JPH0245469A - ６―フルオロ―１，４―ジヒドロキノール―４―オン―３―カルボン酸誘導体及びその中間体 - Google Patents

６―フルオロ―１，４―ジヒドロキノール―４―オン―３―カルボン酸誘導体及びその中間体

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JPH0245469A
JPH0245469A JP1158147A JP15814789A JPH0245469A JP H0245469 A JPH0245469 A JP H0245469A JP 1158147 A JP1158147 A JP 1158147A JP 15814789 A JP15814789 A JP 15814789A JP H0245469 A JPH0245469 A JP H0245469A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規１．１−ジー置換−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン−３−カルボン酸誘導体
並びにそのある種のエステル及びその陽イオン塩に関す
る。本発明はさらにその化合物の製造、その化合物を含
有する抗菌組成物及びその化合物を使用する方法に関す
る。
本発明はまた、１位がシフ０プロピル置換されｔ 暑他の１．４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カル
ボン酸誘導体や、同じく１位にシクロプロピル置換基を
含有するような本発明の１．７−ジ置換−トフルオ０−
１．４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カルボン酸
誘導体の製造に有用な、新規Ｎ−シク０ブ０ビル中間生
成物の新規製造方法に関する。
ある種の置換１．４−ジヒドロキノール−４−オン−３
−カルボン酸誘導体は公知であって、且つ抗菌剤として
過去に開示されているが、細菌感染との戦いに使用する
ために、新規抗菌化合物が継続的に必要である。
したがって、本発明の目的は、新規１．７−ジ置換−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン−３
−ノｊルボン酸誘導体並びにそのある種のエステル及び
その陽イオン塩を提供することである。さらに、本発明
の目的は、抗菌剤として有用である新規１−１−ジ置換
−６−フルオＯ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
−３−カルボン酸誘導体並びにそのある種のエステル及
びその陽イオン塩を提供することである。またさらに、
本発明の目的は、新規１．７−ジ置換−６−フルオＯ−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カルボン酸
誘導体並びにそのある種のエステル及びその陽イオン塩
の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、１位にシクロブＬｌビル置換基を
含有する１、４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カ
ルボン酸誘導体を製造する際の中間生成物として有用な
、新規Ｎ−シクロプロピル置換化合物の新規製造方法を
提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本発明の新規化合物より成
る抗菌組成物を提供することである。本発明のまた別の
目的は、細菌性疾患に罹患中の宿主の治療に本発明の新
規化合物を使用する方法にも関連する。
本発明は、式 （式中、Ｒ５はＨ，Ｆ、Ｃｊ　、ＱＣＨ３又は７：［く
　はＨ，（Ｃ〜ＣＩ）アルキル、ベンジル又は医薬的に
容認可能な陽イオン： ［＜２はビニル、Ｗ置換ビニル、ＣＨ３ＣミＣ−。
Ｗ−ＣＨ２Ｃミｃ−、シクロプロピル又はＷ）；（Ｗは
Ｒ３−（ＣＨ２）、−：ｍは１又は２）；Ｒ３はＯＨ，
ＮＨ２、ＮＨ（０１〜Ｃ３）’７）Ｌ／キル、ＳＯ２（
０１〜Ｃ３）アルキル、５ｏ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アル
キル又は５０２ＮＨ２：Ｙは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、シクロプロピル、ビニル
、ｐ−フルオロフェニル又は０．ｐ−ジフルオロフェニ
ル；あるいはＲ５はＺであって、ＺはＹと一緒になって
式−Ｘ−（Ｃ）−１２）。−ＣＨＲ４−（式中ＸはＣＨ
２又はｏ′Ｃ″あって、キノロンの８位に結合する：ｎ
は０．１又は２；Ｒ４は水素、炭素原子１〜３のアルキ
ル又はハロアルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チル、アミノメチル、ツブニル及びメチレンより成る基
から選択される）を形成する）のある種の新規置換１．
４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カルボン１ｌｆ
ｉ誘導体、並びに医薬的に容認−ｐＪ能なその塩に関す
る。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ５がｌ」又はＦの化合物
、Ｒ２がシクロプロピルの化合物、並びにＹ及びＲ２が
各々シフ［」プロピルである化合物である。
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ１が水木又は医薬
的に容認可能な陽イオンである化合物である。
本発明の特定の好ましい化合物は、１−エチル−６−フ
ルオ［］−］７−ピニルー１，４−ジヒドロキノール４
オン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−ツ
ーシクロプロビル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン−３−カルボン酸、１−エチル−６，８−ジフルオロ
７−シクロブロビルー１，４−ジヒドロキノール−４−
オン−３−カルボン酸、１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−７−ごニル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−シクロノロビル−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン−３−カルボン酸及び１−エチル−６，８−ジフ
ルオロづ−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル−１
−・イル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン−３
−カルボン酸である。
本発明はまた、反応不活性溶剤及び無酸素環境中の約３
へ・５当量のシクロプロピルリチウムを、約−８０℃〜
約−４０℃の反応温度で式（式中Ｒ６′はＦ、ＣＦ又は
Ｂｒ、Ｒ５’　はト１゜Ｆ、ＣｌＢｒ又は０ＣＨ３）の
化合物約１当量と接触させ、反応混合物を約Ｏ℃から約
３５℃に加潟し、且つ反応混合物を約−７８℃で０２処
理することより成る式 （式中Ｒ６′及びＲｂ２は上記ｌ同じ）の新規化合物の
新規製造方法に関する。式■′　（式中Ｒ６はＢｒ、並
びにＲ５はＨ，Ｆ、　　Ｃ１１１１３ｒ又は０ＣＨ３）
のいくつかの化合物は、Ｙ′がシクロプロピルである式
１の化合物の製造に有用である。式■′のざらに他の化
合物は、１位にシクロプロピル置換基を含有する他の１
．４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カルボン酸誘
尋体の製造に有用である。
さらに、本発明は式■′の新規化合物を使用してさらに
式 （式中、Ｒ５、Ｒ６’及びＹ′は上記と同じであり、Ｒ
１は０１〜Ｃ７アルキル又はベンジルである）の新規化
合物を生成することに関する。
さらに、本発明は抗菌的に容認可能なキャリア及び式■
の化合物より成る抗菌組成物に関する。
好ましい組成物は上記した式１の好ましい化合物を含有
する。
さらにまた、本発明は細菌性疾患に罹患している動物又
はヒトといった宿主に抗菌的に有効量の式１の化合物を
投与することにより上記宿主、を治療する方法にも関連
する。好ましい治療法では上記の式Ｉの好ましい化合物
を投与する。
米国特許筒４，６２３，６５０号記載の方法に従って、
ァ。Ｉ？　／ｌｚ　３１１：エー−ｔ’１．ｔヶい）や
。。ヶ有機金属化合物と式■ （式中Ｒ５及びＹは上記と同じであり、Ｒ１は（Ｃｉ〜
ｃ７＞アルキル又はベンジル、並びにＲ６は臭素又はヨ
ウ素である）の適当な７−Ｒ６−キラロンエステルとの
遷移金属触媒結合により製造する。
シクロプロピルのようなＲ２を有する式１の化合物を所
望の場合には、Ｒ２がビニルであって、上記手法により
生成される弐■ の化合物を、亜鉛触媒を用いてジアゾメタン又はショー
トメタンの存在下で慣用手段に従ってビニル置換基を環
