JPH0193589A - ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 - Google Patents
４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体Info
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- JPH0193589A JPH0193589A JP11599787A JP11599787A JPH0193589A JP H0193589 A JPH0193589 A JP H0193589A JP 11599787 A JP11599787 A JP 11599787A JP 11599787 A JP11599787 A JP 11599787A JP H0193589 A JPH0193589 A JP H0193589A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明の４′−〇−デメチルー１−エピポドフィロトキ
シン誘導体は抗癌活性を有し、抗癌剤として有用なもの
である。
シン誘導体は抗癌活性を有し、抗癌剤として有用なもの
である。
４′−〇−デメチルー１＝エピポドフィロトキシンが抗
癌活性を有することは公知である（例えば特公昭４６−
６９１０など）。またその誘導体であるエトポシド（Ｅ
ｔｏｐｏｓｉｄｅ ）が優れた抗癌活性を有することは
公知であり（例えば特公昭４５−３８２５８，０８Ｐ３
１３３５１など）、現在すでに医薬として販売されてい
る。
癌活性を有することは公知である（例えば特公昭４６−
６９１０など）。またその誘導体であるエトポシド（Ｅ
ｔｏｐｏｓｉｄｅ ）が優れた抗癌活性を有することは
公知であり（例えば特公昭４５−３８２５８，０８Ｐ３
１３３５１など）、現在すでに医薬として販売されてい
る。
エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ）は４′−〇−デメ
チルー１−エピポドフィロトキシンのグルコース配糖体
であり、優れた抗癌活性を示すが原料の糖自体非常に高
価である上、保護基の導入など、合成に非常に多くの工
程を要する。
チルー１−エピポドフィロトキシンのグルコース配糖体
であり、優れた抗癌活性を示すが原料の糖自体非常に高
価である上、保護基の導入など、合成に非常に多くの工
程を要する。
また、水に対する溶解度が極めて小さ（、注射および経
口投与において極めて苦労しているのが現状である。
口投与において極めて苦労しているのが現状である。
本発明者らは、上記問題点を解決すべ（、種々研究の結
果、下記一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−ｏ −デメチ
ル−１−エピポドフィロトキシン誘導体およびその塩が
優れた抗腫瘍活性を示しかつ水に対する溶解度もよいこ
とを見い出し、本発明を完成した。また糖を含まないの
で保護基の導入などの工程がほとんどなく、極めて安価
に製造できる。
果、下記一般式〔Ｉ〕で表わされる４′−ｏ −デメチ
ル−１−エピポドフィロトキシン誘導体およびその塩が
優れた抗腫瘍活性を示しかつ水に対する溶解度もよいこ
とを見い出し、本発明を完成した。また糖を含まないの
で保護基の導入などの工程がほとんどなく、極めて安価
に製造できる。
即ち、本発明は
（１１下記一般式〔Ｉ〕
〔式中、Ｒはアルキレン基、田およびＲ２はそれぞれ水
素原子、低級アルキル基、フエニされる４′−〇−デメ
チルー１−エピポドフィロトキシン誘導体もしくはその
薬理学的に許容される塩および （２）下記一般式（ＩＩ） （式中、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基の保護基を示
す。）で表わされる４′−〇−デメチルー１−エピポド
フィロトキシンもしくは七〇〇−保護体に下記一般式〔
■〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ
水素原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル基ま
たはアミン基の保護基も反応させ、保護基がある場合に
は次で保護基を除去することを特徴とする一般式〔Ｉ〕
で表わされる４’−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロ
トキシン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の
