JPS6072896A - アザホモエリスロマイシンｂ誘導体及びその中間体 - Google Patents
アザホモエリスロマイシンｂ誘導体及びその中間体Info
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- JPS6072896A JPS6072896A JP59187244A JP18724484A JPS6072896A JP S6072896 A JPS6072896 A JP S6072896A JP 59187244 A JP59187244 A JP 59187244A JP 18724484 A JP18724484 A JP 18724484A JP S6072896 A JPS6072896 A JP S6072896A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
産業上の利用分野
（２）
本発明は抗菌性９−チオキシ−９α−メチルー９α−ア
ザ−９ｃＬ−ホモエリスロマイシンＢおよびその４″−
エピマー；その医薬として適当な塩及びエリスロマイシ
ンＢからの製造≦こおいて有用な中間体に関する。 従来の技術 エリスロマイシンＢは式（１）を有する周知のマクロラ
イド抗生物質である。 （１） 下記式（ＩＩ）の通常の４“−配置の本発明の化合物は
以前に報告式れている式（ＩＩＩ）のエリスロマイシン
Ａ誘導体、すなわち英国特許出願第２．９０４，２９３
号ならびｌこヨーロッパ特許出願公告第１０１，１８６
（３） 号の化合物と構造が類似している。 （ｌｌ）Ｒ−メチル、ｆｌａ＝Ｈ （ＩＩｌ）Ｒ−メチル、Ｒａ＝ＯＩＩ ＧＶ） Ｒ＝ ／（”＝ ＩＩ （Ｖ） ノビ−４，Ｒ”＝ＯＲ これらの出願において、式Ｃ１１）の化合物は１１−ア
ザ−１ｏ−−ｙ’オオキ−１０−ジヒドロエリスロマイ
シンＡのＮ−メチル訪導体と称され、この１１−アザ−
１Ｏ−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡは
式■）の前駆体化合物ｆこついてＫｏｂｒｅｈｅｌらが
米国’＃Ｆｍ ４，３２８，３３４号において名付けた
ものである。この後者の環拡大（ホ（４） モ）、アザ（炭素の代りに盆累）エリスロマイシン、４
Ｍ導体について、９−チオキシ−９−アザ−９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡと称するのが好ましい。そのような
化合物は１０−アザ−１４−へキサデカノリド誘導体と
も称される。 下記式（Ｙｌ）のエピマー性４“−配置の治療系は構造
的に式（ト）の４“−エピ−９−デオキソ−９α−メチ
ル−９α−アザ−エリスロマイシンＡｔこ関係力ある。 （ｖｌ）Ｒ−メチル、Ｒａ＝Ｈ （ｖｌＤＲ＝メチル、Ｒａ＝Ｏ１ｉ （Ｉ’ｌｌ） ｌｌ −７ｇＪ 、Ｒａ＝ＯＥ（５） これはヨーロッパ特許出願公告第１０９，２５３号の化
合物である。 本発明は式（ｎ）の抗抛性９−デオキソー９α−メチル
−９ａＪ−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢおよび
式Ｖｌｆｆｉ有するその４“−エピマー、それらの医薬
として適当な塩、その医薬組成物、ならびにそれを使用
した哺乳類の細菌感染症の治療方法を包含する。 本発明の治療用化合物はエリスロマイシンＡ感受性微生
物１こ加えてエリスロマイシンＡに劇件の多くのグラム
隘性微生物金包含する比較的広い抗菌活性スペクトルを
有する。これらの化合物は哺乳類の感受性ある細菌によ
り感染症の治療のためζこ経口投与すると特に有効であ
る。 本発明は貰た９−チオキシ−９Ｇ−メチル−９（Ｌ−７
ザー９ａ−ホモエリスロマイシンＢ（ｎ）オよびその４
“−エピマー（Ｖｌ）’ｔ前記の如く合成するのに有用
でめる： （α） ９ａ−アザ−９α−ホモエリスロマイシ／（６
） Ｂ；４〃−エピ−９α−アザ−９α−ホモエリスロマイ
シンＢ；およびそれらの９−デオキソ６導体、％に９α
−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢおよび９−チオ
キシ−９α−アザ−９６，−ホモエリスロマイシンＢか
らなる群より選択された化付物：および （ｂ） ４“−デオキシ−４“−オキソ−９−デオキソ
−９ａ−ノナルー９α−アザー９ｃＬ−ホモエリスロマ
イシンＢおよび一七の２’−０（Ｇｔ Ｃｓ）アルカノ
イルエステル、特に４“−デオキシ−４”−オキソ−９
−デオキソ−９α−メチル−９ａ−アザ−ホモエリスロ
マイシンＢおよび２′−〇−アセチルー４“−デオキシ
−４“−オキソ−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−
アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢからなる群より選
択された化合物。 通常の４“−配置の本発明の抗菌性化合物、すなわち９
−デオキソ−９０Ｌ−メチル−９α−アザ−９α−ホモ
エリスロマイシンＢ （Ｉ］）は下１１じの如き化学方
法によりエリスロマイシンＢから容易に製造される： （７） （，４） オキシム形成； （Ｂ）９ｃＬ−窒素の導入を伴う環拡太；（の ９−オ
キソ基の脱離： （Ｊ刀 ９α−Ｎ−メチル化； ４“−エピマー（Ｖｌ）の場合はさらに（Ａり Ｃ−４
”−異性化を行い、保護基を任意または必要に応じて導
入し脱離する。通常の化合物は（Ａ） ＣＢ） Ｃｃ）
Ｃｖ）を連続して行うことにより直接製造する。４“
−エピマーの製造に好筐しいのけＣＥ） （Ａ） ＣＢ
） （Ｃ） （Ｄ）、（Ａ） ＜Ｂ） （Ｊｌ） （Ｃ
） ＣＤ）おるいはもつとも好適なものとして（Ａ）
（Ｂ） （の（７Ｊ） （Ｅ）でるる。株々の中間体お
よび最終生成物が標準的方法（たとえば抽出、沈殿、蒸
発、クロマトグラフィー、結晶化）によって単離される
