル塞；トリ′ハロゲノアルキル基：モノ−ま
たはジ−アルキルアミノ基などから選ばれる一つ以上の
置換基で置換されていでもよい。

Ｒ３の置換基において、カルボキシル基の保護基として
は、Ｒ１で説明したと同様の保護基が挙げられる。

アミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用される
ものが挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルなどの特開昭５９−８０６６
５号に記載された通常のアミノ基の保護基が挙げられる
。

また、ヒドロキシル基の保ＩＩとしては、通常当該分野
で使用されるものが挙げられ、たとえば、水もしくはア
ルコールで処理することにより容易に脱離する有機シリ
ル基、ホルミル、アセチル、ベンジルなどの特開昭５９
−８０６６５号に記載された通常のヒドロキシル基の保
護基が挙げられる。

−数式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基−たはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩：ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、ま
た、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウ
ム塩ニトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジ
ルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−
エフエナミン、Ｎ，Ｎ−−ジベンジルエチレンジアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

また、−数式ＣＩ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶形および水和物におよ
ぶものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物を製造する方法としては、たとえば、つぎ
に示す製造ルートによって製造することができる。

製法１ ［１］またはその塩 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記したと同様の
意味を，−ＲｌａはＲ１で説明したと同様のカルボキシ
保護基を２０個のＲ４は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、またはＲ３の置換基で
説明したと同様の保護されていてもよいヒドロキシル、
保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいカ
ルボキシルもしくは保護されていてもよいヒドロキシ低
級アルキル基を；Ｘ　およびＸ２は同一または異なって
脱離基を：ｎは２，３，４および５を示す。」−数式［
Ｉ［１］の化合物のＸ　およびＸ２の脱離基としては、
たとえば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；メ
タンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ
基：トルエンスルホニルオキシなどのアレーンスルホニ
ルオキシ基などが挙げられる。

一般式［Ｉ［］、［Ｉ［Ｉ］および［Ｉａ］の化合物の
塩としては、−数式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の
塩が挙げられる。

また、−数式［ＩＩ］の化合物の活性メチレンの塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩が挙げられる。

−数式［Ｉａ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下
または不存在下、−数式［ｎ］の化合物またはその塩と
一般式［Ｉ［Ｉ］の化合物またはその塩を反応させるこ
とによって得ることができる。

本反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
水：メタノール、エタノール、２−プロパツールなどの
アルコール類ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
が挙げられ、これらの溶媒を二種類以上混合して使用し
てもよい。

また、本反応で使用される塩基としては、たとえば、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなどの
無機塩基：水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金
属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シドなどの金属アルコキシド：１，８−ジアザビシクロ
［５，４，Ｏ］ウンデク−７−エンなどの有機塩基が挙
げられる。

−数式［Ｉ［１］の化合物またはその塩の使用量は、−
数式［ＩＩ］の化合物またはその塩に対して等モル以上
、好ましくは１〜５倍モルである。

塩基の使用量は、−数式［ＩＩ］の化合物またはその塩
に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モルでおる。

本反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好まし
くは２０〜１００’Ｃで、通常３０分から５０時間、好
ましくは３〜２０時間実施すればよい。

また、−数式［Ｉａ　］の化合物またはその塩は、脱保
護した後、たとえば、脱炭酸反応、還元反応あるいは転
移反応などの自体公知の反応に付すことによって、−数
式［Ｉ］の化合物またはその塩に誘導することができる
。

また、−数式［ＩＩ］の化合物またはその塩は新規化合
物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがっ
て合成することができる。

［ＩＶ］またはその塩　　［ＶＩまたはその塩　　　［
Ｖｆ］またはその塩「式中、Ｒ１、Ｒｌａ、Ｒ２および
Ｘは前記したと同様の意味を；ＲｌｂはＲ１で説明した
と同様のカルボキシ保護基を；Ｘ３はハロゲン原子を示
す。」−数式［ＩＶ］および［ＶＩ］の化合物の塩とし
ては、−数式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙
げられる。

また、−数式［ＶＩの化合物の活性メチレンおよび一般
式［ＶＩ］の化合物の活性メチンの塩としては、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる
。

一般式［ＩＩ］の化合物またはその塩は、−数式［ＩＶ
］の化合物またはその塩を米国特許第３５９００３６号
の記載の方法に準じて、−数式［ＶＩの化合物またはそ
の塩と反応させることにより、−数式［ＶＩ　’］の化
合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法により、
脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボキシ保
護基を導入することにより得ることができる。

製法２ 「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記したと同様の意味を
示す。」 一般式［ＶＩ］および［Ｉｂｌの化合物の塩としては、
−数式［工］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられ
る。

−数式［Ｉ　ｂｌの化合物またはその塩は、塩基の存在
下、−数式［ＶＩ［］の化合物またはその塩をショート
サマリウムおよびショートメタンと反応させることによ
って得ることができる。

本反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよ
ぼさないものであればとくに限定されないが、たとえば
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類：ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類
などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合使用して
もよい。

また本反応で使用されるショートサマリウムおよびショ
ートメタンの使用量は、−数式［ＶＩ［］の化合物また
はその、塩に対して等モル以上、好ましくは１〜１０倍
モルである。

また本反応で使用される塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ｎ−ブチルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチ
ウム化合物などが挙げられる。

また、塩基の使用量は、−数式［■コの化合物またはそ
の塩に対して等モル以上、好ましくは１〜１．５倍モル
である。

本反応は、−１ｏｏ℃から使用される溶媒の沸点まで、
好ましくは一８０〜３０’Ｑで、通常３０分〜２０時間
、好ましくは１〜１０時間実施すればよい。

−数式［Ｗ］の化合物またはその塩において、Ｒ１＝エ
チル、Ｒ２＝エチルおよびＸ＝Ｈの化合物に関しては、
特開昭５９−６７２６９号に記載されているが他の化合
物は新規化合物であり、これらは、たとえば、つぎに示
す製造ルートにしたがって合成することができる。

［ＶＩ］またはその塩　　　　　　　　　　　　　　［
■］またはその塩「式中、Ｒ１、Ｒｌｂ、Ｒ２およびＸ
は前記したと同様の意味を示す。」 一般式［■］の化合物の塩としては、−数式［Ｉ］の化
合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［ＶＩ］の化合物またはその塩は、−数式［ＶＩ
］の化合物またはその塩をメチル化して一般式［■］の
化合物またはその塩に誘導し、通常の脱保護および脱炭
酸反応に付した後、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、）８９巻、第４９６８頁（１９６７年）記載の反応に
付すことによって得ることができる。