化することによりＲ２がシクロプロピルである式■の化
合物に転換する。
さらに、Ｒ２がＷ置換ビニル又はＷ−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−で
ある式■の化合物を所望の場合には、テトラヒドロピラ
ニル（Ｔ　ＨＰ　）保護化ブＯパルギルアルコール金属
化合物と上記式■の適当な７−Ｒ６−１−ノロンとを触
媒結合して製造する。次いで、プロパルギルのようなＲ
２を所望の場合は慣用手段により無水エタノールに溶解
したｐ−トルエンスルホン酸を用いてＴＨＰを除去する
。シスヒドロキシメチル置換ビニルを所望の場合は、リ
ンドラ−（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（パラジウム−オンー
炭酸カルシウム、ｉＱ被毒）を用いて水素添加を行い、
その後慣用手段により無水エタノールに溶解したＤ−ト
ルエンスルホン酸でＴＨＰを除去する。
の化合物を所望の場合には、適当なＴＨＰ保護化アルキ
ニル金属化合物と上記式■の適当な７−Ｒ６−ギノロン
エステルとを触媒結合し、その後慣用手段によりリンド
ラ−触媒で水素添加し、ジアゾメタン存在下で環化し、
無水エタノールに溶解した。−トルエンスルホン酸でＴ
ＨＰを除去して製造する。
Ｒ３が０）−１であるこのような化合物を、Ｈｅ１ｖｅ
ｔｉｃａ　　Ｃｈｉｍｉｃａ　　Ａｃｔａ、Ｖｏｌ、５
９．Ｆａｓｃ、６．、ｐｐ。
２１００〜２１１３（１９７６）に記載のようなヒドラ
ゾン酸とさらに反応させ、リンドラ−触媒で水素添加し
てＲがＮＨ２である式Ｉの化合物を製造するか、又はハ
ロゲン化アルキルと反応させてＲ３がＮＨくＣ１〜Ｃ３
）アルキルである式１の化合物を生成してもよい。
不活性溶剤、特に例えばジエチルエーテル又はジプロピ
ルエーテルのようなジアルキルエーテル、ジメトキシエ
タンあるいはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環
式エーテルといったエーテル性溶剤中で結合反応を実行
する。炭化水素は、特に５〜１０個の炭素原子を含有す
る芳香族炭化水素又は脂肪族炭化水素、例えばベンゼン
又はトルエンがエーテルとともに存在してもよい。
当業界で公知の方法により有機金属化合物を作製しても
よいが、このうちのいくつかは以下に記載の通りである
。
ｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム又はし−
ブチルリチウムを用いて直接リヂウムーハト］ゲン交換
を行い、その侵、Ｅ、Ｎｅｇｉｓｈ（Ｏｒｇａｎｏｍｅ
ｔａｌｌｉｃｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、第１巻、１０４頁）が報告した公知の方法によ
る広節な塩を用いて金属交換を行なって、対応するハロ
ゲン化物から有機金属化合物を製造してもよい。亜鉛、
カドミウム、マグネシウム、水銀、スズ、銀、銅及びア
ルミニウム、好ましくは亜鉛の塩から使用する塩を選択
する。最も普通に用いられる塩はハロゲン化物、特に塩
化物、臭化物、ヨウ化物、及びシアン化銅のようなシア
ン化物である。最も好ましい塩は塩化亜鉛である。
ブチルリチウム化合物による上記処置は、−７８°〜−
５０℃、好ましくは一１８℃でテトラヒドロフラン中で
最良に実行される。ＴＨＦ以外の他の適当な溶剤は、エ
ーテル性溶剤単独あるいはベンゼン又はトルエンのよう
な５〜１０個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族炭化
水素溶剤との混合液である。適当なエーテルの例として
は、ジエチルエーテル又はジプロピルエーテルのような
ジアルキルエーテル、ジメトキシエタン及び環式エーテ
ルがある。
それに代えて、対応するアルケン又はアルキン化合物と
ｔ−ブトキシド−ブチルリチウムカリウム又はＴＭＥＤ
Ａ−ブチルリチウムのような強３３３１との間の水素−
金属交換により有機金属化合物を形成してもよい。
一般的に室温〜５０℃の範囲の反応温度で、０．５〜１
０モル％の遷移金属触媒存在下で、有機金属化合物を式
■の適当な７−Ｒ６−キラリンエステルと結合する。
遷移金属触媒は、例えばＮｅａｉｓｈｉ、ｆ：、　（八
ｃｃ、　ｃｈｅＩＩｌ。
Ｒｅｓ、、１５．３４０〜３４８（１９８２））及びそ
こに引用された文献から公知である。適当な遷移金属と
しては、プラチナ、コバルト、鉄、ジルコニウム、モリ
ブデン、ルテニウム、マンガン、ロジウム、好ましくは
ニッケル、パラジウム及びプラチナが挙げられる。これ
らの金属を、ＰｈがフェニルであるＰＰｈ３．Ｐ　（Ｃ
Ｈ３）３及び Ｐ（Ｃ２Ｈ５）３のような配位子と結合させる。
好ましい遷移金属触媒は、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ。
（ＰＰｔ１３　）２　ＰｄＣｊ　２　、　　（ＰＰｉ３
　）４　Ｎ　ｉ及び（Ｐ　Ｐ　ｈ・３　）　２　Ｎ　ｉ
　Ｃｊ　２である。Ｚ及びＹが一緒になって三環式化合
物を形成するような化合物の製造に関しては、（ＰＰｈ
３　）　２　Ｎ　ｉ　Ｃｊ□が好ましい。
式■の化合物のいくつかの製造方法は、当業界で公知の
方法に記載のものに類似している。従来の技術の２方法
の全反応は第１図への反応経路（ＩＩ［）　→（ＩＶ）
　−）　（Ｖｌ）　→（■）→（ＩＩ）及ヒ１記の第２
図で説明される。反応経路が（ＩＶ）→（■）→（ｒＸ
）→（Ｉｆ）であって、Ｙがシクロプロピルである第１
図Ａのその部分は新規である。
さらに式（■）及び式（ｒＸ）のい（つかの化合物が新
規である。
第１図Ａにおいては、Ｒ５及びＲ６が上記と同じ、であ
る式■のアニリンを　Ｒｌが１〜７個の炭素原子を有す
るアルキル基であって、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有
するアルキル基又はベンジル基である式Ｖのジアルキル
アルコキシメチレンマロン酸エステル又はジベンジルア
ルコキシメチレンマロン酸エステルと反応させる。その
反応は、一般的に約１００〜２００℃、好ましくは１５
０〜１１５℃で、約０．５〜２４時間、通常０．５〜２
時間、溶剤なしで実施される。その結果生じる式■の中
間物質を軽油又はジエチルエーテルのような炭化水素又
はエーテル性溶剤から結晶化し、ジクロロベンゼン、テ
トラリン、ジフェニルエーテル又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテル、好ましくは市販のジフェニルエー
テルとジベンゾフランの高沸点溶剤混合液であるＤｏｗ
ｔｈｃｒｍＡ　（ＦｌｕｋａＣｈｅｇ＋１ｃａｌ　Ｃｏ
ｒｐ、、　ｎａｕｐｐａｕａｅ、　Ｎ、Ｙ、）のような
高沸点溶剤中で約１５０°〜２５０℃で加熱して環化す
る。反応時間は約０．５〜１２時間の範囲である。
形成された式■の中間物質は、Ｙがシクロプロピル以外
の上記と同じものであり、Ｈａｌがハロゲンであるハロ
ゲン化物Ｙ−Ｈａｌで置換される。適当なハロゲン化物
の例としては、コラ化エヂル、２−フルオＯ−１−１−
ドエタン、臭化アリル、及び２−ブロモエタノールがあ
る。２−ブロモエタノールとの反応で形成されるアダク
トを、例えば塩化チオニルを用いたヒドロギシル基の活
性化と、その後のトリエチルアミン、ジアザビシクロウ
ンデセン及びジアザビシクロノナンのような適当な塩基
を用いた除去とにより、Ｙがビニルである式１の化合物
に転換してもよい。一般的に、室温〜１１０℃の範囲の
温度で、炭酸カリウムのような無機塩基を用いてＤＭＦ
中で置換を行なう。
Ｙがシクロプロピルである式■の化合物を所望の場合に
は、無酸素下で約−８０℃〜約−４０℃の温度で、反応
不活性溶剤中で、約１．５モル当量のシアン化銅及び約
１Ｔニル当量の式■の化合物存在上で、アルケニル金属
化合物及びアルキニル金属化合物に関して上記と同様に
Ｉｌｌ！Ｊされるシクロプロピル金属化合物３〜５モル
５瞼と、式■の化合物を反応させる。一般に約１５〜２
４時間、反応を継続する。反応混合液を約Ｏ℃から約３
５℃に加温し、次いで一７８℃に冷却して、酸化後の式
■の物質Ｒ６′は上記と同じ）に示すように製造する。
それに代わる方法として、式■の少なくともいくつかの
化合物を、にａｎＱ、　Ｊ、等（Ｊ、　Ｃｈｅｌ、　Ｓ
ｏｃ。
Ｃｈｅｌ、　Ｃｏｕｕｎ、、　８９７〜８９８．１９８
７）が記載の方法に従って式■の化合物を１−エトキシ
シクロプロビル化することにより製造することも可能で
ある。高収率が報告され、したがってこのような化合物
の好ましい合成経路であると考えられるこのような方法
は、過剰の１−ブロモ−１−エトキシシクロプロパンを
ジクロロメタン又はペンタンのような非権性還流溶剤中
でトリエチルアミン存在下で式■の化合物と攪拌し、そ
の結果生じる物質をルイス酸存在−ドで還元することよ
り成る。この方法のための特に有効な還元剤は、０℃で
０．５時間、テトラヒドロフラン中で攪拌したＮａＢＨ
４（２当吊）とＢＦ３０Ｅｔ２　　（２当着）の混合物
である。
次いで、第１図Ａにおける弐■の化合物の式■の化合物
への転換に関して述べたと同じ反応条件ドで、式■の化