製造法に関するものである。
素原子、低級アルキル基、フエニされる４′−〇−デメ
チルー１−エピポドフィロトキシン誘導体もしくはその
薬理学的に許容される塩および （２）下記一般式（ＩＩ） （式中、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基の保護基を示
す。）で表わされる４′−〇−デメチルー１−エピポド
フィロトキシンもしくは七〇〇−保護体に下記一般式〔
■〕 〔式中、Ｒはアルキレン基、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ
水素原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル基ま
たはアミン基の保護基も反応させ、保護基がある場合に
は次で保護基を除去することを特徴とする一般式〔Ｉ〕
で表わされる４’−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロ
トキシン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の
製造法に関するものである。
一般式（１）における凡のアルキレン基トシては例えば
、炭素数１〜１０のアルキレン基があげられ、より具体
的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基およびブ
チレン基などである。
、炭素数１〜１０のアルキレン基があげられ、より具体
的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基およびブ
チレン基などである。
本発明における低級アルキル基としては炭素数１〜４の
低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロ
ピル基などをあげることができる。
低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロ
ピル基などをあげることができる。
また本発明におけるフェニル置換アルキル基としては、
例えばフェニル置換の炭素数１ないし４のアルキル基、
より具体的にはベンジル基、フェニルエチル基などがあ
げられる。
例えばフェニル置換の炭素数１ないし４のアルキル基、
より具体的にはベンジル基、フェニルエチル基などがあ
げられる。
−＝］なとの基があげられる。
一般式［１）の化合物の代表的化合物を下表に示す。な
お表においてはｒ４／−０−デメチル−１−エピポドフ
ィロトキシン」の語をｒＤＥＭＥＰＪなる略号で示す。
お表においてはｒ４／−０−デメチル−１−エピポドフ
ィロトキシン」の語をｒＤＥＭＥＰＪなる略号で示す。
一般式（Ｉｔ）の４′−〇−デメチルー１−エピポドフ
ィロトキシンもしくはその保護体と一般式（０１）で表
わされるアルコールの反応は通常不活性溶媒中で、好ま
しくはルイス酸の存在下で行われる。
ィロトキシンもしくはその保護体と一般式（０１）で表
わされるアルコールの反応は通常不活性溶媒中で、好ま
しくはルイス酸の存在下で行われる。
本発明で使用される溶媒は、不活性なものなら何でも良
く通常、ジクロロメタン、クロロホルム１．２−ジクロ
ロメタンなどが使用される。使用される一般式〔ｌ）で
表わされるアルコールの量は、一般式〔ｎ〕で表わされ
る４′−〇−デメチルー１−エピポドフィロトキシンも
しくはその〇−保護体１モルに対し通常０．５〜５モル
の割合で使用される。また、使用されるルイス酸は主と
して三弗化ホウ素エチルエーテルであり、その量は一般
式Ｅｌｌ）で表わされる４′−〇−デメチルー１−エピ
ポドフィロトキシンもしくはその〇−保護体とアルコー
ルの合計１モルに対し通常０．５〜３モルの割合で使用
される。反応温度は通常−ｉ ｏ ｏ ’ｃ〜１００℃
好ましくは一８０°Ｃ〜室温より好ましくは一３０℃〜
０℃で行われる。
く通常、ジクロロメタン、クロロホルム１．２−ジクロ
ロメタンなどが使用される。使用される一般式〔ｌ）で
表わされるアルコールの量は、一般式〔ｎ〕で表わされ
る４′−〇−デメチルー１−エピポドフィロトキシンも
しくはその〇−保護体１モルに対し通常０．５〜５モル
の割合で使用される。また、使用されるルイス酸は主と
して三弗化ホウ素エチルエーテルであり、その量は一般
式Ｅｌｌ）で表わされる４′−〇−デメチルー１−エピ
ポドフィロトキシンもしくはその〇−保護体とアルコー
ルの合計１モルに対し通常０．５〜３モルの割合で使用
される。反応温度は通常−ｉ ｏ ｏ ’ｃ〜１００℃