製法３ 「式中、Ｒ１、Ｒｌｂ、Ｒ２およびＸは前記したと同様
の意味を；Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す
。」 一般式［ＩＣ］の化合物の塩としては、−数式［Ｉ］の
化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［ＩＣ］の化合物またはその塩は、−数式［ＩＸ
］の化合物と一般式［Ｘ］・の化合物を１，３−双極子
付加反応により、−数式［ＸＩ］の化合物に誘導し、こ
れをざらに加熱反応させることによって得ることができ
る。

工程工および■に使用される溶媒としては、反応に悪影
響をおよぼさないものであれば特に限定されることなく
使用されるが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げ
られ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよい
。

工程工において、−数式［Ｘ］の化合物の使用量は、−
数式［ＩＸ］の化合物に対して等モル以上、好ましくは
１〜１０倍モルである。また本反応は一２０’Ｃから使
用される溶媒の沸点まで、好ましくはＯ〜３０’Ｃで、
通常５分〜５０時間、好ましくは３０分〜２０時間実施
すればよい。

工程■における反応は、０℃から使用される溶媒の沸点
まで好ましくは３０〜１５０　’Ｃで、通常５分〜５０
時間、好ましくは３０分〜２０時間実施すればよい。

一般式［ＩＸ］の化合物は新規化合物であり、たとえば
、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することがで
きる。

［ＩＩａｌまたはその塩　　　　　　　　　　　　　　
〔ｘ［１またはその塩［ＩＸ］ 「式中、Ｒｌａ、Ｒｌｂ、Ｒ２およびＸは前記したと同
様の意味を示す。」 一般式ＣＩＩａ　］および（Ｘ［］の化合物の塩として
は、−数式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。

一般式［Ｉ［ａ　］の化合物またはその塩をケーミシエ
”ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）９９巻、第２４０７
頁（１９６６年）記載の方法で一般式［Ｘ１１の化合物
またはその塩に誘導し、ついで、通常の方法により、脱
保護および脱炭酸反応に付すことにより、−数式［ＩＸ
］の化合物に誘導することができる。

製法４ ［１］またはその塩 「式中、Ｒ１、Ｒｌａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、×１、
×２およびｎは前記したと同様の意味を示す。」 一般式［Ｘ［［ｌ］および［ＸＮ］の化合物の塩として
は、−数式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。

一般式［Ｘｌｌ１］の活性メチレンの塩としては、−数
式［ｎｌの化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［］の化合物またはその塩は製法１で説明したと
同様の反応条件下で実施することにより、−数式［Ｘｌ
ｌ１］の化合物から誘導することができる。

一般式［習］の化合物またはその塩は、たとえば、アン
・ゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エデイジョン
・イン・イングリイン１（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎ
ｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、）第１８巻第７２頁（１９７９年
）および特公昭６２−３７００６号の記載の方法に準じ
て、−数式［Ｉ］の化合物またはその塩に誘導すること
ができる。

また、−数式［Ｘｌ１ｌ］の化合物またはその塩は新規
化合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ル
ートにしたがって合成することができる。

［ＸＶ］またはその塩　　［Ｖｌまたはその塩　　　［
ＸＶＩ］またはその塩「式中、Ｒ’　、Ｒｌａ、Ｒｌｂ
、Ｘｔ−ＪＪ：びＸ３は前記したと同様の意味を示す。

」 一般式［ＸＶ］およびの［Ｘ　ＶＩ　］の化合物の塩と
しては、−数式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。

一般式ＣＸ　Ｖｌ　］の化合物の活性メチンの塩として
は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ土属との塩が
挙げられる。

一般式［Ｘｌｌ１］の化合物またはその塩は、−数式［
ＸＶ］の化合物またはその塩を製法１で説明したと同様
の方法に準じて、−数式［Ｖ］の化合物またはその塩と
反応することにより、−数式［Ｘ　ＶＩ　］の化合物ま
たはその塩に誘導し、通常の脱保護および脱炭酸反応に
付した後、カルボキシル保護基を導入することにより得
ることができる。

製法５ 「式中、Ｒ１、Ｒｌｂ、　Ｒ２、Ｒ５およびＸは前記し
たと同様の意味を示す。」 一般式［ＸＩＸ］の化合物の塩としては、−数式［Ｉ］
の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

本反応は製法３および製法４で説明したと同様の反応条
件下で実施すればよい。

一般式［Ｘ　ＶＩＩ　］の化合物またはその塩は新規化
合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ルー
トにしたがって合成することができる。

［Ｘｌｌ１ａ］またはその場　　　　　　　　　　　　
　　［ＸＸ］またはその塩へ ［Ｘ■］ 「式中、Ｒｌａ、ＲｌｂおよびＸは前記したと同様の意
味を示す。」 一般式［ＸＩ［Ｉａ　］および［ＸＸ］の化合物の塩と
しでは、−数式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。

一般式［ＸＩＩＩａ　］の化合物またはその塩は、製法
３で説明したと同様の方法に準じて、−数式［ＸＸ］の
化合物またはその塩に誘導し、ついで、通常の方法によ
り、脱保護および脱炭酸反応に付すことにより、−数式
［Ｘ　ＶＩ　］の化合物に誘導することができる。

上記した各反応において、生成化合物が保護基を有する
場合、通常の脱保護反応に付してもよい。

以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合
物またはその塩は、常法にしたがって単離精製すること
ができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、小側、軟膏剤、
注射剤などに調製すればよい。また投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射、点眼、直腸部位への投与など）的投与により
、０．１〜１００１ｎＶＫ’ｊ／日を１〜数回に分割し
て投与すればよい。

［発明の効果コ つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を示
す。

１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（ＣＨＥＭＯＴ
ＨＥＲＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（１
９８１年）］にしたがい、ハート　インフュージョン　
ブロース（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ
）（栄研化学社製）で３７℃、２０時間培養した菌液を
薬剤を含むハート　インフュージョン　アガー（Ｈｅａ
ｒｔＩｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ）培地（栄研化学社製
）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、菌の発育の
有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をもって
ＭＩＣ（埒／威）とした。ただし、接種菌但は１０４個
／プレート（１０６個／ｄ）とした。その結果を表−１
に示す。