合物と、Ｒ′が１〜７個の炭素原子を有するアルギル基
でＲ′が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基又はベ
ンジル基である式Ｖのジアルキルアルコキシメチレンマ
ロン酸エステル又はジベンジルアルコキシメチレンマロ
ン故エステルとを反応させることにより、式■の化合物
を製造する。
Ｍａｒｃｈ、　　Ｊ、　　　（八ｄｖ、　　Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、、　　第２版、　　Ｈｃａｒａｗｔｌｉｌｌ、
　４７４．、１１２５（１９７７））に示されているよ
うな慣用的硝化及び還元法により、市販の対応するフル
オロベンゼンから、下記の第２図の反応にも用いる式■
のモノフルオロアニリン又はジフルオロアニリンを調製
してもよい。
第２図においては、Ｒ５が７でないことを除いてＲ６及
びＲ５が上記と同じである式■の化合物を、Ｒ′が１〜
７個の炭素原子を有するアルキルであって、Ｒ１′が１
〜７個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基
である式Ｖのジアルキルアルコキシメチレンマロン酸エ
ステル又はジベンジルアルコキシメチレンマロン故エス
テルと反応させる。反応条件は、第１図における化合物
ＩＶの化合物■への転換に関してのものと同じである。
上記形成の化合物■の環化は、約１００°〜２５０℃で
約０．５〜２４時間、好ましくは１００°〜１５０’Ｃ
ｒ０．５〜２時間、ポリリン酸のような酸性媒質中で加
熱することにより起こる。この手法は＾１ｂｒｅｃｈｔ
、　Ｒ，（Ｐｒｏｇ、Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、、第２１巻、
３５〜４９（１９７７）　）により記載されている。通
常、再結晶化又はクロマトグラフィにより、結果的に生
じる式■のエステルを精製する。
慣用法により式ＩＶの化合物から弐■の化合物を製造し
てもよい。例えば、第２図においては、式ＩＶの化合物
を約２５゛〜１００℃でエタノール中で無水酢酸と反応
させてもよい。形成された式Ｘの化合物は水素化ナトリ
ウムのような適当な塩基と反応して、Ｙ基を含有する適
当なハロゲン化物、トシレート又はメシレートでＮ−置
換化される。形成された式ＸＩの化合物のアセチル基を
６Ｎ塩酸のような水性媒質中で還流して除去し、式■の
化合物を形成する。
それに代わる方法として、例えば、上記Ｍａｒｃｈの文
献の８１９〜８２０ページに記載の通り、適当なアルデ
ヒド、及びジボラン、水素を伴う炭素上パラジウム、水
素化ホウ素ナトリウム、又は水素化シアノボウ素ナトリ
ウムのような還元剤による還元的アミノ化により、式■
のＮ−１１アニリンを形成してもよい。さらに別の式■
のＮ−置換化合物形成方法は、式ＩＶの化合物を適当な
無水物又は酸塩化物と反応させることであり、Ｔ　ｌ−
Ｉ　Ｆ中でジボランを用いて式■の化合物に直接還元す
ることである。
ポリフルオロアルキルハロゲン化物による置換は実現困
難なため、Ｙがポリフルオロアルカリである場合、第１
図Ａの場合よりむしろ第２図における式■の初期Ｎ−置
換が特に有用である。上記の第３図〜第８図の方法によ
り、三環式化合物を形成するためにＲ５及びＹを同時に
要する式■の中間物質を製造する。
これらの方法に用いる初期化合物は、上記Ｍａｒｃｈの
文献（４７４〜４７６ページ）に記載のような慣用的硝
化により１．３−ジフルオロ−２−ブロモベンゼンから
形成される２、４−ジフルオ０−３−ブロモー１−ニド
Ｏベンゼンである。
第３図は、Ｒ４が上記と同じである五員性第三環を有す
る式Ｘ■の三環式中間物質の製造を示す。
２−４−ジフルオロ−３−ブロモニトロベンゼンを、Ｔ
　ＨＦのような極性有機溶剤中で式 （式中Ｚはイオウ、酸素、ＮＨ又はＮＣＨ３）の試薬と
反応させる。２がイオウである場合、その反応にはトリ
エチルアミンのような有機ｊＥＩの存在を要する。２が
酸素である場合は、水素化ナトリウムのような塩基が反
応に必要である。ＺがＮＨ又はＮＣＨ３である場合で、
上記試薬を１当憔のみ使用するときには、トリエチルア
ミン、ピリジン又は別の塩基を要する。
式ＸＩの化合物は接触水素添加により、又はエタノール
中で塩化第一スズを用いるような化学的還元により選択
的に還元されて対応するアニリンとなる。約１５０℃で
ｘ■とエトキシメチレンマロン酸ジエチルとを縮合ＸＩ
Ｖの化合物が形成される。
溶剤として例えば［）ＯＷｔｈｅｒｌｌ　Ａを用いて加
熱するとＸＩＶの環化が起る。例えばトリフルオロメタ
ンスルホン酸、ドリブルオロ酢酸及びアニソールを用い
て、酸性条件下で置換ベンジル基を除去する。
Ｘ　Ｖｌ　ヲ、Ｒ４が上記と同シテあるＲ４ＣＨ１２又
はＲ４ＣＨＯと反応させて第三環を形成し、式Ｘ■の化
合物を生成する。
第４図は、ｎが０．１又は２であり、ＺがＳ。
Ｎ　Ｈ又はＮＣＨで、Ｒ４が上記と同じである式Ｘｘ■
の三環式中間物質の製造を示す。
２４−ジフルオロ−３−ブロモニトロベンゼンを、０℃
〜室温で、ＴＨＦのような極性溶剤中で、ＺがＳ、ＮＨ
又はＮ　ＣＨ３であってｎが１又は２である式Ｈ２−（
ＣＨ２）。−〇ＨＲ４−０）１の化合物と反応させる。
ＺがＳである場合、トリエチルアミンのような塩基を要
する。式Ｘ■の化合物をシリル基のような保ｍ基を提供
する化合物、特に塩化ｔ−ブチルジメチルシリルとＤＭ
Ｆ及びイミダゾール中で反応させて、式ｘ■の化合物を
形成する。次の一連の段階は第２図に関する記載と同じ
である。したがって、ニトロ基の水素添加及びエトキシ
メチレンマロン酸ジエチルとの綜合が生じる。式ＸＸＩ
の化合物をフッ化物で処理して保護シリル基を除去し、
約１２０°〜１５０℃で０．５〜２時間、ポリリン酸又
はエステルを用いて加熱して、先ずｘＸ■をトリフェニ
ルホスフィン及びニブルアゾジカルボキシレートと反応
させて第二環を閉じて、環化ぜしめる。ｒシリルＪは式
％式％ （式中ＲＩＩは独立して°１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基である）のトリアルキルシリル基である。
第５図は、ｎ及びＲ４が上記と同じである式ＸＸＩＸの
三環式中間物質の製造を示す。
２４−ジフルオロ−３−ブロモニトロベンゼンを、０℃
〜室温でＴＨＦ中で、式： シリルー０−　（ＣＨ２）。−〇ＨＲ６−ＯＨの単保護
化ジオール及び水素化ナトリウムのような塩基と反応さ
せて、式Ｘｘ■の化合物を生成する。
第４図と同じ順序で、１２０°〜１５０℃でＯ，Ｓ〜２
時間で、ニトロ基を還元し、エトキシメチレンマロン酸
エステルを用いて縮合してＸＸＶＩを生成し、フッ化物
で脱保護して、トリフェニルホスフィン及びエチルアゾ
カルボキシレートで第二環を環化し、ポリリン酸又はエ
ステルを用いて三環式化合物に環化することにより、中
間産物Ｘｘ■をＸＸ■に転換する。
第６図は、式ＸＸ■の三原合成の他の方法を示す。２．
４−ジフルオロ−３−ブロモニトロベンゼンをＲ４及び
ｎが上記と同じであるヒドロキシケトンＨＯ（ＣＨ）　
　Ｃ（０）Ｒ４と直接反応させるｎ か、又は先ずＤＭＳＯ中の水酸化カリウムと反応させて
フェノールＸＸＸを生成し、次いでＲ４が上記と同じで
ｎが１又は２、ＸがハロゲンであるハロケトンＸ　（Ｃ
Ｈ）　　Ｃ（０）Ｒ４と反応さｎ せて共通の中間物質ＸＸＸＩを生成する。化合物ＸＸＸ
Ｉを還元的に環化してペンゾギサジンｘｘｘｎを生成す
る。次いで化合物ＸＸＸ■をエトキシメチレンマロン酸
エステルと縮合し、上記条件を用いてポリリン酸又はエ
ステル中で環化して三環式ｘＸ■を生成する。
第７図及び第８図は、ＺがＣＨ２であって、Ｒ４及びｎ
が上記と同じである二環性中間物質の合成を示す。
第７図は五員性第三環を有する式ＸＬＩの三環式中間物
質の合成を示す。２．４−ジフルオロ−３−ブロモニト
ロベンゼンをＯ℃〜室温で、ＴＨＦ中のジエチルソジオ
マロネートと反応させて中間物質ｘｘｘｍを生成する。
８０℃で、ＴＨＦ及び水に溶解したパラトルエンスルホ
ン酸によりモノ脱カルボキシル化が起る。その結果化じ
るエステルｘｘｘｒｖを５０℃で４８時間、ＴＨＦ中の
ジボランで還元する。［シリルｊ保護基でアルコールが
保護され、エタノール中のＲａｎｅｙ−ニッケルでニト
ロ基が還元されると、中間物質アニリンｘｘｘｖｉが生
じる。第４図、第５図及び第６図に記載の段階と同じ順
序で、三環式化合物ＸＬＩが形成される。
第８図は、Ｒ４が上記と同じであって、ｎが１又は２で
ある六員性第三環及び七員性第三環を有する弐ＸＬＴＸ
の三環式中間物質の製造を示す。第７図からの中間物質
ｘｘｘｖｘを用いる場合、シリル基を除去し、その結果
化じる化合物ＸＸＸ■のヒドロキシル基を、Ｃｌ−１２
ｃｌｌ、、及びビリジン中の塩化パラトルエンスルホニ
ルと反応させることにより活性化する。ＸＬＩＩ（Ｔｓ
ｌ、ｌ−トルエンスルホニル）をＫＣＮ、ジチオアセタ
ル の陰イオン、又はＲ４置換したマロン酸ジエ升ルの陰イ
オン〈式中Ｒ４は上記と同じ）と反応させることにより
、１個又は２個の炭素原子が添加される。その結果化じ