。 オキシム形成はエリスロマイシンＢをヒドロキシルアミ
ン、好１しくは塩酸塩のようなヒドロキシルアミン塩と
反応させることをこより行なわれる。 現在好ましい条件下として、少なくとも１モル当量、通
常過剰、たとえば１０−３０当量のヒドロキシルアミン
を弱塩基性の三級アミン（好ましく（８） はピリジン）を溶媒として２０〜８０℃の温度、好まし
くは３０〜７０℃で使用する。 得うれたエリスロマイシンＢオキシム全ベックマン転位
によって９ａ−アザ−９Ｇ−ホモエリスロマイシンＢ（
上記式（ＩＶ）、９位にケト基含有する）に転位させる
。好ましい条件として、過剰（たとえば２−４モル当量
）の有機ス）ｖ ７１−、ニル塩化物、好ｎしくｔｉｐ
−）ルエンスルホニルクロリド全使用し、こｎ金玉ｄ己
オΦシム（遊ｌｌ＆塩基筐たは故との塩として）と低級
グトン（＊、とえばメチルエチルクトン、アセトン）と
大モル過剰の重炭酸ナトリウムを含む水の混合物中で０
−５０℃、好ましくは０−３０℃で反応させる。 次いでＣ−９アミドカルボニルを水素化はう素ナトリウ
ムによって相当するジヒドロ誘専体、すなわち９−デオ
キソ−９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢ （
ＩＶ月こ還元する。ここで水素化はう素ナトリウム全過
剰に（少なくとも２当量）使用して反応を適当な時間に
完了させる。この還元は低級アルカノール、好ましくは
メタノールの（９） ような適当な極性溶媒中（）〜５０℃で行う。 化合物（ＩＶ）を得るための最後のメチル化は還元的メ
チル化によって水素と遺金楓、水素化はう累ナトリウム
、または好まシ＜１ユギ酸のような還元剤の存在下にホ
ルムアルデヒドを使用して達成さｆる。この反応は好１
しくは少くとも各１当量のホルムアルデヒドおよびギ酸
によって反応不活性溶媒中２０−１００℃、好１しくは
３０−６０℃で行なわｎる。好ましい溶媒はクロロホル
ムである。本明ａ曹中°反応不活性溶媒″とは試薬、中
間体または生成物と反応してＪ５ｉ望の生成物の収量に
悪影響を与えない溶媒をいう。 Ｃ−４“異性化（Ｉｔ→Ｖｌ）ｔこついては、化合物（
…）の２′−ヒドロキシ基をまずアセテートまたはプロ
ピオネートエステルの形で保役する。アシル化は化合物
叩を本質的に１当量の無水酢酸または無水プロピオン酸
と反応不活性溶媒（たとえば塩化メチル／）中で０−３
０℃（好萱しくは環境温度）で反応させることによって
選択的に達成される。 ＋＋＋うｎた２’ （Ｃ！ Ｃｓ）アルカノイル肪導体
を（１０） 低温（−４０〜−８０℃）で反応不活性溶媒（たとえば
塩化メチレン）中無水三弗化酢酸とジメチルスルホキシ
ドの混合物ｌたは塩化オキザリルとジメチルスルホキシ
ドの混合物の作用によって相当するＣ−４“−オキソ化
合物に酸化し、この冷反応混合物を過剰の三級アミン（
たとえばトリエチルアミン）で処理する。アルカノエー
トエステル保護基は加溶媒分解、好１しくに過剰のメタ
ノールと０−１００℃で接触させることによって脱離し
、４“−デオキシ−４“−オキソ−９−デオキシー９ｃ
Ｌ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ｂが生成する。 最終的に、ｗ金属またはラネーニッケル触媒によって水
素添加して上記中間体を所望の４″−エピ−９−デオキ
ソ−９ａ−メチル−９α−アザ−９α−ホモエリスロマ
イシンＢ（Ｖｌ）ｉこ転化スル。 この水素添加において、温度及び圧力は臨界的ではなく
、たとえば０−１００℃の温度、気圧下から１００気圧
以上の圧力でよい。もづとも都合がよいのは狽境温度と
中位の圧力、たとえば２〜８気圧である。適当な資金Ｐ
ＡｐｆＪｉ媒はパラジウム、ロジウム、白金の担持、非
担持型のものであって接触水添の分野で周知のものであ
る。好適触媒はラネーニッケルである。 本発明の化合物（■）および（Ｖｌ）は２つの塩基性窒
素を含んでいるので、医薬として適当なモノおよびジ酸
付加塩は化合物（Ｕ）および（Ｖｌ）の相当する遊離塩
基を実質的に１当量の１職筐たは少なくとも２当葉の酸
全適当に接触させることζこよって形成きれる。塩は一
般的に各試薬を反応不活性溶媒中でいっしょにすること
により形成される。もし塩が直接沈殿しないなら、鑓縮
および／葦たは非溶媒の添加ｌこよって単離芒扛る。適
当な医薬として許容される酸付加塩はＨＣｌｊ、ｌｉ’
Ｈｒ、ｌｌＮＯｓ、１１．Ｓ Ｏ，、ＨＯ２ＣＣＨｔ
ＣＨｔ ＣＯｔ Ｈ’、シス−およびトランス−ＨＯ２
ＣＣＨＣＨＣＱｔＨ，Ｃ昂Ｓ Ｏ，ｆｌおよびｐ−ＣＨ
１ＣａＨ＋８０３Ｈとの塩であるがそれら瘉こ限定さｎ
ない。 作用 式（ＩＩ）および（Ｖｌ）の化付物の抗菌活性は最小１
壜止濃度ＣＭＩ Ｃ） （ｍｅｇ／ｌｄ）を脳心臓浸出
液＜ＢＨＩ）中で種々の微生物ζこ対して測定すること
によって示さｉする。一般に被験化分物の１２の２倍遵
絖希釈物（初一度５０〜２００ ｍａｇ／ ａｔ ）
ｋ使用する。試験微生物の感受性（ＭＩ Ｃ）は肉眼で
生育の完全な阻止全認め得る化付物の最低の濃度とされ
ている。９−デオキソ−９α−メチル−９ａ−７ｆ−９
α−ホモエリスロマイシンＢ（ＩＩ）の活性を対照とし
てのエリスロマイシンＡおよび９−チオキシ−９ａ−メ
チルー９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＡ（Ｄ
凸性とを同日憂こ比較し、その結果を衣Ｉに示した。 （１３） 衣 ■ （続き） ヘルペス−イ、／７ ルｘ７ザａ Ｕｌ、 ｉｎｊ’ｌ
ｕ、） ＩＪ １２ ３．１２０３６ ３．１２ ｕａｓ １．５ｅ （Ｊ ４２ ３．１２ ０５１ ３．１シ υ ７３ ３．１ コ ０７ Ｂ １．５ ｆ ｏ ８ ］ ３．１ 二 □□□）５０より太 （１） エリスロマイシンＡ （２）９−デオキソ−〇α−メチルー９１Ａ−アザー９
ａ−ホモ。 （３）９−デオキソ−９α−メチル−９ａ−アザ−９６