表−１中のＲ２、Ｒ３およびＸは、それぞれつぎの式 で表わされる化合物の置換基を示す。

７−１矢 壜 ２、溶解度 試験方法 化合物６を１ｍｒｊ精秤しｐＨ７，０の緩衝液（０，１
Ｍ−リン酸水素二ナトリウム−０，ＩＮ−塩ｌ）２．８
８Ｃに溶解させる。この溶液を緩衝液で適宜に希釈ノ吸
光値（ＵＶ２６０ｍ＞を求め、別に作製した既０濃度溶
液１の吸光値より濃度を求めた。

その結果、化合物６のｐＨ７での水に対する溶解１度は
３５０　ｕｓ／ｒｉｉｆ！であった。

本試料を１ｍｇ精秤し０．ＩＮ−水酸化ナトリウムに溶
液で溶解させた後、緩衝液で希釈し約５鱈／ｌ溶液とす
る。

［実施例］ つぎに実施例を挙げて説明するが、本発明はこｔらに限
定されるものではない。実施例中で用いられる記号はつ
ぎの意味を有する。

Ｍｅ：メチル Ｅｔ；エチル Φ：フェニル ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルポニルまた、カラムク
ロマトグラフィーにおける担体は、キーゼルゲ／Ｌ／６
０．アート７７３４　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０１Ａ
ｒｔ、７７３４　（メルク社製）を用いた。ざらに溶離
液における混合比は、容量比による。

（以下余白） ／ ／ ／ ／ ／ ／′ ／ ／ 参考例１ ６０％水素化ナトリウム２７．８ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１１に加え、氷冷下マロン酸ジーｔｅｒｔ
−ブチルエステル１５０ｇを２時間を要して滴下する。

滴下終了後、１−シクロプロピル−６゜７−ジフロオロ
ー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル５１．０９を加え、４０〜５０’Ｃ
で５時間撹拌した後、ざらに室温で１２時間撹拌する。

ついで、反応液を氷水１．５１および酢酸エチル１１の
混合液に加え、６Ｎ−塩酸で１）Ｈ２に調整する。有機
層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫駿マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジインプロピルエーテ
ルを加えてン戸取すれば、１−シクロプロピル−７−（
ジーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステルＴ６．Ｏｇ（収率８９．３％）
を得る。

融点；１６０〜１６２°Ｃ（再結溶媒：酢酸エチル）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジｃ＝０１７４５，１７３０同
様にして、表−２の化合物を得る。

（以下余白） 表−２ 参考例２ １−シクロプロピル−７−（ジーｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステル５５．０ｇを塩化メチレン１１０　ｄに溶解さ
せ、水冷下トリフルオロ酢酸１１０ｍｉを加えた後、室
温で２４時間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて戸
数すれば、７−カルポキシメチルー１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル３７．０９　（収率
９８．８％）を得る。

融点；２１７〜２２０°Ｃ（分解） （再結溶媒；クロロホルム−メタノール）−１。

ＩＲ　（にＢｒ）ｃｍ　　、　νｃ＝ｏ　１７２５同様
にして、表−３の化合物を得る。

表−３ 参考例３ ７−カルポキシメチルー１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル２０．０ｇをメタノール１００
　ｍｌおよびクロロホルム３００威の混合溶媒に懸濁さ
せ、室温で１Ｎ−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液７０ｍｌを滴下する。ついで、過剰のジフェニル
ジアゾメタンを酢酸で分解した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
戸数すれば、１−シクロプロピル−７−ジフェニルメト
キシカルボニルメチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル２９．０ｇ（収率９６．８％）を得る。

融点：１７７〜１７９℃（再結溶媒；酢酸エチル）−１
。

ＩＲ　（にＢｒ）ｃｍ，νＣ＝０　１７２０同様にして
、表−４の化合物を得る。

表＝４ 参考例４ ６０％水素化ナトリウム５．０　（ｊをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２００　ｄに加え、氷冷下マロン酸ジー
　ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７．０９を１時間を要し
て滴下する。滴下終了後、２，４．５−トリフルオロ安
息香酸メチルエステル２０．０９を加え、室温で１６時
間撹拌する。ついで、反応液を酢酸エチル３００　ｄお
よび水４００、ｄの混合液に加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ，
Ｏに調整する。有機層を分取し、２Ｎ−塩酸、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、４−（ジーｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２，５−ジフルオ
ロ安息香酸メチルエステル４６．５９を得る。ついで、
これをトリフルオロ酢酸５０威に溶解させ、室温で１２
時間撹拌する。

減圧下に反応液を濃縮した後、ジエチルエーテル１５０
　ｍおよび水１００ｄを加え、有機層を分取する。

水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油
状物をトルエン３０ｍｌ１に溶解させ、１時間還流する
。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にｎ−ヘ
キサンを加えて戸数すれば、４−カルボキシメチル−２
，５−ジフルオロ安息香酸メチルエステル１２．０ｇ（
収率４９．６％）を得る。

融点　１３３〜１３５℃（分解） （再結溶媒：酢酸エチル−〇−ヘキサン）ＩＲ（ＫＢ（
’）ｃｍ−’　；シ、ｏ１７２０（ｓｈ）、１７０５同
様にして、４−カルボキシメチル−２，３゜５−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステルを得る。

融点　９６〜９７°Ｃ（分解） （再結溶媒：酢酸エチル−〇−ヘキサン）ＩＲ（ＫＢｒ
）ｃｍ−１；νｃ＝０１７１０参考例５ ４−カルボキシメチル−２，５−ジフルオロ安息香酸メ
チルエステル６．０９をクロロホルム３０ｍ１に懸濁さ
せ、室温で１Ｎ−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液３０７！を滴下し、同温度で１時間撹拌する。つ
いで、減圧下に反応液を濃縮すれば、４−（ジフェニル
メトキシカルボニルメチル）−２，５−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル１０．０９を得る。ついで、これを
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解させ、
（ａ）室温で６０％水素化ナトリウム１．２ｇを加え、
同温度で３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン
５．７ｇを加え、室温で１２時間撹拌する。

