JPH0196158A - 抗炎症剤 - Google Patents
抗炎症剤Info
- Publication number
- JPH0196158A JPH0196158A JP62255699A JP25569987A JPH0196158A JP H0196158 A JPH0196158 A JP H0196158A JP 62255699 A JP62255699 A JP 62255699A JP 25569987 A JP25569987 A JP 25569987A JP H0196158 A JPH0196158 A JP H0196158A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- unsaturated bond
- compound expressed
- inflammatory
- compound
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は抗炎症剤として有用な化合物を提供するもので
ある。
ある。
「従来技術」
抗炎症剤の研究は古くからなされ、数多くの化合物が合
成てれてきた。その内でも式［１１）で表わ冨れる化合
物のナトリクム塩はジクロフェナ、クナトリクムの一般
名で知られ、医療の場で広く用いられており、その誘導
体についても種々検討されている。
成てれてきた。その内でも式［１１）で表わ冨れる化合
物のナトリクム塩はジクロフェナ、クナトリクムの一般
名で知られ、医療の場で広く用いられており、その誘導
体についても種々検討されている。
「発明が解決しようとする問題点および問題を解決する
為の手段」 抗炎症剤は大きく分けるとステロイドと非ステ性 ロイド性に分けられる。非ステロイド抗炎症剤はへ カルボン酸基を有するものが主体である。一般にカルボ
ン酸基を有する抗炎症剤は胃粘膜障害が強く２代表的な
副作用とされてｂる。その副作用を軽減する為、カルボ
ン酸基をエステル等の誘導体にする事が研究されている
。ジクロフェナックナトリウムは抗炎症作用が強く、シ
かも従来の非ステロイド性抗炎症剤にくらべて胃粘膜障
害が少ない利点がある。しかしながら、その胃粘膜障害
はまだ充分軽減されたとはいえず、さらにその軽減をは
かる必要があった。カルボン酸基をエステル化すると胃
粘膜障害が軽減されるとされているが。
為の手段」 抗炎症剤は大きく分けるとステロイドと非ステ性 ロイド性に分けられる。非ステロイド抗炎症剤はへ カルボン酸基を有するものが主体である。一般にカルボ
ン酸基を有する抗炎症剤は胃粘膜障害が強く２代表的な
副作用とされてｂる。その副作用を軽減する為、カルボ
ン酸基をエステル等の誘導体にする事が研究されている
。ジクロフェナックナトリウムは抗炎症作用が強く、シ
かも従来の非ステロイド性抗炎症剤にくらべて胃粘膜障
害が少ない利点がある。しかしながら、その胃粘膜障害
はまだ充分軽減されたとはいえず、さらにその軽減をは
かる必要があった。カルボン酸基をエステル化すると胃
粘膜障害が軽減されるとされているが。
重要な事はその抗炎症効果を減少させることなく胃粘膜
障害を軽減させることにある。本発明者らは種々の化合
物を検討した結果、不飽和結合を一個有する高級アルキ
ルエステルとする事により。
障害を軽減させることにある。本発明者らは種々の化合
物を検討した結果、不飽和結合を一個有する高級アルキ
ルエステルとする事により。
それらの問題が一挙に解決できることを見い出した。
「発明の開示」
本発明は一般式ＣＩ）で表わされる化合物およびその塩
類、並びにそれらを主成分とする抗炎症剤に関する。
類、並びにそれらを主成分とする抗炎症剤に関する。
上記で規足した基をさらに詳しく説明すると。
ハロゲン原子とはフッ素、塩素ま九は臭素を示し。
高級アルキル基とは直鎖または分枝の１０〜３０個の炭
素原子を有するアルキル基を示す。また不飽和結合の位
置については特に限定はなく、さらに立体異性体も本発
明に包含される。
素原子を有するアルキル基を示す。また不飽和結合の位
置については特に限定はなく、さらに立体異性体も本発
明に包含される。
カルボン酸基を有する非ステロイド性抗炎症剤の代表的
な副作用として胃粘膜障害がある。この副作用を軽減す
る為にカルボン酸基をエステル等の訪導体に導く検討が
種々なされてきた。しかしながら、最も重要な事は抗炎
症効果を減少嘔せずに胃粘膜障害を軽減させる事にある
。末完り」者らは種々の化合物を鋭意研究した結果、不