・−ホモ。 （１５） ０．３９ ０．３９ １２５ （α） ２５ （α） ５０ （ａ） −１，５６ ０，７８３，１２ ０，７Ｂ ３．１２ ０．７８ １．５６ １．５６ ３．１２ ０．７８ ０．２０ ０．３９ ０．７８ ０．７８ １．５６ ＬリスロマイシンＡ ［リスロマイシンＢ さらに、化合物（ｎ）および（Ｖｌ）’ｔ−インビボで
周知のマウス保噛試験あるいは種々の哨乳類（たとえば
マウス、ラット、犬）の血中濃度ｔ″微生物学的に測定
（生物４！Ｉｌ短）することによって試験する。マウス
を実験動物とした場合、化付物（ｌＩ）は経口投与後％
によく吸収され、％に高い且つ長く持続する血中濃度を
示した。 動物（人を含む）において感受性の微生物によってひき
起さｎる全Ｈ性のＭＡ京染症治療のためＩこば、化合９
１（ｌｌ）および（Ｖυは２．５−１ （Ｊ Ｏｍ９／
に９／日、好ましくは５−５ｏｍ９７に４７日の投与量
で分割し
ザ−９ｃＬ−ホモエリスロマイシンＢおよびその４″−
エピマー；その医薬として適当な塩及びエリスロマイシ
ンＢからの製造≦こおいて有用な中間体に関する。 従来の技術 エリスロマイシンＢは式（１）を有する周知のマクロラ
イド抗生物質である。 （１） 下記式（ＩＩ）の通常の４“−配置の本発明の化合物は
以前に報告式れている式（ＩＩＩ）のエリスロマイシン
Ａ誘導体、すなわち英国特許出願第２．９０４，２９３
号ならびｌこヨーロッパ特許出願公告第１０１，１８６
（３） 号の化合物と構造が類似している。 （ｌｌ）Ｒ−メチル、ｆｌａ＝Ｈ （ＩＩｌ）Ｒ−メチル、Ｒａ＝ＯＩＩ ＧＶ） Ｒ＝ ／（”＝ ＩＩ （Ｖ） ノビ−４，Ｒ”＝ＯＲ これらの出願において、式Ｃ１１）の化合物は１１−ア
ザ−１ｏ−−ｙ’オオキ−１０−ジヒドロエリスロマイ
シンＡのＮ−メチル訪導体と称され、この１１−アザ−
１Ｏ−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡは
式■）の前駆体化合物ｆこついてＫｏｂｒｅｈｅｌらが
米国’＃Ｆｍ ４，３２８，３３４号において名付けた
ものである。この後者の環拡大（ホ（４） モ）、アザ（炭素の代りに盆累）エリスロマイシン、４
Ｍ導体について、９−チオキシ−９−アザ−９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡと称するのが好ましい。そのような
化合物は１０−アザ−１４−へキサデカノリド誘導体と
も称される。 下記式（Ｙｌ）のエピマー性４“−配置の治療系は構造
的に式（ト）の４“−エピ−９−デオキソ−９α−メチ
ル−９α−アザ−エリスロマイシンＡｔこ関係力ある。 （ｖｌ）Ｒ−メチル、Ｒａ＝Ｈ （ｖｌＤＲ＝メチル、Ｒａ＝Ｏ１ｉ （Ｉ’ｌｌ） ｌｌ −７ｇＪ 、Ｒａ＝ＯＥ（５） これはヨーロッパ特許出願公告第１０９，２５３号の化
合物である。 本発明は式（ｎ）の抗抛性９−デオキソー９α−メチル
−９ａＪ−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢおよび
式Ｖｌｆｆｉ有するその４“−エピマー、それらの医薬
として適当な塩、その医薬組成物、ならびにそれを使用
した哺乳類の細菌感染症の治療方法を包含する。 本発明の治療用化合物はエリスロマイシンＡ感受性微生
物１こ加えてエリスロマイシンＡに劇件の多くのグラム
隘性微生物金包含する比較的広い抗菌活性スペクトルを
有する。これらの化合物は哺乳類の感受性ある細菌によ
り感染症の治療のためζこ経口投与すると特に有効であ
る。 本発明は貰た９−チオキシ−９Ｇ−メチル−９（Ｌ−７
ザー９ａ−ホモエリスロマイシンＢ（ｎ）オよびその４
“−エピマー（Ｖｌ）’ｔ前記の如く合成するのに有用
でめる： （α） ９ａ−アザ−９α−ホモエリスロマイシ／（６
） Ｂ；４〃−エピ−９α−アザ−９α−ホモエリスロマイ
シンＢ；およびそれらの９−デオキソ６導体、％に９α
−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢおよび９−チオ
キシ−９α−アザ−９６，−ホモエリスロマイシンＢか
らなる群より選択された化付物：および （ｂ） ４“−デオキシ−４“−オキソ−９−デオキソ
−９ａ−ノナルー９α−アザー９ｃＬ−ホモエリスロマ
イシンＢおよび一七の２’−０（Ｇｔ Ｃｓ）アルカノ
イルエステル、特に４“−デオキシ−４”−オキソ−９
−デオキソ−９α−メチル−９ａ−アザ−ホモエリスロ
マイシンＢおよび２′−〇−アセチルー４“−デオキシ
−４“−オキソ−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−
アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢからなる群より選
択された化合物。 通常の４“−配置の本発明の抗菌性化合物、すなわち９
−デオキソ−９０Ｌ−メチル−９α−アザ−９α−ホモ
エリスロマイシンＢ （Ｉ］）は下１１じの如き化学方
法によりエリスロマイシンＢから容易に製造される： （７） （，４） オキシム形成； （Ｂ）９ｃＬ−窒素の導入を伴う環拡太；（の ９−オ
キソ基の脱離： （Ｊ刀 ９α−Ｎ−メチル化； ４“−エピマー（Ｖｌ）の場合はさらに（Ａり Ｃ−４
”−異性化を行い、保護基を任意または必要に応じて導
入し脱離する。通常の化合物は（Ａ） ＣＢ） Ｃｃ）
Ｃｖ）を連続して行うことにより直接製造する。４“
−エピマーの製造に好筐しいのけＣＥ） （Ａ） ＣＢ
） （Ｃ） （Ｄ）、（Ａ） ＜Ｂ） （Ｊｌ） （Ｃ
） ＣＤ）おるいはもつとも好適なものとして（Ａ）
（Ｂ） （の（７Ｊ） （Ｅ）でるる。株々の中間体お
よび最終生成物が標準的方法（たとえば抽出、沈殿、蒸
発、クロマトグラフィー、結晶化）によって単離される
。 オキシム形成はエリスロマイシンＢをヒドロキシルアミ
ン、好１しくは塩酸塩のようなヒドロキシルアミン塩と
反応させることをこより行なわれる。 現在好ましい条件下として、少なくとも１モル当量、通
