JPS6354321A - 血糖降下剤 - Google Patents

血糖降下剤

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JPS6354321A
JPS6354321A JP61061833A JP6183386A JPS6354321A JP S6354321 A JPS6354321 A JP S6354321A JP 61061833 A JP61061833 A JP 61061833A JP 6183386 A JP6183386 A JP 6183386A JP S6354321 A JPS6354321 A JP S6354321A
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久 新海
Kouji Toi
戸井　浤二
Izumi Kumashiro
熊代　泉
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、糖尿病治療剤として有用な新規血糖降下剤に
関する。
従来の技術 従来、経口糖尿病薬としては、主としてインスリン分泌
促進を介して血糖降下作用を発現するスルフォニル尿素
剤と、主として糖代謝系を介して血糖降下作用を示すビ
グアナイド剤とが汎用されているが、副作用の点等から
必ずしも満足すべきものではない（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　
ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　４　ｔｈａｄ　−
＊　１９６８　、Ｐ　、７１９（Ｓａｕｎｄｅｒａ　）
　；Ｄｉａｂａｔｅｓ＋１９　＋　７８５　＋　１９７
０　；Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、＊　１５
　。
３５１．１９７５．参照。）。一方、フェニルアラニン
誘導体について血糖降下作用があるとの報告は見当らな
い。
発明が解決しようとする問題点 経口投与も可能で、かつ副作用の少ない糖尿病治療剤と
して使用できる血糖値を下げる優れた薬剤の開発が望ま
れている。
問題点を解決するための手段 本発明者は前記優れた薬剤の開発を目的とし、鋭意研究
を重ねた結果、一般式 で示されるＤ−フェニルアラニン誘導体、その塩および
人、動物体内でそれらに変換しうる誘導体が血糖値を下
げること、従って糖尿病治療剤として使用でき、さらに
経口投与も可能であることを見出し、この発見に基いて
本発明を完成するに到った０ さらに、上記化合物のうち、一般式 で示されるＤ−フェニルアラニン誘導体およびその塩に
ついては新規に合成され、かつ前記用途があることが確
認されたものである。
上記式中、Ｒ１は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソグロビル、ｎ−ブチル、ｓｅｅ　”’ブチル
等炭素数１〜５のアルキル基、フェニル、　　。
のアリール基、ベンジル等炭素数６〜１２のアラ−ＣＨ
（ＣＨ３）−０ＣＯ−Ｒ３、−ＣＨ２−０ＣＯ−Ｃ（Ｃ
Ｈ５）、　、ｆ表わす。
Ｒ２は、置換基を有してもよい、フェニル、ナフチル、
インダニル等のアリール基、４−ピリジル等複素六員環
式基、２−ベンゾフラニル等複素五員環式基、シクロア
ルキル基（例えばシクロヘキシル、シクロペンチル）、
ビシクロアルキルＭ（例エバビシクロヘプチル）、シク
ロアルケニル基（例、ｌニジクロへキセニル、シクロペ
ンテニル）を表わす。Ｒ３は水素原子、メチル、エチル
、イソプロピル、ペンチル等低級アルキル基を表わす。
Ｒ４は、前記Ｒ２の一部であり、炭素数２〜５のアルキ
ル基を有しているフェニル基、置換基を有しているシク
ロヘキシル基、置換基を有していてもよいシクロペンチ
ル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基あるい
は複素五員環式基を表わす。前記あるいはこれらにおい
て、置換基を有する場合の置換基の例としてはフッ素、
塩素等のノ・ログン原子、水酸基、メチル、エチル、ト
リクロロメチル、トリフルオロメチル、プロピル、イン
グロビル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の低
級アルキル基、エチニル、プロペニル、ブテニル等の低
級アルケニル基、 等のアルキリデン基、メトキシ、エトキシ等の低級アル
キルオキシ基、この低級アルキルオキシ基が置換した低
級アルキル基（例えば、メトキシメチル、１−エトキシ
エチル）、同様に低級アルキルオキシ基が置換した低級
アルキレン基（例えば、１−メトキシエチレン）を挙げ
ることができる。
また、前記ビシクロアルキル基の場合、例えばビシクロ
（２，２，１）−ヘプチルが含まれる。
上記式中Ｒ１が水素原子である化合物の場合は常法によ
シ例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カル
シウム等のアルカリ土類金属、アンモニア等の無機塩基