飽和結合Ｔｈ−（ｆｉｌ含む高級アルキルエステルがこ
の条件を満足し得るものである！Ｊ！を見い出した。本
発明化合物の代表例としてジクロフェナックのオレイル
エステルの効果を後述の薬理試験例の項に詳細に記載す
る。
な副作用として胃粘膜障害がある。この副作用を軽減す
る為にカルボン酸基をエステル等の訪導体に導く検討が
種々なされてきた。しかしながら、最も重要な事は抗炎
症効果を減少嘔せずに胃粘膜障害を軽減させる事にある
。末完り」者らは種々の化合物を鋭意研究した結果、不
飽和結合Ｔｈ−（ｆｉｌ含む高級アルキルエステルがこ
の条件を満足し得るものである！Ｊ！を見い出した。本
発明化合物の代表例としてジクロフェナックのオレイル
エステルの効果を後述の薬理試験例の項に詳細に記載す
る。
本発明化合物は経口または局所（点眼、経皮等）投与す
る事ができ、投与量は年令、性別、剤屋等によって異な
るが１通常１ｇ９〜１，０００ ！を１日１回または数
回に分けて投与する事ができる。
る事ができ、投与量は年令、性別、剤屋等によって異な
るが１通常１ｇ９〜１，０００ ！を１日１回または数
回に分けて投与する事ができる。
本発明化合物の塩としては医薬として許容される塩酸塩
、硫酸塩、リン敵塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハ
クば塩、シュウ酸塩等が例示される。
、硫酸塩、リン敵塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハ
クば塩、シュウ酸塩等が例示される。
以下、薬理試験例および実施例で石らに詳しく説明する
。
。
薬理試験例
１）抗炎症効果
本発明化合物の抗炎症作用をラットカラゲニン足浮皿モ
デルを用いて検討した。
デルを用いて検討した。
被験薬物Ｖｉ実施例１で合成嘔九だジクロフェナックの
オレイルエステル（式〔■〕）を用論。
オレイルエステル（式〔■〕）を用論。
比較薬物としてジクロフェナックナトリウム金柑いた。
方法
Ｗｉａｔａｒ系雄性ラット（−酵五匹）を体′Ｘｆｉが
ほぼ等しくなる様に郭公けし、１％カラゲニン溶液０．
１ ｄを右後肢足し皮下に注射することにより足浮ｎを
惹起した。右後肢の容積は、水置換法により１％カラゲ
ニン注射前、注射後０．５，１，２，３゜４および５時
間目に測定した。
ほぼ等しくなる様に郭公けし、１％カラゲニン溶液０．
１ ｄを右後肢足し皮下に注射することにより足浮ｎを
惹起した。右後肢の容積は、水置換法により１％カラゲ
ニン注射前、注射後０．５，１，２，３゜４および５時
間目に測定した。
被験薬物および比較薬物はいずれも０．５ ％Ｔｗｅｅ
ｎ溶 ８０液に懸濁あるいは溶解し、各々３〜／ Ｋｑおよへ び１０′Ｉ９／Ｋｇの量で１チ力ラゲニン注射１時間前
に経口投与し九。
ｎ溶 ８０液に懸濁あるいは溶解し、各々３〜／ Ｋｑおよへ び１０′Ｉ９／Ｋｇの量で１チ力ラゲニン注射１時間前
に経口投与し九。
結果
ＥＤ３．値を４時間目の浮腫抑制率より算出した。
被験薬物および比較薬物のＥ Ｉ）３０値（■／Ｋｇ）
はそれぞれ７．６および５．５でほぼ同程度の値を示し
９両者の抗炎症作用に差がない事がわかった。
はそれぞれ７．６および５．５でほぼ同程度の値を示し
９両者の抗炎症作用に差がない事がわかった。
２）胃粘膜に及ぼす影響
本発明化合物の胃粘膜に及ぼす影響を調べた。
被験薬物および比較薬物は前記と同じ。
方法
２４時間絶食させた雄性Ｗｉａｔａｒ系ラット（−群へ
匹）に被験薬物および比較薬物を０．５％Ｔｗｅｅｎ８
０溶液に懸濁あるいは靜解し、０．５〜８０町／ Ｋｙ
の量で投与した。
匹）に被験薬物および比較薬物を０．５％Ｔｗｅｅｎ８
０溶液に懸濁あるいは靜解し、０．５〜８０町／ Ｋｙ
の量で投与した。
胃粘膜障害発生をａｌｌ ｏｒ ｎｏｎｅの判定で行な
い５０％胃粘膜障害用量（ＵＤ５Ｑ値）を算出した。
い５０％胃粘膜障害用量（ＵＤ５Ｑ値）を算出した。
結果
被験薬物および比較薬物のＵ Ｉ）５ｏ値（’ｆ／Ｋｇ
）はそれぞ扛５５．５および１２．３であり、被験薬物
の胃粘膜障害は比較薬物にくらべてけるかに弱く。
）はそれぞ扛５５．５および１２．３であり、被験薬物
の胃粘膜障害は比較薬物にくらべてけるかに弱く。
不発「１化合物の優れた効果を証り１している。
「実施例」
実施例１
ジクロフェナックのオレイルエステルの製造オレイルク
ロリド（５，２ｙ）、ジクロフェナックナトリウム（４
，８ｙ）およびヨウ化ナトリウム（２，７ｙ） ｔＤＭ