この（ａ）操作をさらに２回繰り返した後、反応液を酢
酸エチル２００　ｒｎｌおよび水２００威の混合液に加
え、２Ｎ−塩酸でｐＨ，Ｏに調整する。有機層を分取し
、２Ｎ−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、油状
の４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−２，５−ジフルオロ安息香酸メチルエステル７
．７９を得る。ざらに、４−（１−ジフェニルメトキシ
カルボニルシクロプロピル）−２，５−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル５．７ｇをジオキサン１１４　ｍｌ
に溶解させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５７７を加
え、室温で１５分間撹拌する。ついで、６Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ１，０に調整した後、酢酸エチル１００　ｒｄおよび
水２００　ｍｌを加夫、有機層を分取する。水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物を石油
エーテルで結晶化し、ン戸取すれば、４−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−２，５−ジ
フルオロ安息香酸４．２５９　（収率５３．９％〉を得
る。

融点　１４５〜１４６℃ （再結溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）ＩＲ（ＫＩ３
ｒ）ｃｍ−１：　ｖＣ＝０１７１５，１６８０（ｓｈ）
参考例６ ４−カルボキシメチル−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステルｉｏ、ｏｙをクロロホルム７０ｄお
よびメタノール３０ｄの混合溶媒に溶解させ、室温で１
Ｎ−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテル溶液４２ｄ
を加え、１時間撹拌する。過剰のジフェニルジアゾメタ
ンを酢酸で分解させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物に酢酸エチル１００　ｍｌおよび水１００
　ｄを加え、炭酸水素すトリウムでｐＨ８，０に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：ｎ−ヘキサン＝１＝１＞で精製す
れば、４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２，
３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１１゜０
９　（収率６７．３％）を得る。

融点；７０〜７１°Ｃ（再結溶媒：　ｎ−ヘキサン）Ｉ
Ｒ（Ｋｔ３ｒ）ｒｍ−１；νｃ＝０１７３０参考例７ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２゜３．５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル７．０９をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍ１に溶解させ、室温で
パラホルムアルデヒド４９０　ｍ’ｊを加える。ついで
、触媒量のナトリウムエトキシドを加え、同温度で２４
時間撹拌する。反応液を酢酸エチル７０ｍおよび水７０
ｄの混合液に加え、２Ｎ−塩酸でｐｔ１２．Ｏに調整す
る。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２０：１）
で精製すれば、油状の４−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシエチル）−２，３，５−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル３．６０ｇ（収率４８
．１％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ”　ニジｃ＝０１７２０参考例８ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル４，８３を塩化メチレン４８ｍ１に溶解させ
る。水冷下メタンスルホニルクロリド１．８０ｇを加え
、ついで、トリエチルアミン２．６５ｇを３分間を要し
て滴下した後、室温で１時間撹拌する。反応液に水５０
威を加え、２Ｎ−塩酸でＤＨｌ、０に調整する。有機層
を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン）で精製すれば、油状の４−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニルビニル）−２゜３．５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル４．０７ｇ（収率８
８，３％）を得る。

ＩＲに−ト＞ｃｍ”ニジｃ＝ｏ　１７２０参考例９ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニ・　　ル
）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル
４．０７９をアニソール２０ｄに溶解させ、水冷下トリ
フルオロ酢１１ｆｆ１２０ｄを加えた後、室温で１３時
間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に冷ｎ−ヘキサンを加えてｉ戸数すれば、４−（
１−カルボキシビニル）−２，３，５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル２．０１ｇ（収率７９．４％）を
得る。

融点；６６〜６７°Ｃ（分解） （再結溶媒：酢酸エチル−〇−ヘキサン）ＩＲ（ＫＢｒ
　）　ｃｍ−１ニジ　１７１０．１６９５（ｓｈ）Ｃ＝
Ｏ 参考例１０ ４−（１−カルボキシビニル）−２，３，５−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル２．２５ｇをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｒｒｄｌに溶解させ、７
時開運流させる。ついで、反応液を酢酸エチル５０威お
よび水５０ｍ１の混合液に加え、有汰層を分取する。

水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）
で精製すれば、油状の２，３゜５−トリフルオロ−４−
ビニル安息香酸エチルエステル１．５５９　（収率８２
．０％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７２０参考例１
１ ２．３．５−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチル
エステル１．５０ｇをテトラヒドロフラン１５威に溶解
させ、水冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素２．５ｇ
から調製したジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加
え、同温度で２．５時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物をキシレン３０威に溶解させ、１
時開運流する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマドグラフィー（溶離液；トルエン）で精
製すれば、油状の４−シクロプロピル−２，３，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル１．５０ｇ（収率９
４．３％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１；　シ１７１５Ｃ＝Ｏ 参考例１２ ４−シクロプロピル−２，３，５−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル１．５０ｇをエタノール１５ｍ１およ
び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５ｍ１の混合溶液に
加え、室温で１８時間撹拌する。反応液に水４５ｍ１を
加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ６５に調整し、析出晶をン戸数
すれば、４−シクロプロピル−２，３゜５−トリフルオ
ロ安息香酸１．１５ｇ（収率８６．５％）を得る。

融点；１４１〜１４２℃ （再結溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）ＩＲ（ＫＢｒ
）ｃｍ−１；ν　１７００ｃ＝０ 参考例１３ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２，５−ジフルオロ安息香１４．００３をテトラ
ヒドロフラン４０７に溶解させ、水冷下、カルボニルジ
イミダゾール２．３８ｇを加え、同温度テ３０分間撹拌
した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩２．
１０ｇを加え、室温で２０時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、酢酸エチル５０ｍ１および水５０ｍｌ１を
加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分
取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル
＝１０＝１）で精製すれば、油状の４−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルシクロプロピル）−２，５−ジフ
ルオロベンゾイル酢酸エチルエステル４．６０ｇ（収率
９８．１％）を得る。

−１゜ ＩＲに−ト）　ｃｍ　　＝　νＣ＝０１７２５，１６８
５同様にして、油状の４−シクロプロピル−２゜３．５
−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。