好ましくは一８０°Ｃ〜室温より好ましくは一３０℃〜
０℃で行われる。
一般式（Ｉｆ）における〇−保護基としては一般に使用
されるものが使用でき、例えばアセチル基、クロロアセ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基などが使用できる
。これらの保護基の除去は常法により、例えば、加水分
解、接触還元などの方法で行われる。
されるものが使用でき、例えばアセチル基、クロロアセ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基などが使用できる
。これらの保護基の除去は常法により、例えば、加水分
解、接触還元などの方法で行われる。
また一般式（Ｍｌ）におけるアミン基の保護基としては
、一般に使用されるアミノ基の保護基が使用でき、アセ
チル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など
があげられる。
、一般に使用されるアミノ基の保護基が使用でき、アセ
チル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基など
があげられる。
これらの保護基の除去は不活性溶媒中で、例えば−１０
０℃〜溶媒の沸点で行うことができる。保護基の除去が
加水分解であるときは、酸またはアルカリの存在下で行
われ、接触還元の場合には常法、即ち、Ｐｄ黒、Ｐｔな
との存在下で行うことができる。
０℃〜溶媒の沸点で行うことができる。保護基の除去が
加水分解であるときは、酸またはアルカリの存在下で行
われ、接触還元の場合には常法、即ち、Ｐｄ黒、Ｐｔな
との存在下で行うことができる。
また一般式〔ｌ〕のＲｔが水素原子、低級アルキル基、
またはフェニル置換アルキル基を示し、Ｒ２カ低級アル
キル基またはフェニル置換アルキル基を示す化合物は１
次の方法によっても得ることができる。
またはフェニル置換アルキル基を示し、Ｒ２カ低級アル
キル基またはフェニル置換アルキル基を示す化合物は１
次の方法によっても得ることができる。
即ち、下記一般式（ＩＶ）
〔式中、ＲおよびＹは前記と同じ意味を示し、 Ｒｓは
アミン基、モノ低級アルキルアミノ基、モノ（フェニル
置換アルキル）アミノ基またはモノＮ−保護アミノ基を
示す。〕で表わされる４′−〇−デメチルー１−エピポ
ドフィロトキシン誘導体もしくはその〇−保護体に下記
一般式ＣＶＩ Ｒ，−ＣＨｏ （式中、鳥は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
フェニル置換アルキル基ヲ示ｊ。）で表わされるアルデ
ヒドを不活性溶媒中で反応させ、生成したシックの塩基
を、金属水素錯化合物、例えばシアン化水素化ホウ素ナ
トリウムなどで還元し、保護基のある場合には次いで保
護基を除去することにより得ることができる。この化合
物は次の一般式（ＶＩ〕で示される。
アミン基、モノ低級アルキルアミノ基、モノ（フェニル
置換アルキル）アミノ基またはモノＮ−保護アミノ基を
示す。〕で表わされる４′−〇−デメチルー１−エピポ
ドフィロトキシン誘導体もしくはその〇−保護体に下記
一般式ＣＶＩ Ｒ，−ＣＨｏ （式中、鳥は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、
フェニル置換アルキル基ヲ示ｊ。）で表わされるアルデ
ヒドを不活性溶媒中で反応させ、生成したシックの塩基
を、金属水素錯化合物、例えばシアン化水素化ホウ素ナ
トリウムなどで還元し、保護基のある場合には次いで保
護基を除去することにより得ることができる。この化合
物は次の一般式（ＶＩ〕で示される。
（式中、ＲおよびＲ６は前記と同じ意味を示す。Ｒ７は
水素原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル基を
示す。） 金属水素錯化合物として、主として、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛などの水素化ホウ素
化合物が使用される。
水素原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル基を
示す。） 金属水素錯化合物として、主として、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛などの水素化ホウ素
化合物が使用される。
またその使用量は、一般式［Ｉ％’）で表わされる４′
−〇−デメチルー１−エピポドフィロトキシンもしくは
その〇−保護体１モルに対し、通常１〜５等量が使用さ