る炭素付加中間物質を加水分解し、必要により脱力ルボ
ギシル化し、標準的方法により還元して、ｎが１又は２
である中間物質ＸＬ［［［を生成する。ｒシリル」保護
し、ニトロ基を還元してアニリンＸ　Ｌ、　Ｖを生成し
、ジエチルエくど′ トキシメヂレンマロン酸エステル縮合を行うとＸ［■が
生成する。フッ素イオン処理により保護基を除去し、ト
リフェニルホスフィン、エチルアゾジカルボキシレート
及びポリリン酸又はエステルによりそれれぞれ第二環及
び第三環を形成して、ｎが１又は２である中間物質ＸＬ
ｒＸを生成する。
Ｒ１がアルキル又はベンジルである対応するエステルの
酸又は塩基加水分解により、あるいはＲ１がベンジルで
ある対応化合物の水素添加分解により、Ｒ１が水素であ
る化合物（Ｉ）が得られる。
慣用的方法により、医薬的に容認可能な式Ｉの化合物の
陽イオン塩を製造してもよい。例えば、所望の医薬的に
容認可能な陽イオンの水溶液でＲ１が水素である式１の
化合物を処理し、好ましくは減圧下で、その結果化じる
溶液を蒸発して乾燥することにより、その塩をｗａ造し
てもよい。このための適当な医薬的容認可能な陽イオン
としては、カリウム、ナトリウム及びリチウムイオンの
ようなアルカリ金属イオン、カルシウム及びマグネシウ
ムイオンのようなアルカリ土類金属イオン、アンモニウ
ムイオン、並びにコリン及びジェタノールアミンイオン
のような有機アミンイオンなどがある。
本発明は、Ｒ１が水素であって、Ｒ２基が酸で陽子化さ
れるに足る塩基性である窒素を有する式■の化合物の酸
添加塩を含む。慣用的方法で、例えば式Ｉの化合物の溶
液又は懸濁液を１化学当量の酸で処理することにより、
これらの塩を製造してもよい。これらの塩の単離には、
慣用的濃縮又は結晶化法を用いる。適当な塩の例として
は、酢酸、乳酸、−］ハク酸、マレイン酸、酒石酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安患香酸、桂皮
酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、スルフ１ミン酸並
びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸などの塩が挙げら
れる。
水溶性であるために、非径口投与用にはナトリウム陽イ
オン塩及びカリウム陽イオン塩が好ましい。
本発明の化合物は単独で投与可能であるが、しかし−・
膜内には、予想される投与経路及び標準医薬処方に関し
て選択される医薬的に容認可能な担体と混合して投与さ
れる。例えば、経口的に、あるいはデンプン又はラクト
ースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいは
カプセル中に単独又は賦形剤と混合して、あるいは香料
又は着色料を含有するエリキシル剤又は懸濁液の形態で
、それらは投与ｎＪ能である。動物の場合には、５〜１
１０００ｐｐ　、好ましくは１０〜３００ｐｐｍの濃度
で飼料中又は飲水中に都合よく含入される。例えば筋肉
内、静脈内又は皮下に非経口的に注射することも−ｎＪ
能である。非経口投与に関しては、他の溶質、例えば溶
液を等張にするに十分な塩又はグルコースを含有し得る
滅菌水溶液の形態でそれらを用いるのが最もよい。動物
の場合には、約０．２５〜２５■／Ｋｇ／日、有益的に
は０．５〜１０！＃ｇ／に９／日の投与レベルで、１日
１回又は１日３回までに分けて、筋肉内又は皮下投与可
能である。
本発明にまた、抗菌的にｈ効ｍの式■の化合物と医薬的
に容認可能な希釈剤又は担体より成る医薬組成物を提供
する。
本発明の化合物は、経口的又は非経［］的経路により、
細菌性疾患治療のためにヒトに投与可能であり、０．１
〜５００■／　Ｒ９／日、有益的には０．５〜５０■／
　Ｒ９／日の投与レベルで、１日１回又は１日３回まで
に分けて、投与してもよい。筋肉内又は静脈内投与に関
しては、用量レベルは約０．１〜２００■／　Ｒ９／日
、有益的には０．５〜５０■／　Ｒ９／日である。筋肉
内投与は１回又は３回に分けての投与であるが、静脈内
投与には連続点滴も含まれる。
当業者には公知の通り、処理される被験者の体重及び症
状、並びに選択される投与の特定経路により、必然的に
変動が生じる。
本発明はさらに、上記と同じく抗菌的有効量の式■の化
合物又は医薬組成物を動物に投与することより成る細菌
性症患罹患動物（ヒトを含む）の治療法にも関連する。
本発明の化合物の抗菌活性は、Ｅ、　５ｔｅｅｒｓ等（
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙＪ、３０７（１９５９））が記載のＩ準ｉｎ　Ｖ
ｉｔｒＯ細菌試験方法である５ｔｅｅｒのレプリケータ
法に従って試験することにより明示される。
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明づるが、
本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
エチル 火炎乾燥し、窒素通気している２５０威フラスコ中に１
Ｎ臭化ビニルマグネシウム８．８ｍり（８，７７ｍｍｏ
　ｌ　ｅｓ　）を入れ、次いでこれを窒素下で一７８℃
に冷却して沈澱を形成した。次いで、無水テトラヒドロ
フラン２Ｏｄ中に無水溶着塩化亜鉛１．５９ＳＪ（Ｎ、
７ｍｍｏｌｅｓ）を含有する溶液を添加した。その結果
生じる懸濁液を一２０℃に加温し、引き続いて無水テト
ラヒドロフラン２０ｄに溶解した１−エチル−６−フル
オロ−ｌ−ブロモ−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン−３−カルボン酸エチル（製造例Ｅ　）　１．ＯＯｇ
＜　２．９２ｍｎｏｌｅｓ）を添加し、その後テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３４ｇ（
１０モル％）を添加した。反応物を室温に十げ、１，３
時間掌温に保った。反応懸濁液を等量の酢酸エチル及び
飽和塩化アンモニウムを含有する分ｍ漏斗に添加し、抽
出し、有機層を飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、塩
化７ン［ニウム層を合して酢酸エチルで１回洗浄し、そ
の洗浄液を生成物の溶液と合した。合せた生成物の溶液
を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して真空濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィにかけたく９５％酢酸ニブル／ヘキナン、１
％トリエチルアミン）。ホットベンゼンから再結晶化し
て収率５０％（０，４１６！？　＞の表題化合物を淡橙
色結晶として得た（融点１５５〜１６０℃）。
元素分析： 引算（ａ　：　０．　６６．４４　　；　Ｈ，５，５４
：　Ｎ、　　４．８４％。
実測値：　Ｃ，６６，４６；　Ｈ，５，５５：　Ｎ、　
４．７３％。
で、次いでジエチルエーテルで数回洗浄した。次に沈澱
物を数時間空気乾燥し、収率９２，８％（０，２５８９
）の表題化合物を顆粒状薄茶色結晶として得たく部分融
点〜２２０℃）。
１−エチル−６〜フルオロ−７〜ビニル−１４＝ジヒド
ロキノール−４−オン−３−カルボン酢酸エチル（実施
例１　）０．３０８ｇ　（１，０７ｍｍｏｌｅｓ）　ニ
、テトラヒドロフラン８戒及び１Ｎ塩酸８ｄを添加した
。その混合液を２４時間還流した。還流コンデンサを取
り除いてテトラヒドロフランを蒸発させた。沈澱物を含
む残留内容物を脱イオン水で希釈し、氷水中で冷却し、
吸引濾過して、脱イオン水４０％水酸化カリウム１５戒
と１：１のエーテル／酢酸エチル１５蛇の第一混合液に
、０℃でＮ　メチルＮ′　−ニトロ−Ｎ−ニトロソグア
ニジン１．２７９（８，６５ｍｍｏ　１ｅｓ）を添加し
た。１−エチル−６−フルオロ−７−ビニル−１，４−
ジヒドロキノール−４＝オン−３−カルボン酸エチル（
実施例１　）０．２５０ｇ（０，８６５ｍｍｏｌｅｓ）
　、７：１：１酢酸ニブル／ジエチルエーテル／クロロ
ホルム５０ＩＩＩｉ！及び酢酸パラジウム（ｆｆ　）　
　０．００１〜（１，００２当吊を用いて第二混合液を
調製した。第二混合液も０℃に冷却した。第一混合液を
素速く第二混合液に添加すると、気体の急速な発生を伴
いつつ急激に反応した。その反応混合液を酢酸エチル／
脱イオン水で抽出し、有機層を１：１酢酸／脱イオン水
で１回洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回
洗浄し、その後飽和塩水で２回洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過して、真空濃縮し
、シリカゲル上でカラムクロマドグラフィを施した（９
０％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルアミン）。
溶剤残漬を高真空除去して、不純物を含有する桃色固体
０．１７４９を得た。
したがって、ジアゾメタン及び酢酸パラジウム（ＩＩ）
を用いた反応を３回反復することを除いて上記手順を反