常過剰、たとえば１０−３０当量のヒドロキシルアミン
を弱塩基性の三級アミン（好ましく（８） はピリジン）を溶媒として２０〜８０℃の温度、好まし
くは３０〜７０℃で使用する。 得うれたエリスロマイシンＢオキシム全ベックマン転位
によって９ａ−アザ−９Ｇ−ホモエリスロマイシンＢ（
上記式（ＩＶ）、９位にケト基含有する）に転位させる
。好ましい条件として、過剰（たとえば２−４モル当量
）の有機ス）ｖ ７１−、ニル塩化物、好ｎしくｔｉｐ
−）ルエンスルホニルクロリド全使用し、こｎ金玉ｄ己
オΦシム（遊ｌｌ＆塩基筐たは故との塩として）と低級
グトン（＊、とえばメチルエチルクトン、アセトン）と
大モル過剰の重炭酸ナトリウムを含む水の混合物中で０
−５０℃、好ましくは０−３０℃で反応させる。 次いでＣ−９アミドカルボニルを水素化はう素ナトリウ
ムによって相当するジヒドロ誘専体、すなわち９−デオ
キソ−９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＢ （
ＩＶ月こ還元する。ここで水素化はう素ナトリウム全過
剰に（少なくとも２当量）使用して反応を適当な時間に
完了させる。この還元は低級アルカノール、好ましくは
メタノールの（９） ような適当な極性溶媒中（）〜５０℃で行う。 化合物（ＩＶ）を得るための最後のメチル化は還元的メ
チル化によって水素と遺金楓、水素化はう累ナトリウム
、または好まシ＜１ユギ酸のような還元剤の存在下にホ
ルムアルデヒドを使用して達成さｆる。この反応は好１
しくは少くとも各１当量のホルムアルデヒドおよびギ酸
によって反応不活性溶媒中２０−１００℃、好１しくは
３０−６０℃で行なわｎる。好ましい溶媒はクロロホル
ムである。本明ａ曹中°反応不活性溶媒″とは試薬、中
間体または生成物と反応してＪ５ｉ望の生成物の収量に
悪影響を与えない溶媒をいう。 Ｃ−４“異性化（Ｉｔ→Ｖｌ）ｔこついては、化合物（
…）の２′−ヒドロキシ基をまずアセテートまたはプロ
ピオネートエステルの形で保役する。アシル化は化合物
叩を本質的に１当量の無水酢酸または無水プロピオン酸
と反応不活性溶媒（たとえば塩化メチル／）中で０−３
０℃（好萱しくは環境温度）で反応させることによって
選択的に達成される。 ＋＋＋うｎた２’ （Ｃ！ Ｃｓ）アルカノイル肪導体
を（１０） 低温（−４０〜−８０℃）で反応不活性溶媒（たとえば
塩化メチレン）中無水三弗化酢酸とジメチルスルホキシ
ドの混合物ｌたは塩化オキザリルとジメチルスルホキシ
ドの混合物の作用によって相当するＣ−４“−オキソ化
合物に酸化し、この冷反応混合物を過剰の三級アミン（
たとえばトリエチルアミン）で処理する。アルカノエー
トエステル保護基は加溶媒分解、好１しくに過剰のメタ
ノールと０−１００℃で接触させることによって脱離し
、４“−デオキシ−４“−オキソ−９−デオキシー９ｃ
Ｌ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ｂが生成する。 最終的に、ｗ金属またはラネーニッケル触媒によって水
素添加して上記中間体を所望の４″−エピ−９−デオキ
ソ−９ａ−メチル−９α−アザ−９α−ホモエリスロマ
イシンＢ（Ｖｌ）ｉこ転化スル。 この水素添加において、温度及び圧力は臨界的ではなく
、たとえば０−１００℃の温度、気圧下から１００気圧
以上の圧力でよい。もづとも都合がよいのは狽境温度と
中位の圧力、たとえば２〜８気圧である。適当な資金Ｐ
ＡｐｆＪｉ媒はパラジウム、ロジウム、白金の担持、非
担持型のものであって接触水添の分野で周知のものであ
る。好適触媒はラネーニッケルである。 本発明の化合物（■）および（Ｖｌ）は２つの塩基性窒
素を含んでいるので、医薬として適当なモノおよびジ酸
付加塩は化合物（Ｕ）および（Ｖｌ）の相当する遊離塩
基を実質的に１当量の１職筐たは少なくとも２当葉の酸
全適当に接触させることζこよって形成きれる。塩は一
般的に各試薬を反応不活性溶媒中でいっしょにすること
により形成される。もし塩が直接沈殿しないなら、鑓縮
および／葦たは非溶媒の添加ｌこよって単離芒扛る。適
当な医薬として許容される酸付加塩はＨＣｌｊ、ｌｉ’
Ｈｒ、ｌｌＮＯｓ、１１．Ｓ Ｏ，、ＨＯ２ＣＣＨｔ
ＣＨｔ ＣＯｔ Ｈ’、シス−およびトランス−ＨＯ２
ＣＣＨＣＨＣＱｔＨ，Ｃ昂Ｓ Ｏ，ｆｌおよびｐ−ＣＨ
１ＣａＨ＋８０３Ｈとの塩であるがそれら瘉こ限定さｎ
ない。 作用 式（ＩＩ）および（Ｖｌ）の化付物の抗菌活性は最小１
壜止濃度ＣＭＩ Ｃ） （ｍｅｇ／ｌｄ）を脳心臓浸出
液＜ＢＨＩ）中で種々の微生物ζこ対して測定すること
によって示さｉする。一般に被験化分物の１２の２倍遵
絖希釈物（初一度５０〜２００ ｍａｇ／ ａｔ ）
ｋ使用する。試験微生物の感受性（ＭＩ Ｃ）は肉眼で
生育の完全な阻止全認め得る化付物の最低の濃度とされ
ている。９−デオキソ−９α−メチル−９ａ−７ｆ−９
α−ホモエリスロマイシンＢ（ＩＩ）の活性を対照とし
てのエリスロマイシンＡおよび９−チオキシ−９ａ−メ
チルー９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＡ（Ｄ
凸性とを同日憂こ比較し、その結果を衣Ｉに示した。 （１３） 衣 ■ （続き） ヘルペス−イ、／７ ルｘ７ザａ Ｕｌ、 ｉｎｊ’ｌ
ｕ、） ＩＪ １２ ３．１２０３６ ３．１２ ｕａｓ １．５ｅ （Ｊ ４２ ３．１２ ０５１ ３．１シ υ ７３ ３．１ コ ０７ Ｂ １．５ ｆ ｏ ８ ］ ３．１ 二 □□□）５０より太 （１） エリスロマイシンＡ （２）９−デオキソ−〇α−メチルー９１Ａ−アザー９
ａ−ホモ。 （３）９−デオキソ−９α−メチル−９ａ−アザ−９６
・−ホモ。 （１５） ０．３９ ０．３９ １２５ （α） ２５ （α） ５０ （ａ） −１，５６ ０，７８３，１２ ０，７Ｂ ３．１２ ０．７８ １．５６ １．５６ ３．１２ ０．７８ ０．２０ ０．３９ ０．７８ ０．７８ １．５６ ＬリスロマイシンＡ ［リスロマイシンＢ さらに、化合物（ｎ）および（Ｖｌ）’ｔ−インビボで