、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルーＤ−グルコサミ
ン、塩基性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン）等の
有機塩基など種々のカチオンとの塩を形成させることが
できる。
また前記式（１）で示されるＤ−フェニルアラニン誘導
体は、常法によるＮ−アシル化反応や後記実施例を利用
して調整することができる。
本発明によって提供されるＤ−フェニルアラニン誘導体
は、はとんど文献未収載の新規化合物である。前述の如
く、本発明者は前記Ｄ−フェニルアラニン誘導体が優れ
た血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬として有用である
ことを見出し本発明を完成したものである。
本発明において、前記Ｄ−フェニルアラニン誘導体を糖
尿病治療剤として使用する場合は、経口投与若しくは非
経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐剤等）により投与
される。投与量は、症状により異なるが、通常成人当り
０．１〜１，０００ｍ９の用量範囲で一般に数回に分け
て１日当、Ｃ０，２〜２．０００■である。
本発明に使用する上記化合物を製剤化するためには、通
常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤、
坐剤等の剤型とする。
すなわち、経口用製剤を調整する場合は生薬に賦形剤、
さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤１着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ。
白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルエーテル、エチルセルロース。
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。
ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチ
ン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン
等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植
物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可
されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハ
ツカ脳、芳香酸、ハツカ油、竜脳、桂皮末等が用いられ
る。これらの錠剤、Ｗ４粒剤には糖衣、ゼラチン衣、そ
の他必要により適宜コーティングすることはもちろんさ
しつかえない。
注射剤を調整する場合には、主薬に必要によりｐＨ１ｉ
！整剤９Ｍ衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
実施例 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。
実施例１：Ｎ−（４−エチルベンゾイル）−り一フェニ
ルアラニン Ｄ−フェニルアラニン２＋Ｉ＋　　（１２ｍｎ＋ｏｌ）
を１０％Ｎａ　ＯＨ１０ｍｌに溶解し、アセトン１０ｍ
１を加えた。水冷撹拌下に４−エチル安息香酸りＯリド
２、５ｇ（１５ｍｍｏ１）のアセトン（１０１１１１）
溶液と、１０％Ｎａ　ＯＨ溶液とを反応液を１）Ｈｌｏ
に保ちながら、交互に２０分間で滴下した。反応液をＶ
温に戻し、３時間撹拌後、希塩酸で酸性にすると結晶が
析出した。これを濾取、水洗後、酢酸エチルから再結晶
してＮ−（４−エチルベンゾイル）−Ｄ−フェニルアラ
ニン３．０（］（収率８３％）を）ｑた。
ｍｌ）１６５．５−１６６℃。
比旋光度［α］２３　　＋４．４゜ （Ｃ−１，メタノール） 実施例２〜１１ 上記実施例１と同様の方法により、しかし出発物質とし
て下記化合物を５Ｑｍｍｏｌ使用して下記化合物を製造
した。
ただし、実施例９　（Ｊ、　Ａｍｅｒ　、　Ｃｈｅｍ　
、　Ｓｏｃ。
、　７３．１６４４．１９５１参照。）、実施例１０（
Ｐｏｔ。
Ｊ、　Ｃｈｅｍ　、、且、　２２３９．１９７９参照。
）および実施例１１　（Ｊ　、Ｃｈｒｏｍａｔｏｏｒ　
、、ユ６４．６３．１９８３参照。）は公知化合物であ
り、公知文献に従い、それぞれ製造された。
実施例１２：Ｎ−シクロペンチルカルボニル−Ｄ−フェ
ニルアラニン シクロペンタンカルボン酸１　、５＋］　　（１３ｍｍ
ｏｌ）をクロロホルム５Ｑｎ＋１に溶解し、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド１．７ｇを加えた。次に、Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド３．０ｇ水冷撹拌下
、徐々に加え、１時間撹拌後、Ｖ温下更に７時間撹拌し