れる。
−〇−デメチルー１−エピポドフィロトキシンもしくは
その〇−保護体１モルに対し、通常１〜５等量が使用さ
れる。
反応温度は通常Ｏ℃〜３０℃で行われる。
溶媒は、不活性なものなら何でもよく、通常、アセトニ
トリル、メタノール、ジクロロメタン等が使用される。
トリル、メタノール、ジクロロメタン等が使用される。
使用されるアルデヒドの量は一般式（ＩＶ”ｌｌで表わ
される４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシ
ン誘導体もしくはその〇−保護体１モルに対し、通常０
．５〜５モルの割合で使用され一般式［ＩＶ）のＲ５が
アミン基の場合０．５〜１．５モル程度用いる時は主と
してモノアルキル化が生じ、１．５モル以上使用する場
合には主としてジアルキル化が生じる。
される４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシ
ン誘導体もしくはその〇−保護体１モルに対し、通常０
．５〜５モルの割合で使用され一般式［ＩＶ）のＲ５が
アミン基の場合０．５〜１．５モル程度用いる時は主と
してモノアルキル化が生じ、１．５モル以上使用する場
合には主としてジアルキル化が生じる。
本発明の化合物は常法により酸と塩を形成することもで
き、それらの塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸などの無機酸または有機酸との塩があげら
れる。
き、それらの塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸などの無機酸または有機酸との塩があげら
れる。
（１）本発明の化合物ＮｌＸ１ （１−ｏ −（２−ジ
メチルアミノエチル） −ＤＥＭＥＰ）の塩酸塩の水に
対する溶解性は２ ｍｇ／ｍｌ （３０℃）以上であっ
た。
メチルアミノエチル） −ＤＥＭＥＰ）の塩酸塩の水に
対する溶解性は２ ｍｇ／ｍｌ （３０℃）以上であっ
た。
（２）本発明化合物の抗腫瘍作用を次のようにして調べ
た。
た。
マウス白血病Ｌ１２１０細胞１０５個をマウスの腹腔内
に接種し、２４時間後より１日１回９日間連続で、本発
明の化合物を生理食塩水に懸濁させ、腹腔内に投与した
。３０日間飼育観察して次式により延命率を求めた。
に接種し、２４時間後より１日１回９日間連続で、本発
明の化合物を生理食塩水に懸濁させ、腹腔内に投与した
。３０日間飼育観察して次式により延命率を求めた。
なお対照群には生理食塩水のみを投与した。
この対照群の平均生存日数は８．６〜１０日であった。
その結果、化合物ｒｌ！１１（１−ｏ−（２−ジチルア
ミノエチル）−ＤＥＭＥＰ）を１．２５ｍｇ／ｋｇ／日
投与したとき、その延命率は２７０以上であった。
ミノエチル）−ＤＥＭＥＰ）を１．２５ｍｇ／ｋｇ／日
投与したとき、その延命率は２７０以上であった。
この結果から明らかなように本発明化合物は非常に優れ
た抗腫瘍効果を示す。
た抗腫瘍効果を示す。
次に本発明化合物の合成法を実施例により具体的に示す
。
。
実施例１゜
１− ｏ −（２−アミノエチル）−４′−〇−デメチ
ルー１−エピポドフィロトキシンの（化合物Ｎ１４）の
製造法 ４’ −ｏ −ベンジルオキシカルボニル−４′−〇−
デメチルー１−エピポドフィロトキシン（−般式１：Ｉ
Ｉ〕Ｙ＝ＣＯＯＣＨｚＰｈ ）３２０■、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルエタノールアミン〔一般式％式％ 水ジクロロメタンｇ ｍｌに溶解し一１０℃に冷却する
。三弗化ホウ素エチルエーテル２００μｌを滴下し、１
時間−１０℃で攪拌した後、ピリジン２００μ！を滴下
し、反応液を水洗後、有機層を無水硫酸す） ＩＪウム
で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢
酸エチル−メタノールの１対１混合液３０ｍ１に・溶解
し１０％パラジウム／炭素４０■を加えて、室温、常圧
下水素ガスで１時間還元した。触媒を口去した後溶媒を
減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒メタノール／クロロホルム＝
１／４）により単離することにより１９１■（７２％）
の一般式〔Ｉ〕（ａｔ ＝几２＝Ｈ）の化合物が得られ
た。
ルー１−エピポドフィロトキシンの（化合物Ｎ１４）の
製造法 ４’ −ｏ −ベンジルオキシカルボニル−４′−〇−
デメチルー１−エピポドフィロトキシン（−般式１：Ｉ