周知のマウス保噛試験あるいは種々の哨乳類（たとえば
マウス、ラット、犬）の血中濃度ｔ″微生物学的に測定
（生物４！Ｉｌ短）することによって試験する。マウス
を実験動物とした場合、化付物（ｌＩ）は経口投与後％
によく吸収され、％に高い且つ長く持続する血中濃度を
示した。 動物（人を含む）において感受性の微生物によってひき
起さｎる全Ｈ性のＭＡ京染症治療のためＩこば、化合９
１（ｌｌ）および（Ｖυは２．５−１ （Ｊ Ｏｍ９／
に９／日、好ましくは５−５ｏｍ９７に４７日の投与量
で分割し
【、あるいは好ｌしくは１日１回投与ちれる。
投与量は個体毎に微先物の感受活に依って変化嘔ぜる。
これらの化合物は経口的めるいは非経口的に投与できる
が、好ましい投与経路は経口である。 臨床的に単＃ｊＡ嘔れた微生物のｌｆ＆受注は周知の円
板プレート法により臨床的に実ｗｌ室で日常的に試験さ
れる。化合物（Ｍ）または（ｖｌ）は一般的に治療され
るべき感染症をひき起す細菌をこ対して比較的大ぎｌ阻
止帝會示す場合選択ちれるべき化合物でるる。 至適剤形の製造は医業分野で周知の方法によって行なわ
扛よう。蟲口投与のためｔこは、化付物を単独であるい
は不活性固体希釈剤、水溶液または檀々の無毒性有機静
上のような医業用十〇体と組付せてゼラチンカプセル、
錠剤、粉末、ロセンジ、シロップ等の創形にする。その
ような担体は水、エタノール、ベンジルアルコール、グ
リ゛ヒリン、プロピレングリコール、植物油、乳糖、で
んぷん、タルク、ゼラチン、ガムおよび他の周知の担体
でシる。全に的に使用するための非経口用剤庇は水、塩
水、と１油等の医薬用４１．４体に溶解または懸濁させ
る。懸濁性および分散性を改善する桑畑も添加できる。 人間を含めて動物の感受性徴供物φこよる体表面感栄扛
全局所的に治療するためには、化名・物（ＩＩ）および
ＣＶＩ）は医薬業者に周知の方法でローション、軟膏、
クリーム、こう栗、ゲル等に５〜２００ダ／鰺（剤形）
、好ましくは１０−１００〜／頭の濃度で配合する。こ
の剤形を感染部所に適宜、一般的Ｇこ１日夕なくとも１
回塗布する。 実施例 下記例は本発明全説明するが、限定するものではないと
理解芒れるべきでろろう。 例Ｌ エリスロマイシンＢオキシム エリスロマイシンＢ （２，０Ｉｌ、２．７８ミリモル
）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１，４５ｇ。 ２０．９ミリモル） ？４０ｓｄのミリジン中でいっし
ょにし６０℃で６時間撹拌した。さらにヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０，７２５，９，１０，４ミリモル）を加
え、６０℃で１６時間撹拌を続けた。反応物をＨ２Ｏと
ＣＨｔＣｌｌｌ ： １の混会物曇こ注加し、ｐＨを″
＊ＮａＯＨ溶液で１０にＥ）＠節した。水性層を分離し
新しいＣｆ１ｔＣ１ｔで洗った。各有機ｒｅ−ｔいっし
ょにし、Ｈ２Ｏで次いで飽和Ｎ ａ Ｃｌで洗い、乾燥
してトルエン４こよって追い出した。得られた泡状物（
２，１３１全２０−の熱ヘキサン： ＣＨＣｌ５３：１
の混合物に溶解し、結晶化が始まる１で部分約１こ濃縮
した。室温で撹拌後、結晶性表題化合物をＰ取して１．
９ ｌｌの生成物を得た。こｎはエリスロマイシンＢオ
キシムの公知のＣＢＣＩ！ｓ浴媒第１１浴上第１ １と同定さ扛た。ＣＪ、 Ｏｒｇ 、 Ｃｈｅｍ、、
Ｖｏｌ 、 ３９、ｐｐ ２４９２−２４９４（１９７
４））。 例 ２． ９１１−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ｂ 上記例の表題化合物（１−６５９＋ １−９３： リモ
ル）を１５−のアセトンに溶解した。攪拌しなからＭａ
ｌノＣＯｓ （８９４４，１０，６ミリモル）オよび次
いで６．５−の１１２０を加え、混合物上５ｃｌこ冷却
し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７３８Ｉｎ９゜
３．８７ミリモル）を加えた。そしてこの混合物をその
Ｕ度で１．５時間撹拌した。この混合物ｋｆｌｔ。 ：Ｃｌ１２Ｃ１１ｔ １ ： １ノ／Ｍ会物１ｃ７ＪＥ
加し、’ＰＨ’ｅ希ＨＣ１ｊ溶液で５．３に調節した。 水性層を分離し、新しいＣＨ，ＣＩ、で抽出し、希Ｎα
Ｏ１ｉ醪液でｐｌ−１９，７に調節した。新しいＣＭ、
Ｃ＆で２回以上抽出した。塩基性抽出物をいっしょにし
、乾燥し、追い出して表題化合物を白色泡状物として得
た。１．２７，９゜Ｃ”ｎｍｒ（ＣＤＣＩｔ３） １
７ ７．３ 、 １ ６ ３．４．１０２．８．９５．
３．８７．１． ７８．８．７７．７．７７．５．７６
．１．７２．６．７１．９．７ｏ、４．６８．６、（１
９） ６５．３．５５．９．４９．２．４４．７．４２．６．
４１．７．４帆】、３５．２．３４．６．２５．３．２
４．８．２１４．２１、】、１８．０．１７６９．１５
．４．１３．７．１ （Ｊ、ｌ、９．７． ９．４゜ 例 ａ ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＢ 例２の衆賄化−８′物（１，１６，＆ 、 １．５９ミ
リモル）を１５−のメタノール中で５℃に冷却し、Ｎ
ａ Ｂｌｉ。 （６０４ダ、１５．９ミリ七ル）ｔ−２分かけて加え、
混合物ｆ：１時間５℃で撹拌した。この反応混合物をＨ
，０： ＣＨ２Ｃ１ｔ ｌ ： １の混合物に汗顔し、
水性Ｍを分崩し新しいＣＨｘ Ｃｉｔで抽出した。有ａ
層をいっしょ４こし、乾燥し追出して衣題化せ物を白色
泡状物（１，０８，９）會得、これ金欠の段階で直接使
用した。 例 ４ ９−デオキソ−９υ−メチル−９ａ−アザ−ホ
モエリスロマイシンＢ 前の例の表題化合物（１，１１，］、３９ミリモル）３
７ ％ｌ１ＣＩｉＯ（Ｕ、１０６ ｍｌ、 １．４２ミ