−１゜ ＩＲに−ト＞ｃｍ、νｃ＝０１７４０，１６８５参考例
１４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル１．０５（ｊをベンゼン８ｄに溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール５７０ｍｇを加
え、１．５時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、エ
タノール５．０ｄを加えた後、２−フルオロ−４−メト
キシアニリン５５０ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
１０：１）で精製すれば、油状の２−　［４−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−２，５
−ジフルオロベンゾイル］−３−（２−フルオロ−４−
メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル１
．２０９　（収率８７．０％）を得る。

−１゜ ＩＲに−ト）　ｃｍ、’ｖ　ｃｍ０１７１０同様にして
、２−（４−シクロプロピル−２゜３．５−トリフルオ
ロベンゾイル＞’＊ａ−ｎ−メトキシフェニルアミノ）
アクリル酸エチルエステルを得る。

融点　９１〜９２℃ （再結溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）−１゜ ＩＲ（にＢｒ　）　ｃｍ　　−νｃ＝０１６８５参考例
１５ １−シクロプロピル−７−（ジーｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１
１．８９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１８　ｍｌ
に溶解させ、炭酸カリウム４．００９およびヨードメタ
ン６、８４　’ｊを加えて、７０〜８０’Ｃで６時間撹
拌する。反応液を酢酸エチル２００　ｍおよび水２００
威の混合液に加え、６Ｎ−塩酸でｐＨ，５に調整する。

有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
戸数すれば、１−シクロプロピル−７−（１，１−ジー
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル１０．５９　（収率８６．５％）を
得る。

融点：１３０〜１３３℃ （再結溶媒：酢酸エチルージイソプロピルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジｃ＝０１７５０（ｓｈ）、
　１７２０参考例１６ １−シクロプロピル−７−（１，１−ジーｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルエチル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル１０．５ｇを塩化メチレン５２、５ｍに溶解させ
、水冷下、トリフルオロ酢酸５２．５ｍを加えて室温で
１６時間撹拌した後、減圧下に反応液を濃縮する。得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を沼取する
。得られた結晶をキシレン１２０　ｒｄに懸濁させ、１
００〜１１０′Ｃで１．５時間撹拌する。ついで、結晶
を戸数すれば、７−（１−力ルボキシエチル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル６．３
３！？　（収率８７．４％）を得る。

融点；２１５〜２２０°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＩ３ｒ）ｃｍ−’　：　ｌ、／。、、ｏ１７２
０参考例１７ ７−（１−カルボキシエチル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４＝オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル６、３０９をベンゼン
１００ｍ１に懸濁させ、無水酢酸４．６３ｇおよびピリ
ジンＮ−オキシド６．９０９を添加して２７時間還流す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液：トルエン：酢酸エチル＝
１：２＞で精製すれば、７−アセチル−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステル３．４３９　（
収率５９．５％）を得る。

融点；２１９〜２２０　’Ｃ（再結溶媒；酢酸エチル）
ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−１：　νｃ＝０１６９０参考例１
８ ７−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル ン２２ｍおよび６Ｎ−塩酸４４威を加え、３０分間還流
する。反応液を室温まで冷却した後、析出晶をン戸数し
、水で洗浄すれば、７−アセチル−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸３．５０９　（収率８８．６％）を
得る。

融点；２１７ヤ２２０℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ
　（ＫＢｒ）ｃｍ−１；νｃ＝０　１７２０，　１６８
５参考例１９ ７−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１．３０９を塩化メチレン４０ｒｎｆ！、酢酸ｔｅｒｔ
ーブチル４０ｍおよび６０％過塩素酸水溶液０．８３ｄ
の混合液に溶解させ、室温で１４時間撹拌する。

ついで、水冷下、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でＩ）Ｈ６に調整しながら水５０ｄに加える。

有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物を酢酸エチル１００　ｄに溶解させ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１　：３）で精製すれ
ば、７−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルシ
ボン酸ｔｅｒｔーブチルエステル９５０　ｍｇ　（収率
６１．３％）を得る。

融点２２４〜２２５°Ｃ（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ
　（ＫＢＩ’）ｃｍ−１：　νｃ＝０　１７１５，１６
８５参考例２０ １−シクロプロピル−６、８−ジフルオロ−７−シフエ
ニルメトキシカルポニルメチルー１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル２．
００９をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｄに溶解さ
せ、水冷下パラホルムアルデヒド１１６ｍ！ｊを加える
。ついで、触媒量のナトリウムエトキシドを加え、室温
で４８時間撹拌する。

反応液を酢酸エチル４０ｒＩ１１および水４０ｍの混合
液に加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整する。有機層を分
取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、ア
モルファスの１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（２−ヒドロキシ−１−ジフェニルメトキシカル
ボニルエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル１．５８９　（収率
７４．５％）を得る。

−１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ、　ｖｃ＝０１７２５．１６８５参
考例２１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２−
ヒドロキシ−１−ジフェニルメトキシカルボニルエチル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル９を塩化メチレン１５ｄに溶解さ
せ、水冷下、メタンスルホニルクロリド０．６３９を加
え、ついで、トリエチルアミンｉ．　１ｉ　ｇを３分間
を要して滴下した後、空温で５時間撹拌する。反応液に
水１５ｒ１１１を加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ１に調整する
。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精
製すれば、１−シクロプロピル−６、８−ジフルオロ−
７−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル８２０ｍｇ　（収率５６．６％）を得る
。

融点：２２０〜２２２℃ （再結溶媒；クロロホルム−エタノール）ＩＲ　（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−１：　νＣ＝０　１７２０参考例２２ １−シクロプロピル−６、８−ジフルオロ−７−（１−
ジフェニルメトキシカルボニルビニル）＝１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル９００　ｍ’ｊをアニソール４、５ｍｌに懸濁させ
、水冷下トリフルオロ酢酸４、５ｄを加えてＶ温で１．
５時間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて戸数すれば、
７−（１−カルボキシビニル）−１−シクロプロピル−
６、８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステル５７０　ｍｒｊ
（収率９２．４％）を得る。

融点；１８９〜１９０°Ｃ（分解） （■結溶媒；メタノール） −１。

ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ　　、νＣ＝０　１７２５，　１
６９０参考例２３ ７−（１−力ルポキシビニル）−１−シクロプロピル−
６、８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステル５３０　ｍｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０威に溶解させ、６．
５時間還流する。反応液を酢酸エチル１５ｍｌおよび水
１５ｄの混合液に加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ１．５に調整
する。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液：トルエン：酢酸エチル＝２：１）
で精製すれば、１−シクロプロピル−６、８−ジフルオ
ロ−７−ピニルー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル１８０　ｍ！ｊ　（
収率３８．６％）を得る。