Ｉ〕Ｙ＝ＣＯＯＣＨｚＰｈ ）３２０■、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルエタノールアミン〔一般式％式％ 水ジクロロメタンｇ ｍｌに溶解し一１０℃に冷却する
。三弗化ホウ素エチルエーテル２００μｌを滴下し、１
時間−１０℃で攪拌した後、ピリジン２００μ！を滴下
し、反応液を水洗後、有機層を無水硫酸す） ＩＪウム
で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢
酸エチル−メタノールの１対１混合液３０ｍ１に・溶解
し１０％パラジウム／炭素４０■を加えて、室温、常圧
下水素ガスで１時間還元した。触媒を口去した後溶媒を
減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒メタノール／クロロホルム＝
１／４）により単離することにより１９１■（７２％）
の一般式〔Ｉ〕（ａｔ ＝几２＝Ｈ）の化合物が得られ
た。
ｍｐ １８１〜４℃（メタノニルから再結晶）〔α〕も
”＝−４６°（Ｃ：０．４メタノール）Ｍ、Ｓ、 （
ＦＡＢ−ＭＳ ） ４４４ （Ｍ＋Ｈ）実施例２゜ １− ｏ −（２−ジメチルアミノエチル）−４′−〇
−デメチルー１−エピポドフィロトキシン（化合物隔１
）の製造法 実施例１で得られた１ −ｏ −（２−アミノエチル）
−４′−〇−デメチルー１−エピポドフィロトキシン（
一般式［１）Ｒ１＝几２＝Ｈ）８８■をメタノール３
ｍｌに溶解し、室温で３７％ホルマリン水溶液（一般式
（Ｖ） Ｒｓ ＝Ｈ） ０．０５ ｍｌを加えた後、シ
アン化水素化ホウ素ナトリウム３０■を徐々に加え、３
０分間攪拌した。反応終了後ジクロロメタン１０ｍｔを
加え水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
”＝−４６°（Ｃ：０．４メタノール）Ｍ、Ｓ、 （
ＦＡＢ−ＭＳ ） ４４４ （Ｍ＋Ｈ）実施例２゜ １− ｏ −（２−ジメチルアミノエチル）−４′−〇
−デメチルー１−エピポドフィロトキシン（化合物隔１
）の製造法 実施例１で得られた１ −ｏ −（２−アミノエチル）
−４′−〇−デメチルー１−エピポドフィロトキシン（
一般式［１）Ｒ１＝几２＝Ｈ）８８■をメタノール３
ｍｌに溶解し、室温で３７％ホルマリン水溶液（一般式
（Ｖ） Ｒｓ ＝Ｈ） ０．０５ ｍｌを加えた後、シ
アン化水素化ホウ素ナトリウム３０■を徐々に加え、３
０分間攪拌した。反応終了後ジクロロメタン１０ｍｔを
加え水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝ １
／３ ）で分離し、８５■（９０％）の一般式（１）
（Ｒ，＝Ｒ２＝ＣＨ，）の化合物が得られた。
クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝ １
／３ ）で分離し、８５■（９０％）の一般式（１）
（Ｒ，＝Ｒ２＝ＣＨ，）の化合物が得られた。
ｍｐ：１９５〜７°Ｃ（メタノールから再結晶）〔α兄
２ ＝−５７°（ｃ：ｏ、ｓ メタノール）Ｍ、Ｓ、
（ＦＡＲ−ＭＳ ） ４７２ （Ｍ十Ｈ）実施例３
゜ １−ｏ−（２−ピロリジノエチル）−４′−〇−テメチ
ルー１−エピポドフィロトキシン（化合物遅７）の製造
法 １−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（一般式〔厘
〕−Ｎり化が−０）３５■を無水ジクロロメタンｌ ｍ
ｌに溶解し、−１５℃に冷却した後、三弗化ホウ素エチ
ルエーテル１１０μｌを滴下し１０分間攪拌した。この
溶液中に４′−〇−ベンジルオキシカルボニルー４’
−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシン１０８■
を無水ジクロロメタンｌ ｍｌに溶解した溶液を１５分
を要して滴下し、−１０℃〜−１５℃でさらに３０分間
攪拌した後、ピリジン１００μｌを滴下した。
２ ＝−５７°（ｃ：ｏ、ｓ メタノール）Ｍ、Ｓ、
（ＦＡＲ−ＭＳ ） ４７２ （Ｍ十Ｈ）実施例３
゜ １−ｏ−（２−ピロリジノエチル）−４′−〇−テメチ
ルー１−エピポドフィロトキシン（化合物遅７）の製造
法 １−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（一般式〔厘
〕−Ｎり化が−０）３５■を無水ジクロロメタンｌ ｍ
ｌに溶解し、−１５℃に冷却した後、三弗化ホウ素エチ
ルエーテル１１０μｌを滴下し１０分間攪拌した。この
溶液中に４′−〇−ベンジルオキシカルボニルー４’