Ｆ （６０ｄ） ｌＩＣ７Ｊｎえ１時間１００℃附近で
撹拌した。放冷後２反応液に酢酸エチルとベンゼンの混
液を加え、水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸す） ＩＪ
クムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物７．９りを油状物として
得た。
ロリド（５，２ｙ）、ジクロフェナックナトリウム（４
，８ｙ）およびヨウ化ナトリウム（２，７ｙ） ｔＤＭ
Ｆ （６０ｄ） ｌＩＣ７Ｊｎえ１時間１００℃附近で
撹拌した。放冷後２反応液に酢酸エチルとベンゼンの混
液を加え、水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸す） ＩＪ
クムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物７．９りを油状物として
得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ、（！ｌｌｌ−１）：３３２０．２９２
０，２８５２゜１７１９．１５０４．１４５１．１２９
１．１１４６゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ） ： ０．
８７ （３Ｈ、ｂｒ ｔ 、 Ｃ１（３） 。
０，２８５２゜１７１９．１５０４．１４５１．１２９
１．１１４６゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、δ） ： ０．
８７ （３Ｈ、ｂｒ ｔ 、 Ｃ１（３） 。
１．０５〜２．２５（２９Ｈ，ｍ、 ＣＬ１２−およ
びＮＨ）、３−７７（２Ｂ、ｓ、 ＣＨ２ＣＯＯ）。
びＮＨ）、３−７７（２Ｂ、ｓ、 ＣＨ２ＣＯＯ）。
４．１０ （２Ｈ、ｔ 、 Ｊ”６Ｈｚ 、 ＣＯ２
すし） 。
すし） 。
５．２０〜５．４２ （２Ｈ、ｍ 、 −ＣＨ＝ＣＨ−
） 。
） 。
６．４８ （ＩＨ、ｄ−ｄ 、 Ｊ＝７ 、２Ｈｚ 、
アロマティクＨ） 、 ６．７２〜７．４８ （６Ｈ、
ｍ 、アＯｆティクＨ）実施例２ 本発明化合物の製剤例を示す。
アロマティクＨ） 、 ６．７２〜７．４８ （６Ｈ、
ｍ 、アＯｆティクＨ）実施例２ 本発明化合物の製剤例を示す。
１）錠剤
処方
本発明化合物 ３０Ｔｎｇ＠質無水ケイ
ｆｆ１ ４０■結晶セルロース
６０キ ヒドロキシプロビルセルロース ８■計１４
２１１！ｊ！１ 製法 本発明化合物をできるだけ少量のエタノールに溶解した
後、軽質無水ケイ酸を加えて十分に混合する。この粉末
を４０〜５０°Ｃで乾燥後。
ｆｆ１ ４０■結晶セルロース
６０キ ヒドロキシプロビルセルロース ８■計１４
２１１！ｊ！１ 製法 本発明化合物をできるだけ少量のエタノールに溶解した
後、軽質無水ケイ酸を加えて十分に混合する。この粉末
を４０〜５０°Ｃで乾燥後。
結晶セルロース、ヒドロキシグロビルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し、圧縮成形して錠剤をイ
ひる。
アリン酸マグネシウムと混合し、圧縮成形して錠剤をイ
ひる。
なお１本錠剤は通常のフィルムコーティングを行っても
よく、さらに糖衣を行うこともできる。
よく、さらに糖衣を行うこともできる。
２）軟膏
処方
本発明化合物 １ｙ
乳酸ミリスチル ５ｙ
イソステアリン酸 １５ｙ
バラオキシ安息香酸ブチル ０．０２ｙ流動パ
ラフイン １０ｙ 製法 乳酸ミリスチル、イソステアリン酸、バラオキシ安息香
酸ブチル、白色ワセリンを９０℃で混合し均一な溶液と
する。６０〜７０℃に冷却後、流動パラフィンに溶解し
た本発明化合物を刀口える。十分に撹拌した後、室温せ
で冷却する。
ラフイン １０ｙ 製法 乳酸ミリスチル、イソステアリン酸、バラオキシ安息香
酸ブチル、白色ワセリンを９０℃で混合し均一な溶液と
する。６０〜７０℃に冷却後、流動パラフィンに溶解し
た本発明化合物を刀口える。十分に撹拌した後、室温せ
で冷却する。
なお必要ならば冷却前にろ過を行なう。
「発明の効果」
本発明化合物は抗炎症効果を減少させずに、胃粘膜障害
を軽減させるという従来化合物にはみられなかったすぐ
れた効果を示すものである。
を軽減させるという従来化合物にはみられなかったすぐ
れた効果を示すものである。
Claims (2)
- （１）一般式〔 I 〕で表わされる化合物およびその塩