融点：１８９〜１９２℃ （再結溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　νｃ＝０　１７２５，　
１６９０実施例１ １−シクロプロピル−７−ジフェニルメトキシカルボニ
ルメチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル２．ＱＯ９
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ＆に懸濁させ、 （ａ）　空温で６０％水素化ナトリウム１９０　ｍｇを
加えて同温度で３０分間攪拌した後、１，２−ジブロモ
エタン９０３　ＩＩＩ！Ｊを加え、４５〜５５℃で５時
間撹拌する。

この（ａ）の操作をざらに２回繰り返した後、反応液を
氷水６０威および酢酸エチル６０威の混合溶液に加え、
ついで、６Ｎ−塩酸でｐＨ１に調整する。

有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
離液；クロロホルム）で精製すれば、１−シクロプロピ
ル−７−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプ
ロピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１．００ｇ
（４７，６％）を得る。

融点：１７４〜１７５℃（再結溶媒；エタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　ｖｏ＝０１７２０，１６８５Ｎ
ＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ０．７０〜２．００（ＩＩＨ，ｍ）、３．１０〜３．８
０（ｉｌｌ、…）。

４．４０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．６０〜７
．５０（１１Ｈ，ｍ）。

７、８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　８．１
３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈ２）８、５６（ｌｔｌ
、　Ｓ） 同様にして、表−５の化合物を得る。

表−５ 実施例２ ２−　［４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシク
ロプロピル）−２，５−ジフルオロベンゾイル］−３−
（２−フルオｏ−４−メトキシフェニルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル１．２０９をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０威に溶解させ、炭酸カリウム２９０　ｍｇ
を加えた後、９５℃で４０分間撹拌する。反応液を酢酸
エチル３０ｍ１および水５０ｍの混合液に加え、２Ｎ−
塩酸でｐＨ１，０に調整する。

有機層を分取し、２Ｎ−塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた油状物をジエチルエーテル
で結晶化し、ン戸数すれば、７−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルシクロプロピル）−６−フルオロ−１−
（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル７１０　Ｒｇ（収率６１．２％）を得る。

融点　１９８〜１９９°Ｃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　νｃ２ｏ　１７２５同
様にして、７−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１−（４−メトキシフェニル）−１゜４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを得
る。

融点　２０２〜２０３°Ｃ （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）ＩＲ（ＫＢｒ
　）　に１７１−１；νｃ＝０１’７３０．１６９０実
施例３ １−シクロプロピル−７−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニルシクロプロピル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル９００　ｍｇをアニソール４．５ｄに懸濁させ、
空温でトリフルオロ酢酸４．５戒を加えて同温度で２時
間撹拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物にジエチルエーテルを加えて戸数すれば、７−
（１−カルボキシシクロプロピル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステル５８０＃Ｉｇ（収
率９４．３％）を得る。

融点；２３７〜２３９°Ｃ（分解） （再結溶媒；酢酸エチル） ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−１：　ν。＝０１７２０，１７０
０（ｓｈ）ＮＭＲ（ＴＥＡ−６１）　　δ値； １．２０〜２．３５（１１Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．４
５（ＩＩ−１，ｍ）。

４、　ｙ３（２Ｎ、ｑ、Ｉ＝７．ｏＨｚ）、８．３７（
ＩＨ，’ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

８、７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈ２）、９．３８（
１Ｈ，Ｓ）同様にして、表−６の化合物を得る。

（以下余白） ７／ 表−６ 実施例４ ７−（１−カルボキシシクロプロピル シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルｓｏ
ｏ　ｍｙをバーナー直火約１０秒間反応させ、脱炭酸を
完結させる。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム）で精製すれば、１，７−ジ
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル２０
０　ｍｇ（収率４５，６％）を得る。

融点：２３１〜２３３°Ｃ（再結溶媒；エタノール）Ｉ
Ｒ　（Ｋ［３ｒ）ｃｍ−１：　ｌ’　ｃ，０　１７２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ０、　５０〜１．　７０（ＩＩＨ，　ｍ）、　１．８５
　〜２．５０（ＩＨ，　ｍ）。

３、　１５　〜３．　６５　（ＩＨ，　ｍ）　、　４．
　３８（２Ｈ，　Ｑ．　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　。

７、４２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝６．ＯＨｚ）、８。００（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５１−１２）８、　５１　（１Ｈ，
　ｓ） 同様にして、表−７の化合物を得る。

表−７ 実施例５ （１）７−　（２−ベンジルオキシメチルシクロプロピ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル２５０ｍｇをエタノール１０ｄに懸濁させ、つい
で、５％パラジウム−炭素ｔｏｏ　ｍｒ）を加え、室温
下、常圧で水素気流下５時間撹拌する。

触媒を除去した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物にジエチルエーテルを加えてｉ月収すれば、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシメ
チルシクロプロピル）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１７０ｆｆｉ
ｇ（収率８５．９％）を得る。

融点；１７４〜１７５°Ｃ＜再結溶媒：酢酸エチル）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　ｖｃ＝０１７１５．１６９０
（ｓｈ）ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ値； ０、７０〜２．５０（１２Ｈ，ｍ）　、　３．１０〜３
．８５　（３Ｎ、　ｍ）　。

４、３７（２Ｎ、　ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　。

同様にして、表−８の化合物を得る。

（以下余白） 表−８ （２）１．７−ジシクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル１５０７７２ｇをエタノール３ｍｌおよび
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌの混合溶液に加え
、室温で２時間撹拌する。ついで、水６ｍｌおよびクロ
ロホルム２０ｍ１を加え、６Ｎ−塩酸でｐＨ１に調整す
る。有搬層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加
えて戸取すれば、１，７−ジシクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸１２０　！ｎ’ｊ　（収率８７．６％）得る。

融点：２２６〜２２８℃ （再結溶媒：クロロホルム−エタノール）ＩＲ（にＢｒ
）ｃｍ−’　ニジ、ｏ１７２ＯＮ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）
δ値： ０．５０〜１．８０（８Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．６０
（ＩＨ，ｍ）。