−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシン１０８■
を無水ジクロロメタンｌ ｍｌに溶解した溶液を１５分
を要して滴下し、−１０℃〜−１５℃でさらに３０分間
攪拌した後、ピリジン１００μｌを滴下した。
反応液を水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチル
ーメ′タノールの１対１混合液１０ｍｔに溶解し、１０
％パラジウム／炭素１５■を加えて室温、常圧下、水素
ガスで１時間還元した。触媒を口去した後溶媒を減圧濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒メタノール／クロロホルム＝１／３）
で分離することにより８１■（８１％）の一般式［，１
］ ＜−Ｎ＜’：’、が−Ｎコ）の化合物が得られた。
た。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチル
ーメ′タノールの１対１混合液１０ｍｔに溶解し、１０
％パラジウム／炭素１５■を加えて室温、常圧下、水素
ガスで１時間還元した。触媒を口去した後溶媒を減圧濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒メタノール／クロロホルム＝１／３）
で分離することにより８１■（８１％）の一般式［，１
］ ＜−Ｎ＜’：’、が−Ｎコ）の化合物が得られた。
ｍｐ ２２７〜８℃（メタノールから再結晶）〔α〕晶
３ ＝−４８°（ｃ：ｏ、ｓ メタノール）Ｍ、Ｓ、
（ＦＡＢ−ＭＳ ） ４９８ （Ｍ＋Ｈ）実施例４゜ ｌ −ｏ −（２−ジエチルアミンエチル）−４′−□
−７’メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物
Ｎ１１６）の製造法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りに２−ジエチルアミンエタノール一般式（
ＩＩ：］ （Ｒ３＝ ＦＬａ ＝ Ｃ２Ｈ３） ３５■
を用いて同様に反応、後処理を行ったところ、ｓ ｏｎ
ｖ（ｓ ｏ％）の一般弐ｍ（Ｒ，−几２ ＝ Ｃ２Ｒ５
）の化合物が得られた。
３ ＝−４８°（ｃ：ｏ、ｓ メタノール）Ｍ、Ｓ、
（ＦＡＢ−ＭＳ ） ４９８ （Ｍ＋Ｈ）実施例４゜ ｌ −ｏ −（２−ジエチルアミンエチル）−４′−□
−７’メチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物
Ｎ１１６）の製造法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りに２−ジエチルアミンエタノール一般式（
ＩＩ：］ （Ｒ３＝ ＦＬａ ＝ Ｃ２Ｈ３） ３５■
を用いて同様に反応、後処理を行ったところ、ｓ ｏｎ
ｖ（ｓ ｏ％）の一般弐ｍ（Ｒ，−几２ ＝ Ｃ２Ｒ５
）の化合物が得られた。
ｍｐ ： １９６〜８°Ｃ（メタノールから再結晶）〔
α〕晶’＝−７３° （ｃ：ｏ、ｓ、 クロロホルム
）Ｍ、Ｓ、 （ＦＡＢ−ＭＳ ） ５００ （Ｍ十Ｈ
）実施例５゜ １− ｏ −（２−モルホリノエチル） −４’ −。
α〕晶’＝−７３° （ｃ：ｏ、ｓ、 クロロホルム
）Ｍ、Ｓ、 （ＦＡＢ−ＭＳ ） ５００ （Ｍ十Ｈ
）実施例５゜ １− ｏ −（２−モルホリノエチル） −４’ −。
−デメチル−１−エピポドフィロトキシン（化合物遅２
）の製造法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りにＮ−２−ヒドロキシｍｐ：２２０〜４℃
（メタノールから再結晶）〔α〕晶’＝−７３° （Ｃ
：０．６． クロロホルム）Ｍ、Ｓ、 （ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ ） ５１４ （Ｍ＋Ｈ）実施例６゜ １−ｏ−（２−ベンジルアミノエチル）−４′−〇−デ
メチルー１−エピポドフィロトキシン（化合物遅３）の
製造法 実施例１においてＮ−ベンジルオキシカルボニルエタノ
ールアミンの代りにＮ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルエタノールアミン（一般式ＣＭｌ ］ Ｒ３
”’ ＣＨ２Ｐｈ 、 Ｒ４”” Ｃｏ□ＣＨ２Ｐｈ）
２０５■を用いて同様に反応、後処理を行ったところ２
２４ｍｇ（７０％）の一般式ＣＤ （Ｒ＋ ＝Ｈ，Ｒ２
＝ＣＨ２Ｐｈ）の化合物が得られた。
）の製造法 実施例３において１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロ
リジンの代りにＮ−２−ヒドロキシｍｐ：２２０〜４℃
（メタノールから再結晶）〔α〕晶’＝−７３° （Ｃ
：０．６． クロロホルム）Ｍ、Ｓ、 （ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ ） ５１４ （Ｍ＋Ｈ）実施例６゜ １−ｏ−（２−ベンジルアミノエチル）−４′−〇−デ
メチルー１−エピポドフィロトキシン（化合物遅３）の
製造法 実施例１においてＮ−ベンジルオキシカルボニルエタノ
ールアミンの代りにＮ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルエタノールアミン（一般式ＣＭｌ ］ Ｒ３
”’ ＣＨ２Ｐｈ 、 Ｒ４”” Ｃｏ□ＣＨ２Ｐｈ）
２０５■を用いて同様に反応、後処理を行ったところ２
２４ｍｇ（７０％）の一般式ＣＤ （Ｒ＋ ＝Ｈ，Ｒ２
＝ＣＨ２Ｐｈ）の化合物が得られた。
ｍｐ：１４６〜８℃（メタノールから再結晶）〔α〕晶
’＝−５１° （Ｃ：０．５ クロロホルム）Ｍ、Ｓ
、 （ＦＡＢ−ＭＳ ） ５３４ （Ｍ＋Ｈ）実施例７
゜ １−ｏ−（２−メチルアミノエチル）−４′−〇−デメ
チルー１−エピポドフィロトキシン（化合物崗５）の製
造法 実施例１において（一部省略）の代りにＮ −ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチルエタノールアミン（一般
式［１１１） Ｒ３＝Ｃ）−１３，Ｒ４＝Ｃ０２Ｃ）−
Ｉ２Ｐｈ）１５０■’￥用いてＮ−ベンジルオキシカル
ボニルエタノールアミン２００■（７３％）の一般式（
ＩＩＩ） （Ｒ＋””Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３）の化合物が得
られた。
’＝−５１° （Ｃ：０．５ クロロホルム）Ｍ、Ｓ
、 （ＦＡＢ−ＭＳ ） ５３４ （Ｍ＋Ｈ）実施例７
゜ １−ｏ−（２−メチルアミノエチル）−４′−〇−デメ
チルー１−エピポドフィロトキシン（化合物崗５）の製
造法 実施例１において（一部省略）の代りにＮ −ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチルエタノールアミン（一般
式［１１１） Ｒ３＝Ｃ）−１３，Ｒ４＝Ｃ０２Ｃ）−
Ｉ２Ｐｈ）１５０■’￥用いてＮ−ベンジルオキシカル
ボニルエタノールアミン２００■（７３％）の一般式（
ＩＩＩ） （Ｒ＋””Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３）の化合物が得
られた。
ｍｐ：１８２° （エタノールから再結晶）〔α〕る３
＝−６０° （Ｃ：０．５ メタノール）Ｍ、Ｓ、
（ＦＡＢ−ＭＳ ） ４５８ （Ｍ＋Ｈ）特許出願人
財団法人 微生物化学研究会手続補正書 昭和６３年２月１日
＝−６０° （Ｃ：０．５ メタノール）Ｍ、Ｓ、
（ＦＡＢ−ＭＳ ） ４５８ （Ｍ＋Ｈ）特許出願人
財団法人 微生物化学研究会手続補正書 昭和６３年２月１日
Claims (2)
- （１）下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアルキレン基、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれ
ぞれ水素原子、低級アルキル基、フェニル置換アルキル
基もしくは両者が結合して窒素原子とともに▲数式、化
学式、表等があります▼（ｎは２−６の整 数を示す。）または▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼を示す。〕で表わ
される４′−ｏ−デメチル−１−エピポドフィロトキシ
ン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩、 - （２）下記一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基の保護基を示
す。）で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エピポド
フィロトキシンもしくはそのｏ−保護法に下記一般式〔
III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアルキレン基、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれ
ぞれ水素原子、低級アルキル基、フエニル置換アルキル
基またはアミノ基の保護基もしくは両者が結合して▲数