リモル）お上びノ１ＵＯｔＨ（、０，０５］ ｔｎｌ
、１．４ （７４９モル）を１５ｍ ＣＢＣＩＩ、中で
いっしょにし、４５−５０℃で６８時間撹拌した。この
反応混合吻合ＨｔＯ：ＣＨＣｌ５１ ： １の混合物に
汗顔し、ｐｌｉ會９．７に調節後、表題化合物をさらに
例３の方法で白色泡状物として単離した。８８４〜 Ｃ”ｎｍｒ ＣＣＤＣｌｌ５） ｌ ７９．０．１０３
．７．９５．９．８４．４．７９．４．７９．２．７６
．４．７４．８．７４．０．７２．０．６９．６．６６
．７．６３．３．５０．４．４５．８．４２．９．４１
．４．３９．４．３８．２．３０．０．２８．５．２８
．２．２５．８．２３．】、２２．７．２２．５．１９
．３．１５．５．１」、３．１０．６．１０．５．８．
７゜例 ａ ２’−０−アセチル−９−デオキソ−９α
−メチル−９０Ｌ−アザ−９ａ− ホモエリスロマイシンＢ 無水酢酸（（１，０７（Ｊ８ｄ、０．７５０ミリモル）
を１０ａｔのＣＨ２Ｃｌ１Ｒ中例４の表題化合物（５０
０ｑ、０．６８２ミリモル）のＭ液に加えた。この混合
物を室温で４．５時間撹拌した。この間反応物をｔｉＧ
で監視した。この反応物ｋ ＨｔＯおよび追加のＣＨ２
ＣＩｔ ＃こ汗顔し、ｐｌｉを希ＮαＯＨ溶液で９．５
に調節した。有機Ｍ’に分離し、乾燥し、追い出して衣
題生成物金白色泡状物として得た。４４２■、薄層クロ
マトグラフィー（Ｈｅ）におけるＲｆＯ０８（展開＋４
媒ＣＨＣＩｓ ： ＣｋｌｓＯＨ： Ｎ払ＯＨ９：１：
ｏ、ｉ ）。 例 ａ ２’−０−アセテルー４“−デオキシ−４“−
オキソ−９−デオキソ−９α− メチル−９α−アザ−９α−ホモエ リスロマイシンＢ 方法Ａ アセトン−ドライアイス浴中で−６０〜−７０℃にＭｌ
？ｌ−たフラスコ中で、ジメチルスルホキシド（０，０
２２５ｍｇ、０．３１７ミリモル）を１ｄのＣＨｖＣＡ
’！ ｊこ溶解した。無水トリフルオル＃酸（０，０４
３６ｍ１Ｏ−３０９ミリモル）を加え、混合物を１５分
間撹拌した。次いでピリジン（Ｕ、ｔ１２５ｍ、０．３
０９ミリモル）を加えてさらに２分間攪拌し、最後に例
５の表題化合物（６０ダ、０．０７７４ミリモル）ｔ−
２ｄのＣＢ、ＣＩ、に溶かしたものを８分かけて滴下し
た。さらに３０分（２り 間冷浴中で撹拌後、トリエチルアミン（０，０７３３ｎ
Ｊ、０−５２５ミリモル）を加えて１分ｊ…撹拌し、反
応混合物を浴から取り出し、２分後ＵＩＩｔ Ｃ＾とＨ
ｔＯの混合物を撹拌したものに汗顔した。ｐＨは９．１
ヲ示した。水性）＠ヲいっしょにし、ＨｔＯで１回、飽
和ＮａＣ１で１回洗い、Ｎａ１ｓＯ４で乾燥し、追出し
て表題化合物を白色泡状物として５７．３ダ得り。薄層
クロマトグラフィーにおけるＲｆ Ｏ，９（展開溶ＩＪ
Ｘ Ｃｌ１Ｃｌｓ ： Ｃｌ１ｓＯＨ： ＮＨ４ＯＨ９
： １ ： ０．１ ）、薄層クロマトグラフィ一によ
って出発化合物の混入が餡め得る。 方法Ｂ １ｄのＣＨ２Ｃｌ、中オキザリルクロリド（０，０１６
５記、０．１９３ミリモル）を−４５〜−５０℃に冷却
した。ジメチルスルホキシド（０，０１５ｘ−。 Ｕ、２１２ミｌＪモル）を加え、混合物を１５分間撹拌
した。例５の表題化合物（５０”９，０．０６４５ミリ
モル）を２７のＣＨ２Ｃ６ｔ ｋこ溶かしたものを５分
かけて加えた。さらに１５分間−４５〜−５ｔ１℃で撹
拌後、トリエチルアミン（０，０９０ｓｉ！。 （２３） ０．６４５ミｌＪモル）を加えた。１分間撹拌後、冷浴
全とりはずし、混合物を０〜５℃に５分かけて加温し、
Ｈ，ＯとＧ＆に４の混合物に汗顔し、さらに方法Ａに従
って単離して同じ衣題化合物全同じ純度で４３３１Ｒ９
侍た。 この生成物’１１２ｇのシリカゲル上勾配溶出、すなわ
ちまずＣｆ１Ｃ１ｓ、次いで５％、１０％最後６０１５
Ｘの２−プロパツール全使用して薄層クロマトグラフィ
ーで監視しながらクロマトグラフィーｌこかけて精製し
た。透明度がもつとも高い中間のフラクション（１０％
２−プロパツール）ヲいっしょにし、追出してＭ製され
た表題化合物（１，７ダ）上沓だ。 例 ７ ４“−デオキシ−４“−オキシー９−デオキソ
−９ａ−メチル−９０Ｌ−ア ザ−９ａ−ホモエリメロマイシフ８ 例６の表題化合物（１，７ダ）を２−のメタノールに溶
解し、６４時間室温をこ保持し、蒸発させて表題化合物
を本質的に建量的に得た。 例 ａ４“−エビ−９−デオキシ−９α−メチル−９ａ
−アザ−９ａ、−ホモエリ スロマイシンＢ 例７の表題化合物（１ｙ）を３ ｏ−のエタノールに溶
解し ２ｇのラネーニッケルで４気圧の水菓子１６〜１
８時間水添した。反応混合物會枦遇し、必要すら還元を
完了し、新しいラネーニッケル（１−２ｇ）を再び入れ
て、水添全８〜１６時間続け、混合物を再びＰ逸した。 このＰ液を魚発乾同して表題化付物を得た。所望なら、
生成物をさらにＣＩＩｔＣ６ｔと飽和Ｎａ ＨＣＯｓと
の間で分配して精製する。有機層を分離し、八α、ＳＯ
，で乾燥し蒸発させて表題化合物を純度が改善された状
態で得た。
が、好ましい投与経路は経口である。 臨床的に単＃ｊＡ嘔れた微生物のｌｆ＆受注は周知の円
板プレート法により臨床的に実ｗｌ室で日常的に試験さ
れる。化合物（Ｍ）または（ｖｌ）は一般的に治療され
るべき感染症をひき起す細菌をこ対して比較的大ぎｌ阻
止帝會示す場合選択ちれるべき化合物でるる。 至適剤形の製造は医業分野で周知の方法によって行なわ
扛よう。蟲口投与のためｔこは、化付物を単独であるい
は不活性固体希釈剤、水溶液または檀々の無毒性有機静
上のような医業用十〇体と組付せてゼラチンカプセル、
錠剤、粉末、ロセンジ、シロップ等の創形にする。その
ような担体は水、エタノール、ベンジルアルコール、グ
リ゛ヒリン、プロピレングリコール、植物油、乳糖、で
んぷん、タルク、ゼラチン、ガムおよび他の周知の担体
でシる。全に的に使用するための非経口用剤庇は水、塩
水、と１油等の医薬用４１．４体に溶解または懸濁させ
る。懸濁性および分散性を改善する桑畑も添加できる。 人間を含めて動物の感受性徴供物φこよる体表面感栄扛