３、１５〜３．８５　（ＩＨ，ｍ）　、　７．６０（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　。

７、９８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．５Ｈ７）、　８．７
５　（ＩＨ，Ｓ）１４、６６（ＩＨ，ｂｓ） 同様にして、表−９の化合物を得る。

（以下余白） ／′ 実施例６ ツーシクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−メトキ
シフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン１５０．ｏｍＪを塩化メチレン５ｄに溶
解させ、水冷上三臭化ホウ素５００ｍｇを加えて同温度
で４時間撹拌する。ついで・、反応液を氷水２０ｍＲ，
塩化メチレン２０ｄおよびメタノール２ｄの混合液に加
える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを
加えて戸取すれば、７−シクロプロピル−６−フルオロ
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸４０、Ｏｍｙ（
収率８３．３％）を得る。

融点：２８０℃以上（再結溶媒：エタノール）−１゜ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ、　ｖ、０１７０ＯＮＭＲ（ＴＥＡ
−６１）δ値； ０．６０〜１．６０（４Ｎ、ｍ）、２．１０〜２．６５
（ＩＨ，ｍ）。

６．９０〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、８．３１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

９、２８（ＩＨ，Ｓ） 同様にして、表−１０の化合物を得る。

／′ 、／ 実施例７ ７−（１−カルボキシシクロプロピル シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル１．
９０ｇを塩化メチレン１９ｄに懸濁させ、ジフェニルリ
ン酸アジド２．２０９およびトリエチルアミン８００　
１ｎｇを加えて室温で３時間撹拌する。ついで、２Ｎ−
塩酸２０ｄを加え、有機層を分取する。

２Ｎ−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍに懸濁
させ、３時間還流する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム：エタノール＝２５：１）で精製すれ
ば、７−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル１．００９　（収率４３．９％）を
得る。

融点：１６１〜１６３°Ｃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　νｃ＝ｏ　１７２０，１
７００（ｓｈ）Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２　）δ値： ０、８０〜１．６５（２０８，ｍ）、３．２０〜３．７
０（１Ｎ，ｍ）。

４、３８（２Ｈ，Ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．４２（１
Ｍ，ｂｓ）。

８、０５（１Ｎ，ｄ，Ｊ＝１０．５１−１２）、８．１
５（１Ｎ，ｄ，Ｊ＝６．５１（Ｚ）８、　５６（ＩＨ，
　ｓ） 同様にして、表−１１の化合物を得る。

（以下余白） 実施例８ ７−（２−ベンジルオキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステルａｏｏ　ｍｙ
をエタノール２０ｄに懸濁させ、ついで、５％パラジウ
ム−炭素３００■を加え、室温下、常圧で水素気流下２
．５時間撹拌する。触媒を除去した後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテル
を加えて月収すれば、７−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル６５０　ｍｇ（収率９７．２％）を得る。

融点；１８１〜１８２℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ
（にＢｒ）ｃｍ−１：　１）ｃｍ０１７１５，１７００
（ｓｈ）Ｎ）４Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ値： ０．８０〜２．４５（２０Ｈ，ｍ）、３．００〜３．８
０（３Ｈ，ｍ）。

４、３７（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　５．５
３（１Ｍ、　ｓ）。

ｓ、ｏｌ？ｔｒＦＩ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈ２）、８．３
５（１）１．ｄ、Ｊ＝６．ｏｕｚ）。

８、５６（ＩＨ，ｓ） 実施例９ （１）　７−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル３９０　ｍ＝ｊをトリフルオロ
酢酸２或に溶解させ、室温で２時間撹拌する。ついで、
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に６Ｎ−塩１
１０ｍおよびクロロホルム１０ｄを加え、水層を分取す
る。炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，５に調整した後、ク
ロロホルム２０ｒｎ１およびエタノール１ｄを加え、有
機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで屹燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて
ｉ月収すれば、７−（１−アミノシクロプロピル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル２
３０　ｍｇ　（収率７６．９％）を得る。

融点；２１３〜２１６°Ｃ〒愕結溶媒；エタノール）Ｉ
Ｒ（にＢｒ）ｃｍ−’　：　ｖｏ＝０１７２０．１６８
５Ｎｌ（Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ値； ０．８０〜１．６０（ＩＩＨ，ｍ）、２．０３（２Ｍ、
ｂｓ）。

３、１５〜３．６５　（ＩＨ，ｍ）　、　４．３９（２
Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　。

７、８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　８．
０４（ＩＦｉ、　ｄ、　Ｊ＝１０．５ｔ（ｚ）８．５４
（１Ｍ、　Ｓ） 同様にして、表−１２の化合物を得る。

（以下余白） ／′ ７／″ ７．２／ 表−１２ −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
２２０　ｍｇにエタノール２．２　ｒｎｉおよび１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液２．２ｄを加え、室温で４時間
撹拌する。ついで、２Ｎ−塩酸でｐＨ７，０に調整し、
析出晶をン月収すれば、７−（１−アミノシクロプロピ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン１１２０　
ｍｇ　（収率５９．７％）を得る。

融点；２５０〜２５１°Ｃ（再結溶媒；エタノール）Ｉ
Ｒ（にＢｒ）ｃｍ−１：　ｖ。＝０１７２ＯＮ）ＩＲ（
ＴＦＡ−６１）δ値； ｉ、２０〜２．３０（８Ｈ，ｍ）、　３．９０〜４．５
０（ＩＨ，ｍ）。

８、４９（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ）　。

８．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　９．５１（
ＩＨ，ｓ）同様にして、表−１３の化合物を得る。

（以下余白） 実施例１０ ７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−１
−（４−メトキシフェニル）−’Ｉ、４−ジヒドロー４
−オキソー３−キノリンカルボン酸１２０ｍｇに４７％
臭化水素酸２．４威を加え、１時間還流する。反応液を
室温まで冷却した後、析出晶をン月収し、水およびエタ
ノールで順次洗浄すれば、７−（１−アミノシクロプロ
ピル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の臭化水素酸塩１００　ｍｇ（収率７０．４％）
を得る。

融点；２７２〜２７７°Ｃ（分解） （再結溶媒；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：　νＣ＝０１７２ＯＮ）ＩＲ
（ＴＦＡ−６１）δ値； １．１０〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、　７．１０〜７．７
５（４Ｈ，ｍ）。