復し、アルコールから再結晶化後、収率３３．２％（０
，１２２ｇ＞の表題化合物を薄桃色固体として得た（融
点１６０〜１６１℃）。
尖１０１庄 １Ｎ塩酸４ｄ及びテトラヒドロフラン４ＩＩｔＩｔに１
−エチル−６−フルオロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン−３−カルボン酸エチル
（実施例３　）０．１１０ｇ（０，３６３ｉｍｏｌｅｓ
）を添加した。その混合液を１７時間還流した。次いで
還流コンデンサを除去してテトラヒドロフランを蒸発し
た。その結果生じた沈澱を吸引濾過し、脱イオン水で洗
浄し、エーテルで洗浄し、次いで３時間乾燥して収率８
６％（０，０８６ｇ）の表題化合物を光沢性白色結晶と
して得たく融点２２１〜２２３℃）。
実施例５ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−シクロプロピル
−１，４−ジヒドロキノール−４−オン−３ニフｒ）Ｉ
ｔ渾シム並 臭化ビニルマグネシウム２５＃！ｌ！（２５ｍｍｏｌｅ
ｓ、　　１　Ｎテトラヒドロフラン）に、室温でドライ
テトラヒドロフラン５０ａｅに溶解した無水亜鉛４．５
ｇを添加した。次いで、固体１−エチル−６，８−ジフ
ルオロ−７−ブロモ−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン−３−カルボン酸エチル（製造例Ａ　）３．Ｊ７（
８，３Ｉ１ｍｏｌｅｓ）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム３．０ｇを添加した。その反応
混合液を、１８時間、４０℃に加熱し、室温に冷却した
後、飽和水性塩化アンモニウム及び酢酸エチル中に注ぎ
入れた。その水性層を酢酸エチル１５０ｄで２回抽出し
、次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して
、真空濃縮した。粗製濃縮物を６０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、収
率１６％（４００■）の１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−７−ビニル１．４−ジヒドロキノール−４−オン−
３−カルボン酸エチルを白色固体として得たく融点１３
０〜１３３℃）。
酢酸エチル７０ｄ中に溶解した１−エチル−６，８−ジ
フルオロ−７−ビニル−１，４−ジヒドロキノー）レー
　４−オン−３−カルボン酸エチル１００■（０，３３
ｎ＋ｍｏｌｅｓ）に、５℃で、ジエチルエーテルに溶解
した過剰ジアゾメタン及び触媒酢酸パラジウム（ＩＩ）
を添加した。その反応液を５℃で３０分間雇拌した。過
剰ジアゾメタンを酢酸で抑制した。次いで反応混合液を
脱イオン水中に注ぎ入れ、飽和水性重炭酸ナトリウムで
抽出した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過して、真空濃縮した。粗製濃縮物をクロマトグラフ
ィにかけて、収率８７％（９２！Ｉ！ｇ）の１−エチル
−６，８−ジフルオロ−７−シクロプロピル−１４−ジ
ヒドロキノール−４−オン−３−カルボン酸エチルエス
テル白色固体（融点１２８〜１３０℃）として得た。
別法として、酢酸エチル１００ｄ中に溶解した　１コー
チルー　６．８−ジフルオロ−　７−ビニル−　１．４
ジじドロキノール−　４−オン−　３−力〜ルボン酸エ
チル（上記Ａ　）２６０Ｒ９（　０．８５ｍｎｏｌｅｓ
）にジエチルエーテルに溶解した９０％過剰ジアゾメタ
ンと、触媒酢酸パラジウム（ｆｆ）を添加した。その反
応混合液を５℃で２時間攪拌し、次いで酢酸によりジア
ゾメタンを抑制した。抑制反応混合液を脱イオン水に注
ぎ入れ、飽和水性重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した
。粗製濃縮物をシリカゲルトでクロマトグラフ処理しく
１００％酢酸エチル）、収率９０％（２４６１１７　）
の１−エチル−　６，８−ジフルオロ−　７−シクロプ
ロピル−　１．４−ジヒドロキノール−　４−オン−　
３−カルボン酸エチルを白色固体として得た（融点１２
８〜１３０℃）。
１−エチル−　６，８−ジフルオロ−　７−シクロプロ
ピル−　１４−ジヒドロキノール−　４−オン−　３＝
カルボン酸エチル（上記Ｂ　）１３４＊　（０．　４２
ｍｍｏｌｅｓ）を１２０″Ｃ′ｒ″２時間、１Ｎ塩酸／
テトラヒドロフラン／酢酸中で加水分解した。次いで、
反応混合液を室温に冷却し、その結果生じた沈澱を吸引
濾過により収集して空気乾燥した。その沈澱物をＤＨＳ
Ｏから再結晶化して、収率８９％（１１０ＩＩｔｇ）の
表題化合物を白色固体（融点２３８〜２３９℃）として
得た。
△．テトラヒドロフラン５００ｄ中にテトラヒドロピラ
ニル（ＴＩＰ）保護化プロパルギルアルコール１３、６
ｇ（９７．２１１１１１１０１ｅＳ）を含有する第一溶
液を一７８℃に冷却し、２．５　Ｍ　ＩＩ−ブチルリチ
ウム４０ｄ　（９７．２ｎｖｏｌｅｓ）を徐々に滴下添
加した。別途、無水塩化亜鉛２０．０！７　ｆ１１７ｍ
＊ｏｌｅｓ）を高真空下でフラスコ内に入れ、プロパン
炎で加熱溶着した。そのフラスコを室温に冷却して、テ
トラヒドロフラン２００ｄを添加し、加熱、攪拌しなが
ら塩化亜鉛を溶解した。溶解塩化亜鉛をカニユーレを用
いて一７８℃の第一溶液に添加し、次いでその混合液を
一４０℃に加温した。その混合液に、テトラキス（トリ
フＬニルボスフィン〉パラジウム３．０．　ｑ　（２．
５９Ｉｌ１ｍｏｌｅｓ）と固体１−エチル−　６，８−
ジフルオロ−　７−ブロモ−　１，４−ジヒドロキノー
ル−　４−オン−　３−カルボン酸エチル（製造例Ａ　
）　１０ｇ＜２７．７ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。反応
混合液を徐々に室温まで加温し、次いで３６時間、５０
℃に保った。次いで、反応液を室温に冷却し、飽和水性
塩化アンモニウム５００戒中に注ぎ入れ、酢酸エチル５
００ｍで２回抽出した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃
縮した。その結果生じた粗製油をシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理１ノ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）、収
率４３％（４．９４ｇ）の１−エチル−６８−ジフルオ
ロ−　７−（３−（テトラヒドロピラニル）オキシ−　
１−プロピニル）−１．４−ジヒド体として得た（融点
１３１〜１３８℃）。
Ｂ、無水エタノール２０ＩＲ１１に　１−エチル−６，
８−ジフルオｏ−７−（３−（テトラヒドロピラニル）
オキシ−１−プロピニル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン−３−カルボン酸エチル（上記Ａ）０、５ｇ
（１，１９ｕ＋ｏｌｅｓ）とｐ−トルエンスルホン酸−
水化物０．０１１ｇ（０，０５９７ｍｍｏｌｅｓ）を添
加した。次いで、その反応混合液を２．０時間速流した
。反応混合液を０℃に冷却し、０℃で１時間保持した。
その結果生じた沈澱を吸引濾過し、冷エタノールで洗浄
し、空気乾燥して、収率８５．２％（０，３４０ｇ）の
本実施例の表題化合物を淡褐固体として得た（融点２０
６〜２０８℃）。
混合液に１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−プロピ
ノール−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カル
ボン酸エチル（実施例６　）　　０．２８０ＳＦ（０，
８３６ｕ＋ｏｌｅｓ）を添加した。反応混合液を１１時
間遠流し、次いで室温に冷却した。その結果生じた沈澱
を吸引濾過し、脱イオン水とエーテルで洗浄し、ピスト
ル型乾燥機で乾燥した。その結果生じた物質をメタノー
ル２０＃＋１！中に懸濁し、吸引濾過して不純物を除去
し、空気乾燥して、収率７５．１％（０，１９３ｇ）の
表題化合物を得たく融点２５８〜２６０℃）。
１Ｎ塩酸７、Ｏｄとテトラヒドロフラン７．０ｄのン酸
エチル Ａ、Ｐａｒｒ水素添加瓶中の酢酸エチル５０ｄに、１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（テトラヒド
ロピラニル）オキシ−１−プロピニル）−１４−ジヒド
ロキノール−４−オン−３−カルボン酸エチル（実施例
６．△）０．２８３ｇ（０，６７５ｍｍｏｌｅｓ）とＬ
ｉｎｄｌａｒ触媒（パラジウム−オンー炭酸カルシウム
；鉛被ｉ）０．１０ｇとを添加した。その混合液を１５
ｐｓｉの水素で約３時間水素添加したが、反応は不完全
だった。次いで別のＬｉｎｄｌａｒ触媒５３＃１９を反
応混合液に添加し、その混合液をさらに２０ｐｓｉの水
素で一晩、水素添加した。その混合液をホット酢酸エチ
ルを用イＴ　ｃｅ＋　ｔ　ｔｅＲ（ＪＯｈｎＳ−Ｈａｎ
ＳＶｉ　Ｉ　１ｅＣｏｒｐ、　）パッドを通して吸引濾
過し、濾上物から溶剤を完全に真空除去した。その結果