全局所的に治療するためには、化名・物（ＩＩ）および
ＣＶＩ）は医薬業者に周知の方法でローション、軟膏、
クリーム、こう栗、ゲル等に５〜２００ダ／鰺（剤形）
、好ましくは１０−１００〜／頭の濃度で配合する。こ
の剤形を感染部所に適宜、一般的Ｇこ１日夕なくとも１
回塗布する。 実施例 下記例は本発明全説明するが、限定するものではないと
理解芒れるべきでろろう。 例Ｌ エリスロマイシンＢオキシム エリスロマイシンＢ （２，０Ｉｌ、２．７８ミリモル
）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１，４５ｇ。 ２０．９ミリモル） ？４０ｓｄのミリジン中でいっし
ょにし６０℃で６時間撹拌した。さらにヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０，７２５，９，１０，４ミリモル）を加
え、６０℃で１６時間撹拌を続けた。反応物をＨ２Ｏと
ＣＨｔＣｌｌｌ ： １の混会物曇こ注加し、ｐＨを″
＊ＮａＯＨ溶液で１０にＥ）＠節した。水性層を分離し
新しいＣｆ１ｔＣ１ｔで洗った。各有機ｒｅ−ｔいっし
ょにし、Ｈ２Ｏで次いで飽和Ｎ ａ Ｃｌで洗い、乾燥
してトルエン４こよって追い出した。得られた泡状物（
２，１３１全２０−の熱ヘキサン： ＣＨＣｌ５３：１
の混合物に溶解し、結晶化が始まる１で部分約１こ濃縮
した。室温で撹拌後、結晶性表題化合物をＰ取して１．
９ ｌｌの生成物を得た。こｎはエリスロマイシンＢオ
キシムの公知のＣＢＣＩ！ｓ浴媒第１１浴上第１ １と同定さ扛た。ＣＪ、 Ｏｒｇ 、 Ｃｈｅｍ、、
Ｖｏｌ 、 ３９、ｐｐ ２４９２−２４９４（１９７
４））。 例 ２． ９１１−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ｂ 上記例の表題化合物（１−６５９＋ １−９３： リモ
ル）を１５−のアセトンに溶解した。攪拌しなからＭａ
ｌノＣＯｓ （８９４４，１０，６ミリモル）オよび次
いで６．５−の１１２０を加え、混合物上５ｃｌこ冷却
し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７３８Ｉｎ９゜
３．８７ミリモル）を加えた。そしてこの混合物をその
Ｕ度で１．５時間撹拌した。この混合物ｋｆｌｔ。 ：Ｃｌ１２Ｃ１１ｔ １ ： １ノ／Ｍ会物１ｃ７ＪＥ
加し、’ＰＨ’ｅ希ＨＣ１ｊ溶液で５．３に調節した。 水性層を分離し、新しいＣＨ，ＣＩ、で抽出し、希Ｎα
Ｏ１ｉ醪液でｐｌ−１９，７に調節した。新しいＣＭ、
Ｃ＆で２回以上抽出した。塩基性抽出物をいっしょにし
、乾燥し、追い出して表題化合物を白色泡状物として得
た。１．２７，９゜Ｃ”ｎｍｒ（ＣＤＣＩｔ３） １
７ ７．３ 、 １ ６ ３．４．１０２．８．９５．
３．８７．１． ７８．８．７７．７．７７．５．７６
．１．７２．６．７１．９．７ｏ、４．６８．６、（１
９） ６５．３．５５．９．４９．２．４４．７．４２．６．
４１．７．４帆】、３５．２．３４．６．２５．３．２
４．８．２１４．２１、】、１８．０．１７６９．１５
．４．１３．７．１ （Ｊ、ｌ、９．７． ９．４゜ 例 ａ ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＢ 例２の衆賄化−８′物（１，１６，＆ 、 １．５９ミ
リモル）を１５−のメタノール中で５℃に冷却し、Ｎ
ａ Ｂｌｉ。 （６０４ダ、１５．９ミリ七ル）ｔ−２分かけて加え、
混合物ｆ：１時間５℃で撹拌した。この反応混合物をＨ
，０： ＣＨ２Ｃ１ｔ ｌ ： １の混合物に汗顔し、
水性Ｍを分崩し新しいＣＨｘ Ｃｉｔで抽出した。有ａ
層をいっしょ４こし、乾燥し追出して衣題化せ物を白色
泡状物（１，０８，９）會得、これ金欠の段階で直接使
用した。 例 ４ ９−デオキソ−９υ−メチル−９ａ−アザ−ホ
モエリスロマイシンＢ 前の例の表題化合物（１，１１，］、３９ミリモル）３
７ ％ｌ１ＣＩｉＯ（Ｕ、１０６ ｍｌ、 １．４２ミ
リモル）お上びノ１ＵＯｔＨ（、０，０５］ ｔｎｌ
、１．４ （７４９モル）を１５ｍ ＣＢＣＩＩ、中で
いっしょにし、４５−５０℃で６８時間撹拌した。この
反応混合吻合ＨｔＯ：ＣＨＣｌ５１ ： １の混合物に
汗顔し、ｐｌｉ會９．７に調節後、表題化合物をさらに
例３の方法で白色泡状物として単離した。８８４〜 Ｃ”ｎｍｒ ＣＣＤＣｌｌ５） ｌ ７９．０．１０３
．７．９５．９．８４．４．７９．４．７９．２．７６
．４．７４．８．７４．０．７２．０．６９．６．６６
．７．６３．３．５０．４．４５．８．４２．９．４１
．４．３９．４．３８．２．３０．０．２８．５．２８
．２．２５．８．２３．】、２２．７．２２．５．１９
．３．１５．５．１」、３．１０．６．１０．５．８．
７゜例 ａ ２’−０−アセチル−９−デオキソ−９α
−メチル−９０Ｌ−アザ−９ａ− ホモエリスロマイシンＢ 無水酢酸（（１，０７（Ｊ８ｄ、０．７５０ミリモル）
を１０ａｔのＣＨ２Ｃｌ１Ｒ中例４の表題化合物（５０
０ｑ、０．６８２ミリモル）のＭ液に加えた。この混合
物を室温で４．５時間撹拌した。この間反応物をｔｉＧ
で監視した。この反応物ｋ ＨｔＯおよび追加のＣＨ２
ＣＩｔ ＃こ汗顔し、ｐｌｉを希ＮαＯＨ溶液で９．５
に調節した。有機Ｍ’に分離し、乾燥し、追い出して衣
題生成物金白色泡状物として得た。４４２■、薄層クロ
マトグラフィー（Ｈｅ）におけるＲｆＯ０８（展開＋４
媒ＣＨＣＩｓ ： ＣｋｌｓＯＨ： Ｎ払ＯＨ９：１：
ｏ、ｉ ）。 例 ａ ２’−０−アセテルー４“−デオキシ−４“−
オキソ−９−デオキソ−９α− メチル−９α−アザ−９α−ホモエ リスロマイシンＢ 方法Ａ アセトン−ドライアイス浴中で−６０〜−７０℃にＭｌ
？ｌ−たフラスコ中で、ジメチルスルホキシド（０，０
２２５ｍｇ、０．３１７ミリモル）を１ｄのＣＨｖＣＡ
’！ ｊこ溶解した。無水トリフルオル＃酸（０，０４