７、９８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈ２）　。

８．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、　９．４２（
ＩＨ，ｓ）同様にして、７−（１−アミノシクロプロピ
ル）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−〇−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の臭化水素酸塩を得る。

融点；２８０’Ｃ以上（再結溶媒；メタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　ν。＝０１７２０（ｓｈ）、１
６７ＯＮＭＲ（ＴＥＡ−６１）δ値； １．０５〜２．２５（４Ｈ，ｍ）、　６．８０〜７．７
０（３Ｈ，ｍ）。

８、０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　。

８．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈ２）、　９．４１（
ＩＨ，Ｓ）実施例１１ ７−（１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシクロプロピ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル１００ｍｙにジオキサン１ｄおよび６Ｎ−塩酸１
ｍｌを加え、３０分間還流する。ついで、減圧下に反応
液を濃縮し、得られた結晶性物質に２−プロパツールを
加えて月収すれば、７−（１−アミノ−２−ヒドロキシ
メチルシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の塩酸塩５Ｑｍｇ（収率４９．０％）を得る
。

融点：２８０’Ｃ以上（再結溶媒：エタノール）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−１；　ｖ、（、、１７２０，１６９ＯＮ
）ＩＲ（ＴＥＡ−ｄｌ）δ値； ０．８０〜３．１５（７Ｈ，ｍ）、　３．３０〜４．９
０（３Ｈ，ｍ）　。

８゜４２　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈ２）　。

８．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　９．４３（
ＩＨ，ｓ）実施例１２ ジイソプロピルアミン１７６　ｍｌを無水テトラヒドロ
フラン２．５ｄに溶解させ、−７０〜−６０°Ｃでｎ−
ブチルリチウムの１．５Ｍ−ｎ−ヘキサン溶液１．１６
ｄを添加する。ついで、同温度で７−アセチル−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン１ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル５００ｍｒｊを含む無水テトラヒドロフラン溶液６
０ｄを３０分間を要して滴下する。同温度で１時間攪拌
した後、予め、サマリウム８７１　ｍｇおよびショート
エタン１．３５ｇより調製したショートサマリウムを−
７０〜−６０’Ｃでピペットを用いてすみやかに加え、
ついで、ショートメタン９６９　ｍｇを添加した後、１
．５時間を要して室温まで昇温する。反応液をクロロホ
ルム１００ｄおよび氷水１００威の混合液に加え、２Ｎ
−塩酸でｐＨ１，５に調整する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝４：
１）で精製すれば、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン１ｔｅｒｔ
−ブチルエステル６ｍｇ　（収率１２，５％）を得る。

融点：１５０〜１５２°Ｃ ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　ニジｃ＝０　１７１５’，
　１６８ＯＮ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ１直：０、
８０〜１．８０（１８Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．６５（
ＩＨ，ｍ）。

７、　７５　〜８．　２０（２Ｈ，　ｍ）　、　８．　
４９（ＩＨ，　ｓ）実施例１３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒドロ
キシシクロプロピル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボンｌｔｅｒｔーブチルエステル６
ｏｍｇを塩化メチレン２ｄに溶解させ、水冷下、トリフ
ルオロ酢酸２威を加えて室温で４５分間撹拌する。反応
液を減圧下に濃縮し、水３ｄを加え、クロロホルム３Ｉ
ｎｌで２回抽出する。

有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えてン月収すれば、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ′−７−（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン１１３０ｍｇ　（収率５９．３％）を得
る。

融点：１６５〜１７０’Ｃ ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　ｌ’　ｃｍ０　１７０Ｏ
Ｎ）ｔＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値： ０、９５　〜２．４０（９Ｈ，ｍ）、　３．２０〜４．
００（ＩＨ，ｍ）。

８、０６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。

８、　２８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　、　
８．　８１　（ＩＨ，　Ｓ）　。

１４、４５（ＩＨ，ｂｓ） 実施例１４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−ピニル
ー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル１７０　ｍｆＩをテトラヒドロフラ
ン１０威に溶解させ、水冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロ
ソ尿素１゜００ｇから調製したジアゾメタン−ジエチル
エーテル溶液を加えて同温度で１時間、ざらに室温で１
３時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残
留物にキシレン１７威を加えて１時間還流する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサンを
加えてｉ月収すれば、１，７−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル１６７１ｎｇ（収率９
４．４％）を得る。

融点：１７６〜１７８°Ｃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロ ピルエーテル） ＩＲ（に１３１’）ｃｍ−’　ニジｃ＝ｏ　１７３０．
１６９ＯＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ０６７０〜１．６０（ＩＩＨ，ｍ）、１．７０〜２．４
０（ＩＨ，ｍ）　。

３、５０〜４．１０（ＩＨ，ｍ）　、　４．３９（２Ｈ
，Ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈ２）　。

７、８９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５Ｈｚ、　Ｊ＝２
．０Ｈｚ）。

８．５５（ＩＨ，ｓ） 実施例１５ １．７−シシクロプロビルー６．８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル１４５　ｍｌを１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液１．４５ｍｇおよびエタノール２．０ｄの混合液に
加え、室温で１．５時間撹拌する。反応液を２Ｎ−塩酸
でｐＨ３に調整し、析出晶をｉ月収すれば、１．７−シ
シクロプロビルー６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン１７９１２２　
ｍ’ｊ　（収率９１，７％）を得る。

融点；１７６〜１７９℃（再結溶媒；酢酸エチル）ＩＲ
（ＫＢｒ）にｚ−１；シｃ＝０１７２５Ｎ）ＩＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ値； ０．７０〜１．６５（ａｔ（、ｍ）、　１．７５〜２．
４５（ＩＨ，ｍ）。

３、６５〜４．３０（ＩＨ，ｍ）　、　７．８８（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５Ｈｚ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシ保護基を；
   Ｒ＾２は置換されていてもよい低級アルキル、低級アル
   ケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；Ｘは水素
   原子またはハロゲン原子を；Ｒ＾３はハロゲン原子、低
   級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、
   保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい
   カルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級
   アルキル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されて
   いてもよいシクロアルキル基を示す。」 で表わされるキノリン誘導体およびその塩。