生じた固体を約３ｄのベンゼンに溶解し、次いでヘキサ
ン６ｍをその溶液に添加して、溶液を冷蔵庫内で冷却し
た。その結果生じた晶出固体を吸引濾過により回収し、
ヘキサンで洗浄して、空気乾燥し、収率１０．４％（０
，２００ｇ）の表題化合物を白色固体として得た（融点
９１．５〜９３．５℃）。
Ｂ、それに代わる方法としては、ｐａｒｒ水素添加瓶中
の加熱酢酸エチル１５０Ｉｎｉに、実施例６Ａで生成し
た化合物２．００７　（４，７７１＋１１１１０１（３
３）とｌ−１ｎｄｌａｒ触媒１．０ｇとを添加した。そ
の混合液を２０ｐｓ　ｉで６時間水素添加したが、反応
は不完全だった。次いで、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒０．５９
をその後の数時間に３回添加した。反応混合液を約２目
早振盪した。次いで、反応混合液をホット酢酸エグール
を用いてＣｅｌ　ｌ　ｔｅＲ（Ｊｏｈｎｓ　Ｈａｎｓｖ
ｉｌｌｅ　Ｃｏｒｐ、）パッドを通して吸引濾過し、そ
の後溶剤を真空蒸発して、シリカゲル上でカラムクロマ
トグラフ処理しく９０％酢酸エチル／ヘキサン、１％ト
リエチルアミン）、１，５：１．０ヘキサン／ベンゼン
から再結晶化して、収率６６．２％（１，３３ｇ）の本
実施例の表題化合物を白色固体として得た（融点９３．
５〜９６０℃）。
Ｃ９上記手順を用いて、実施例６Ａで生成された化合物
１．９６ｇ（４，６８ｍｍｏｌｅｓ）と　Ｌｉｎｄｌａ
ｒ触Ｉｌｌ　　１．５９とから、２：１ヘキサン／ベン
ゼンからの再結晶化及び空気乾燥の侵、収率８４．３％
（１，６６９）の本実施例の表題化合物を褐色固体とし
て得たく融点９４〜９６℃〉。
ン晋すを除去し、エタノールを蒸発して反応混合液を少
量にし、冷蔵庫に一晩貯蔵した。。その結果生じた沈殿
を吸引濾過し、エーテルとヘキサンで洗浄して、収率９
１．３％（０，５８４ｇ）の表題化合物を白色結晶固体
として得た（融点１６２〜１６６℃）。
無水エタノール２０〜２５；Ｉｒｌに、１〜エチル−６
８ジフルオロ−７−（２−プロペン−トテトラヒド口ビ
ラ二ロールー　３−イル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン−３−カルボン酸１チル（実施例８　Ｃ）　
０．８０ｓ　（１，９０ｍｍｏｌｅｓ）とｐ−トルエン
スルホン酸−水化物の結晶２〜３個を添加した。その混
合液を２時間還流した。次いで、還流コンデＡ、火炎乾
燥し、窒素通気しているフラスコ中に１Ｍ臭化ビニルマ
グネシウム０．８６ｍ　（０，８５６Ｉ！ｕ＋＋ｏｌｅ
ｓ）を入れ、次いで、窒素下で一７８℃に冷却する溶液
を添加した。その結果生じた懸濁液を一１２０℃に加温
し、続いて、無水テトラヒドロフラン１３ａｌｌ中に溶
解した１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−プロＴ
ニー　　７４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カル
シボン酸エチール０．１０１ｇ（（１，２８５ｍｍｏｌ
ｅｓ）　　（製造例Ｄ）とテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）バラジ１クム０．０３３ｇ（１０モル％）と
を順次添加した。反応液を室温に加温し、−晩贋拌した
。混合液を酢酸エチル／飽和塩化アン七ニウム含有分離
漏斗中に注ぎ入れて反応を抑制した。有機相を飽和塩化
アンモニウムで３回洗浄し、次いで塩水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、吸引濾過し、真空蒸
発して濃縮した。
その濃縮物をシリカゲル上でカラムクＵマドグラフ処理
しく９５％酢酸エチル／ヘギサン）、収率４３％（０，
０３７ｇ）の本実施例表題化合物を、黄色螢光物資とし
て得た。
８．１Ｍ臭化ビニルマグネシウム１．７９ｄ　（１，７
９ｍｍｏｌｃｓ）　、無水テトラヒドロフラン１０厩中
の溶着Ｚ　ｎ　ＣＮ　２０．３３３ｇ（２，４４ｍｍｏ
ｌｅｓｌ、無水テトラヒドロフラン２６！ｌＩｉに溶解
した　１＝シクロプロピル＝６−フルオロ−１−ブロモ
−１，４−ジヒドロキノー／レー　４−オン−３−カル
ボン酸エチル０．２１０９（０，５９３ｎｕ＋＋ｏ　ｌ
　ｅｓ　）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム０．０６９（］　（１１０モル％を用いて、
上記手順を反復した。次いで、上記Ａから生成される物
質をこのＢからの物質と合し、ジエチルエーテルを追加
して（ＤａｒＣＯ処理）ベンゼンから再結晶化して、本
実施例の表題化合物０．０６７ｓを薄黄色結晶として得
たく融点２１４〜２１７℃）。
０．１Ｍ臭化ビニルマグネシウム２．３７ｓ２　（２，
３７ｕｏｌｅｓ）　、無水テトラヒドロフラン２５−中
の溶着Ｚ　ｎ　ＣｆＪ２　０．４３１ｇ（３，１６ｍｍ
ｏｌｅｓ）、テトラヒドロフラン２５ｓｅ中に溶解した
１−シクロプロピル６−フルオ〔１−７・ブロモ−１゜
４−ジヒドロキノール−４〜オン−３−カルボン酸エチ
ル（１，２８０ｇ（０，７９１ｍｍｏｌｃｓ）及びテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０９
５ｇ（１０モル％）を用いて、Ａの手順を再び反復した
。反応は１．５時間継続された。シリカゲル上カラムク
Ｏマドグラフィ（９０％酢酸ニブル／ヘキサン、１％ト
リエチルアミン）の結果、ホットアルコールからの再結
晶化後、本実施例の表題化合物が収率４８，３％（０，
１１５９）で得られた（融点２２１〜２２３℃）。
冷却４０％水酸化カリウム１５ｍ及び酢酸エチル１５ｄ
の混合液に、Ｎ−メチル−Ｎ′−二トローＮ−二トロソ
グ７ニシン０．７６ｇ（５，１５ｍｍｏｌｅｓ）を添加
して、ジアゾメタン溶液を形成した。別に６；１酢酸エ
チル／クロロホルム５０ｄに　１−シクロプロピル−〇
−フルオロー　７−ビニル−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン−３−カルボン酸エチル０．１５５９（０，
５１５ｍｍｏｌｅｓ）を添加して混合液をＩ製し、次い
でこの混合液を０℃に冷却した。黄色有機ジアゾメタン
溶液を上記反応剤に添加し、数ミリグラムの酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）を窒素ガスを放出しながら反応混合液に添
加した。さらに別のジアゾメタン溶液を上記の通り調製
し、２時間の反応経過後に開始して、９時間の全反応時
間に亘って酢酸パラジウム（ｎ）触媒とともに７回の追
加ジアゾメタン添加を行なった。次いで、反応混合物を
１；１酢酸エチル／脱イオン水中に注ぎ入れ、有機相を
１：１酢１１！／脱イオン水で１回、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で数回、塩水で２回洗浄した。次いで、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過し、真空蒸発に
より濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフ処
理（８０％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルアミ
ン）して、収率６８．５％（０，１１１ｇ）の表題化合
物を固体として得たく融点２１５〜２１８　℃）。
２２０℃）。
１Ｎ塩酸７ｄと無水テトラヒドロ７ラン７Ｉｄの混合液
に、１−シクロプロピル−６−フルオロ−ツーシクロプ
ロビル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カ
ル−ボン酸エヂール０．１０５ｇ（０，３３３ｍ１Ｉｏ
ｌｅｓ）を添加した。反応混合液を攪拌し、油浴中で７
０℃で１８時間加熱した。次いで、テトラヒドロフラン
を蒸発後、反応混合液を冷蔵庫内で数時間冷却した。そ
の結果生じた沈澱を吸引濾過により回収し、空気乾燥し
て、蒸発ピストル型乾燥機で加熱しくアセトン）、収率
７３％（０，０７０ｇ）の表題化合物を蒼黄色結晶とし
て得た（融点２１８〜Ａ、ヒドラゾン酸の製造（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　ＲｅａＣｔｉＯｎＳ、第■巻１３２７頁、　
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　　Ｉｎｃ、、
　二ＪＬ　−”３−り）。
温度計及びガス出口アダプタを装備したフラスコ内の脱
イオン水３．２５ｄにアジドナトリウム３．２５ｇ　（
５０ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、磁気攪拌枠を入れた。
反応混合物をｌ！ｌＩＮ’して、０℃に冷１１　ｔ、た
。次いでベンゼン３０ａｔｊを添加し、その後濃硫［！
２．４５　ｇを添加して、反応混合液を１０℃以下に保
持した。有機相をケイ斜し、約Ｏ℃で無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。