類。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、ＸおよびＸ′は同一かまたは異なつたハロゲン
原子を示す。Ｒは不飽和結合を一個含む高級アルキル基
を示す。〕 - （２）一般式〔 I 〕で表わされる化合物またはその塩
類を主成分とする抗炎症剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、ＸおよびＸ′は同一かまたは異なつたハロゲン
原子を示す。Ｒは不飽和結合を一個含む高級アルキル基
を示す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62255699A JPH0196158A (ja) | 1987-10-09 | 1987-10-09 | 抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62255699A JPH0196158A (ja) | 1987-10-09 | 1987-10-09 | 抗炎症剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0196158A true JPH0196158A (ja) | 1989-04-14 |
Family
ID=17282409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62255699A Pending JPH0196158A (ja) | 1987-10-09 | 1987-10-09 | 抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0196158A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522351A (ja) * | 1997-01-24 | 2001-11-13 | ノルスク・ヒドロ・アーエスアー | 新規な脂肪酸誘導体 |
| WO2009037705A3 (en) * | 2007-09-20 | 2009-07-09 | Univ Ramot | Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation |
| US8278357B2 (en) | 2002-10-21 | 2012-10-02 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| US8765815B2 (en) | 2007-09-20 | 2014-07-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof |
-
1987
- 1987-10-09 JP JP62255699A patent/JPH0196158A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522351A (ja) * | 1997-01-24 | 2001-11-13 | ノルスク・ヒドロ・アーエスアー | 新規な脂肪酸誘導体 |
| US8278357B2 (en) | 2002-10-21 | 2012-10-02 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| US8618169B2 (en) | 2002-10-21 | 2013-12-31 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| WO2009037705A3 (en) * | 2007-09-20 | 2009-07-09 | Univ Ramot | Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation |
| US8765815B2 (en) | 2007-09-20 | 2014-07-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof |
| US9403756B2 (en) | 2007-09-20 | 2016-08-02 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof |
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