３６ｍ１Ｏ−３０９ミリモル）を加え、混合物を１５分
間撹拌した。次いでピリジン（Ｕ、ｔ１２５ｍ、０．３
０９ミリモル）を加えてさらに２分間攪拌し、最後に例
５の表題化合物（６０ダ、０．０７７４ミリモル）ｔ−
２ｄのＣＢ、ＣＩ、に溶かしたものを８分かけて滴下し
た。さらに３０分（２り 間冷浴中で撹拌後、トリエチルアミン（０，０７３３ｎ
Ｊ、０−５２５ミリモル）を加えて１分ｊ…撹拌し、反
応混合物を浴から取り出し、２分後ＵＩＩｔ Ｃ＾とＨ
ｔＯの混合物を撹拌したものに汗顔した。ｐＨは９．１
ヲ示した。水性）＠ヲいっしょにし、ＨｔＯで１回、飽
和ＮａＣ１で１回洗い、Ｎａ１ｓＯ４で乾燥し、追出し
て表題化合物を白色泡状物として５７．３ダ得り。薄層
クロマトグラフィーにおけるＲｆ Ｏ，９（展開溶ＩＪ
Ｘ Ｃｌ１Ｃｌｓ ： Ｃｌ１ｓＯＨ： ＮＨ４ＯＨ９
： １ ： ０．１ ）、薄層クロマトグラフィ一によ
って出発化合物の混入が餡め得る。 方法Ｂ １ｄのＣＨ２Ｃｌ、中オキザリルクロリド（０，０１６
５記、０．１９３ミリモル）を−４５〜−５０℃に冷却
した。ジメチルスルホキシド（０，０１５ｘ−。 Ｕ、２１２ミｌＪモル）を加え、混合物を１５分間撹拌
した。例５の表題化合物（５０”９，０．０６４５ミリ
モル）を２７のＣＨ２Ｃ６ｔ ｋこ溶かしたものを５分
かけて加えた。さらに１５分間−４５〜−５ｔ１℃で撹
拌後、トリエチルアミン（０，０９０ｓｉ！。 （２３） ０．６４５ミｌＪモル）を加えた。１分間撹拌後、冷浴
全とりはずし、混合物を０〜５℃に５分かけて加温し、
Ｈ，ＯとＧ＆に４の混合物に汗顔し、さらに方法Ａに従
って単離して同じ衣題化合物全同じ純度で４３３１Ｒ９
侍た。 この生成物’１１２ｇのシリカゲル上勾配溶出、すなわ
ちまずＣｆ１Ｃ１ｓ、次いで５％、１０％最後６０１５
Ｘの２−プロパツール全使用して薄層クロマトグラフィ
ーで監視しながらクロマトグラフィーｌこかけて精製し
た。透明度がもつとも高い中間のフラクション（１０％
２−プロパツール）ヲいっしょにし、追出してＭ製され
た表題化合物（１，７ダ）上沓だ。 例 ７ ４“−デオキシ−４“−オキシー９−デオキソ
−９ａ−メチル−９０Ｌ−ア ザ−９ａ−ホモエリメロマイシフ８ 例６の表題化合物（１，７ダ）を２−のメタノールに溶
解し、６４時間室温をこ保持し、蒸発させて表題化合物
を本質的に建量的に得た。 例 ａ４“−エビ−９−デオキシ−９α−メチル−９ａ
−アザ−９ａ、−ホモエリ スロマイシンＢ 例７の表題化合物（１ｙ）を３ ｏ−のエタノールに溶
解し ２ｇのラネーニッケルで４気圧の水菓子１６〜１
８時間水添した。反応混合物會枦遇し、必要すら還元を
完了し、新しいラネーニッケル（１−２ｇ）を再び入れ
て、水添全８〜１６時間続け、混合物を再びＰ逸した。 このＰ液を魚発乾同して表題化付物を得た。所望なら、
生成物をさらにＣＩＩｔＣ６ｔと飽和Ｎａ ＨＣＯｓと
の間で分配して精製する。有機層を分離し、八α、ＳＯ
，で乾燥し蒸発させて表題化合物を純度が改善された状
態で得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）９−デオキソ−９α−メチル−９ｃＬ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＢ；４“−エピ−９−デオキ
ソ−９α−メチル−９ａ〜アザ−９α−ホモエリスロマ
イシンＢ；およびそれらの医業として適当な塩からなる
群より選択された化合物。 （２）９−デオキソ−９６−メチル−９ａ−アザ−ホモ
エリスロマイシンＢでめる特ｆＦｉ＊＊の範囲第１項記
載の化合物。 （３）４“−エビ−９−デオキソ−９α−メチル−９α
−７ｆ−９ａ−ホモエリスロマイシンＢＱｈる特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 （４） ９ａ−７ｆ−９α−ホモエリスロマイシンＢ；
４“−！ピー９α−７ザー９ａ−ホモエリスロマイシン
Ｂおよびその９−デオキソ訪導体からなる群よシ選択さ
れる化合物。 （１） （５１９α−アＶ−９ａ−ホモエリスロマイシンＢでめ
る特許請求の範囲第４項の化介物。 （６）９−チオキシ−９α−アザー９６−ホモエリスロ
マイシンＢでるる特許請求の範囲第４項の化介物。 （７） ４“−デオキシ−４“−オキソ−９−デオキソ
−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＢおよびその２’ −０−（Ｃｔ Ｃｓ）アルカノ
イルニスデルからなる群より選択される化合物。 （８）４“−デオキシ−４“−オキソ−９−デオキシー
９５−メチル−９ａ−アザ−９α−ホモエリスロマイシ
ンＢである特１′Ｆ請求の範囲第７項記載の化合物。 （９） ２’−０−アセチル−４“−デオキシ−４“−
オキソ−９−デオキソ−９α−メチル−９α−アザ−９
α−ホモエリスロマイシンＢである請求の範囲第７項記
載の化付物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US52982783A | 1983-09-06 | 1983-09-06 | |
| US529827 | 1983-09-06 |
Publications (1)
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| JPS6072896A true JPS6072896A (ja) | 1985-04-24 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59187244A Pending JPS6072896A (ja) | 1983-09-06 | 1984-09-06 | アザホモエリスロマイシンｂ誘導体及びその中間体 |
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