Ｂ　、　Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔ
ａ　（第５９巻、６分冊。
２１００〜２１１３頁（１９７６）　）に記載の基本的
手順に従って、ベンゼン７．５ｄ中に溶解されたトリフ
ェニルホスフィン０．０８７ｇ（０，３２７Ｉｍｏｌｅ
ｓ）に、室温で１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−１，４〜ジヒド
ロキノール４−オン−３−カルボン酸エチル（実施例９
）０、１００ｇ（０，２９７ｍｍｏｌｅｓ）を添加した
。この懸濁液にヒドラゾン酸のベンゼン溶液（上記Δで
調製）約３．５ｍとベンゼン１．５ｄ中に溶解したアゾ
ジカルボン酸ジエチル０．０５７ｇ（０，３２７ｎｕｎ
ｏ　ｌ　ｅｓ　）を添加した。０．５時間後、飽和重炭
酸ナトリウム溶液を用いて反応を抑制した。有機相を飽
和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して
、吸引濾過し、真空蒸発により濃縮した。濃縮物をシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフ処理しく７０％酢酸エ
チル／ヘキサン、１％トリエチルアミン）、収率６４．
６％（０，０６９１ｇ）の本実施例の表題化合物を褐色
／白色結晶として得た（融点１０６〜１１０　　℃）。
ル Ａ、酢酸エチル３０ｄに１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（３−テトラヒドロピラニル）オキシ１−プロ
ペニル）　−１，４−ジヒドロキノール−４−オン−３
−カル−ボン醗エチル０．６０７　ｇ（１，４４ｍｍｏ
ｌｅｓ）を添加し、その混合液を８℃に冷却した。エー
テル４０〜４５ｄと４０％水酸化カリウム溶液との混合
液を別に調製し、０℃に冷却して、次いでＮ−メチル−
Ｎ′−二トローＮ−二トロソグアニジン４．２４ｇ（２
８，８ｍｍｏｌｅｓ）を添加して、ジアゾメタンを生成
した。エーテル／ジアゾメタン溶液を上記反応混合液に
移し、少量の酢酸パラジウム（［）触媒を添加した。上
記の通り、４つの添加用ジアゾメタン溶液を調製し、４
６時間の反応時間に頁り、酢酸パラジウム（ＩＩ）触媒
追加分とともに反応ａ合液に添加した。その反応混合液
を吸引濾過して沈澱した触媒を除去し、濾液を酢酸エチ
ル／希氷酢酸に添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ムで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引
濾過して、真空蒸発により濃縮した。
次いで濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理しく
５０→５５％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルア
ミン）、残留溶剤を高真空除去後に、収率４８．８％（
０，３０８ｇ）の黄色油を得た。
Ｂ、無水アルコール１０ｄに、本実施例Ａの物質０．３
０６ｇ（０，７０３ｖ＋＋ｏｌｅｓ）と　ｐ−トルエン
スルホン酸−水化物の結晶２〜３個とを添加した。反応
混合液を６．５時間速流し、次いで蒸発により濃縮した
。濃縮物を室温に冷却し、酢酸エチル７５１Ｈｆｌで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回、塩水で１回洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムＦで乾燥した。次いで、溶液を
吸引濾過し、真空蒸発により濃縮し、高 一フｉ′空下に残留溶剤を除去して、収率８７．９％（
０，２１７ｇ）の本実施例の表題化合物を褐色固体とし
て得たく融点１３５〜１３８℃）。
室温で、ベンゼン８ｄに１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（２−ヒドロキシメチル−１−シクロプロピル
）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン−３−カルボ
ン酸エチル（実施例１４）０．１００ｇ（０，２８５ｍ
ｍｏｌｅｓ）とトリフェニルホスフィン０．１１２！？
＜０．４２７１１１１１１０１０Ｓ）を添加した。この
懸濁液に、実施例１３Ａにおける手順に従って調製した
ヒドラゾン酸のベンゼン溶液と、ベンゼン１１ｎｌ中に
溶解したアゾジカルボン酸ジエチル０．０７４ＳＪ　（
０，４２７１１１ｍｏｌｅｓ）とを添加した。反応液を
室温で一晩攪拌し、次いでトリフェニルホスフィン０．
５６ｇ（２，１４ｍｍｏｌｅｓ）　、新鮮ヒドラゾン酸
及びアゾジカルボン酸ジエチル０．３７ｇ（２，１３ｍ
ｍｏｌｅｓ）を仕込んだ。さらに０．５時間後、飽和重
炭酸ナトリウムを用いて反応を抑制した。有機相をさら
に飽和重炭酸ナトリウムで１回、飽和塩水で１回洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで混合液を吸
引濾過し、真空蒸発により濃縮し、シリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフ処理（７５％酢酸エチル／ヘキサン、
１％トリエチルアミン）シ、シリカゲル上ぐ再クロマト
グラフ処理（４０％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエ
チルアミン）して、収率８１．６％（０，０８７！７　
）の表題化合物を得たく高分解能質量スペクトル：ｌ１
分子イオンｍ／ｃ　３７６　、　％礎ピークｌ／ｅ　３
０４　　（Ｈ−７２）　）。
テトラヒドロフラン７ｄと１Ｎ塩酸７ｄの混合液に　１
−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（２−ヒトａキシ
メチル−１−シクロプロピル）−１，４ジヒドロキノー
ル−４−オン−３−カルボン酸エチル（実施例１４）　
０．０８８１ｇ（０，２５１ｍｍｏｌｅｓ＞を添加し、
その反応混合液を６時間還流した。還流コンデンサを除
去し、テトラヒドロフランを蒸発させた。次いで混合液
をコルク栓付容器に入れて冷蔵庫内に一晩貯蔵した。そ
の結果生じた白色沈澱を吸引濾過により回収し、脱イオ
ン水を用いて、その後ジエチルエーテルを用いて数回洗
浄し、次いて空気乾燥して、収率６７．２％（０，０５
４５ＳＪ　）の表題化合物を白色粉末として得た（融点
２０１〜２０３℃）。
菫１目１Δ １回塩Ｍ２ｄとテトラヒドロフラン３ｒｄの混合液に　
１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３〜アジド−
１−プロペニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン−３−カルボン酸エチル（実施例１３）０．０５８３
ｇ（０，１６１ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、反応混合液を
２２．５時間還流した。次いで、蒸発によりテトラヒド
ロフランを除去し、混合液を室温に冷却した。
その結果生じた白色沈澱を吸引濾過して回収し、空気乾
燥して収率７９％（０，０４２５’Ｊ　）の表題化合物
を白色固体として得た（融点〜１９０℃）。
Ｇｉｌｌｉｇａｎ等に対する米国特許第４，６２３，６
５０号実施例１に記載の方法に従って、本製造例の表題
化合物を調製するが、同米国特許明ｉｌｌ書の記載内容
は、参照により本明細古中に含めるものとする。
無水エチルエーテル６０ｍを含有する火炎乾燥フ７　’
）、　：］　Ｉｃ　臭化シクロプロピ／Ｌ１５．６３ｇ
（４６，５１１ｎ＋ｏｌｅｓ）を添加し、次いで混合液
を窒素雰囲気下で一７８℃に冷却した。次に　１．７Ｍ
ｔ−ブチルリチウム２７．４ｍ（４６，５ｎｕ＋＋ｏｌ
ｅｓ）を徐々に添加した。次いで混合液を一４０℃に加
温した。別の火炎乾燥フラスコ中に３−ブロモ−４−フ
ルオロアニリン２．９５ｇ（１５，５ｍｍｏｌｅｓ）と
無水テトラヒドロフラン５（１＋ｔｅを入れた。
この混合液も窒素雰囲気下で一１８℃に冷却した。
次いで１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム９．７ｄ　（１５
，５ｍｍｏｌｃｓ）を第二混合液に添加し、これを−１
８℃で２５分間攪拌し、その後シアン化鋼１．３９ｇ（
１５，５＋ｎｍ０１ｅＳ）を添加する。次いで混合液を
一４０℃に加温し、−４０℃で３０分間攪拌して、その
１−７８℃に冷却した。次いで、カニ１−レによる逆添
加により、シクロプロピルリチウム／エーテル溶液に一
７８℃でアニリノクプレートを添加した。反応混合液を
室温に加温し、−晩苗温に保持して、その後油浴中で約
９時間、３５℃に加熱した。混合液を７８℃に冷却し、
５分間酸素を添加し、次いで１：１濃水酸化アンモニウ
ム／飽和塩化アンモニウム１００ｍｆ！を添加した。そ
の混合液を室温に加温し、有＾層を１；１水酸化アンモ