式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、表等
があります▼ （ｎは２〜６の整数を示す）または▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼を
示す。〕で表わされるアルコールを反応させ、保護基が
ある場合には次で保護基を除去することを特徴とする一
般式〔 I 〕で表わされる４′−ｏ−デメチル−１−エ
ピポドフィロトキシン誘導体もしくはその薬理学的に許
容される塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11599787A JPH07116197B2 (ja) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11599787A JPH07116197B2 (ja) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0193589A true JPH0193589A (ja) | 1989-04-12 |
| JPH07116197B2 JPH07116197B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=14676294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11599787A Expired - Lifetime JPH07116197B2 (ja) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | ４′−０−デメチル−１−エピポドフィロトキシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07116197B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990009788A1 (en) * | 1989-02-23 | 1990-09-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogues |
| US5024269A (en) * | 1989-08-24 | 1991-06-18 | Zexel Corporation | Laminated heat exchanger |
| US5338867A (en) * | 1992-04-24 | 1994-08-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds |
| US5541223A (en) * | 1989-02-23 | 1996-07-30 | Yale University | 4β-amino podophyllotoxin analog compounds and methods |
-
1987
- 1987-05-14 JP JP11599787A patent/JPH07116197B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990009788A1 (en) * | 1989-02-23 | 1990-09-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogues |
| US5541223A (en) * | 1989-02-23 | 1996-07-30 | Yale University | 4β-amino podophyllotoxin analog compounds and methods |
| EP0461141B1 (en) * | 1989-02-23 | 1999-11-03 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogues |
| US5024269A (en) * | 1989-08-24 | 1991-06-18 | Zexel Corporation | Laminated heat exchanger |
| US5338867A (en) * | 1992-04-24 | 1994-08-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07116197B2 (ja) | 1995-12-13 |
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