ニウム／塩化アンモニウムで３回、飽和塩水で２回洗浄
した。その結果中じた溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、吸引濾過して、真空濃縮し、シリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフ処理しく２０％酢酸エチル′／ヘキサ
ン、１％トリエチルアミン）、表題化合物を２区分［１
，０３ＳＦ　（収率２８．９％）及び１．３０ｇ（収率
４４．１％）１として得た。
エトキシメチレンマロン酸ジエチル０．８９ｇ（４，１
３ｎ＋ｍｏｌｅｓ）に、製造例Ｂに従って調製されるＮ
シクロプロピル−３−ブロモ−４−フルオロアニリン０
．９５ｇ（４，１３ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。混合液
を窒素雰囲気下で１５０〜１６０℃に加熱した。１．５
時間後、出発物質が多少残留していたので、さらにエト
キシメチレンマロン酸ジエチルを反応混合物に添加し、
−晩１５０〜１６０℃で加熱して全反応時間を１８時間
とした。混合液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフ
処理しく５％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルア
ミン）、収率９０．９％（１，５ｇ）の本製造例の表題
化合物を含有する油を得た。
Ｎ−シクロプロピル−３−ブロモ−４−フルオロアニリ
ン０．６９ｇ（３，０ｍｍｏｌｅｓ）とエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル０．６５ｙ（３゜Ｏｍｍｏ　ｌ　ｅ
ｓ　）を用い−ｒ、４時間の反応時間中、上記手順を反
復し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフ処理（１〜
１５％酢酸エチル／ヘキナン、１％トリエチルアミン）
後、収率５５％（０，６６！？）の本ＥＩ造例の表題化
合物を含有する褐色油を得た。
１５０℃でＰ　Ｐ　Ｅ　１１１ｄに、エーテル約７２ｍ
１に溶解した製造例Ｃで生成した化合物２．１４ｇ（５
，３５ｍｍｏ　ｌ　ｅｓ　）を徐々に添加した。エーテ
ルを蒸発させ、内容物を１５０℃で窒素雰囲気下で６０
分攪拌した。
反応物を室温に下げ、脱イオン水で抑制した。その結果
中じた懸濁液を飽和重炭酸ナトリウムで徐々に中和し、
次いで３時間攪拌した。ｐＨが中性を保っていることを
確認後、吸引濾過により沈殿物を回収し、脱イオン水で
洗浄し、部分的に空気乾燥した。その結果中じた固体を
１＝１酢酸エヂル／塩化メチレンに溶解し、脱イオン水
で３回洗浄し、飽和塩水で２回洗浄し、次いで無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。次いでその溶液を吸引濾過し
、貞空蒸発して濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ
処理（７５％５％酢酸エチル／ヘキサン％トリエチルア
ミン）して、収率１３％（０，１０ｇ）の本製造例の表
題化合物と収率２８％（０，２１Ｌｊ”）の表題化合物
の逆部位異性体を得た。
無水ジメチルホルムアミド８５ａｅに、窒素雰囲気下で
、γ−プロモー　６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン−３−カルボン酸エチルエステルｓ、ｏ
ｓｇ（１９，３ｍｍｏｌｅｓ）、ヨウ化エチル６．０６
９（３８，５ｍｍｏｌｅｓ）及び無水炭酸カリウム８．
０ｇ（５７，９ｍｍｏ　ｌ　ｅｓ　）を添加した。反応
混合液を、−晩、５０℃に加熱した。その反応混合液を
酢酸エチル／脱イオン水を含有する分離漏斗に注ぎ入れ
た。次いで有ｔｊ１層を脱イオン水で３回、飽和塩水で
１回抽出し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
その後、その溶液を吸引濾過し、真空蒸発により濃縮し
て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフ処理しく７０
％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルアミン）、３
つの別個の物質を生じた。このようにして、クロマトグ
ラフィにより本製造例の所望の化合物を、収率６９．５
％（４，８５９）で白色固体として得た。
【図面の簡単な説明】
第１図乃至第８図は、いずれも本発明に係る各反応剤を
合成する経路を示した工程図である。 ＄／の８ に５ （工Ｖ　ｌ　） （Ｖエエエ’） 千 区 （ＸＩ工） （Ｘ■エエ） 羊 凶 （ＩＶＩ （ＶＩＩ巧 （Ｘ巧 千 区 （ＸＸＸ工工月 （ＸＸＸＩＶＩ （ＸＸＸＶＩ （ＸＩＪＩ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ＿３；Ｒ＿１
    はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）アルキル、ベンジル又は医薬
    的に容認可能な陽イオン； Ｒ＿２はビニル、Ｗ置換ビニル、ＣＨ＿３Ｃ≡Ｃ−；Ｗ
    −ＣＨ＿２Ｃ≡Ｃ−、シクロプロピル又はＷ＾■（Ｗは
    Ｒ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｍ；ｍは１又は２）；Ｒ＿３は
    ＯＨ、ＮＨ＿２、ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、Ｓ
    Ｏ＿２（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ＳＯ＿２ＮＨ（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３）アルキル又はＳＯ＿２ＮＨ＿２；Ｙは（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ハロア
    ルキル、シクロプロピル、ビニル、Ｐ−フルオロフェニ
    ル又はｏ，ｐ−ジフルオロフェニル）の化合物又は医薬
    的に容認可能なその塩。
  2. （２）Ｒ＿５がＨ又はＦである請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿２がシクロプロピルである請求項１記載の化
    合物。
  4. （４）Ｒ＿２及びＹが各々シクロプロピルである請求項
    １又は２記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿１がＨである請求項１〜４のいずれかに記載
    の化合物。
  6. （６）請求項１記載の抗菌的有効量の化合物又は医薬的
    に容認可能なその塩、及び医薬的に容認可能なキャリア
    より成る抗菌組成物。
  7. （７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６′はＦ、Ｃｌ又はＢｒ及びＲ＿５′はＨ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ＿３であるが、但しＲ＿６′
    がＣｌである場合はＲ＿５′はＨではない）の化合物。
  8. （８）ａ）約−８０℃〜約−４０℃の反応温度で、反応
    不活性溶剤中及び無酸素環境における３〜５当量のシク
    ロプロピルリチウムを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６′はＦ、Ｃｌ又はＢｒ及びＲ＿５′はＨ、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ＿３）の化合物約１当量と接
    触させ；ｂ）反応混合物を約０℃から約３５℃に加温し
    ；ｃ）反応混合物を−７８℃でＯ＿２処理することより
    成る式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６′及びＲ＿５′は上記と同じ）の化合物の
    製造方法。
  9. （９）反応不活性溶剤がテトラヒドロフラン及びジエチ
    ルエーテルより成る請求項８記載の方法。
  10. （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿５′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＣＨ＿３Ｒ
    ＿６′はＦ、Ｃｌ又はＢｒ；及びＲ＿１′はＣ＿１〜Ｃ
    ＿７アルキル又はベンジルである）の化合物。
JP1158147A 1988-06-21 1989-06-20 ６―フルオロ―１，４―ジヒドロキノール―４―オン―３―カルボン酸誘導体及びその中間体 Expired - Fee Related JPH07121914B2 (ja)

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