た。氷酢酸２１を加えて１時間撹拌後、不溶物を濾去し
た。濾液を飽和Ｎａ　ＨＣＯ３３Ｑｍｌ、ＩＮｊＷ酸３
Ｑｍｌ、水３Ｑｍｌで洗渾、ｌｉｉ！ｔｌマグネシウム
で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、減圧乾固した
。残漬を酢酸エチルより再結晶して、シクロベンクンカ
ルボン酸Ｎ−ヒトＯキシスクシンイミドエステル２．５
（１（収率９１％）を得た。
上記エステル２．５ｇをクロロホルム２０ｍ１に溶解し
た液を、Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル場酸塩３
．０ｇ（１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．４ｇの
クロロホルム溶液４０１に加え、室温で１８時間撹拌し
た。反応液を１Ｎ塩酸４０ｍ１、飽和Ｎａ　Ｈ００３４
０ｍｌ、水４０ｍ１で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、ａ液を減圧乾固す
る。残漬を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、Ｎ
−シクロペンチルカルボニル−Ｄ−フェニルアラニンメ
チルエステル３．０ｇ　（収率８４％）を得た。
上記メチルエステル３．○Ｃをメタノール１０１に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ１を加え、Ｖ温
下３０分撹痒後、希塩酸で酸性にすると結晶が析出した
。これを濾取、水洗後、メタノール−水から再結晶して
目的物２．７９　　（収率８０％）を得た。
Ｉｌｌ　　１０８−１１０”Ｃ。
比旋光度［α１．２２　−３５．２゜ （Ｃ＝０．５．メタノール） 実施例１３〜１８ 上記実施例１２と同様の方法により、しかし出発物質と
して下記化合物を１５ｍｍｏ＋使用し、下記化合物を製
造した。
ただし、実施例１７　（ＢＥＸＸＡ、ＢＥＬＧ。
Ｎｏ　８９３５５３．４８．１９８１参照。）および実
施例１８（３ｕｌｌ　　、Ｃｈｅｗ　　、Ｓｏｃ、Ｊｐ
ｎ、、５７，２１７１．１９８４参照。）は公知化合物
であり、公知文献に従いそれぞれ製造された。
実施例１９：Ｎ−（４−イソプロピルシクロへキシルカ
ルボニル）−Ｄ−フェニルア ラニン 酸化白金２００ｔａａｔ＃ｒＭ　２　ｏｆｆｌｌニｓ濁
Ｌ、（Ｓ）−（−）−ベリル酸２ｇ（１２ｉｍｏｌ）を
加えた。
室温、水素気流下８時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液
を減圧乾固した。残漬をメタノール−水から再結晶して
、４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸１．９ａ
（収率９３％）を得た。
以下、実施例１と同様の方法で反応を行いＮ−（４−イ
ソブロビルシクロヘキシルカルポニル）−Ｄ−フェニル
アラニンへ導ひいた。反応生成物をメタノール−水より
再結晶し、目的物２．５ｇ（収率６１％）を得た。
ｍｐ　２３０−２３２℃。
比旋光度［α１２２　−２８．２゜ （Ｃ−０，５，メタノール） 実施例２０ １週間予備飼育したＩＣＲ−ＣＤＩマウス（♂。
５３ｉ！令５体重２０ｇ）を約１８時間紙食し、被験動
物として用いた。これに本発明による化合物を０．５％
ＣＭＧ−０．０５ＭトリスＨＣＩ緩衝液（ＥＩ　Ｈ７，
４）に懸濁させ所定旦経口投与し所定時間後、対照群に
対する血糖降下率（％）を副室した。
それらの結果を下記表に示す。
実施例２１：Ｎ−クモイル−Ｄ−フェニルアラニン クミンＭＱＩ　５．　ＯＱ　　（９１ｍｍｏｌ）をクロ
ロホルム１５０１に溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド１１　、４０　　（９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に
、Ｎ。
Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミド２０．４（Ｊ　
　（９９ｍｍｏｌ）を水冷撹拌下、徐々に加えた後、空
温に戻した。Ｖ温下更に１５時間撹撹拌た。氷酢酸５１
を加えて１時間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を飽和
Ｎａ　ＨＣＯ３３００１１１１，水３００■１で洗澤、
Ｉｉｉ！酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を濾去後、減圧乾固した。残渣を酢酸エチルより再結晶
して、クミンＩＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
１８．８＋１　　（７２ｍｍｏｌ）を得た。
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２３　、　
ｏｃｔ　　（１１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１０
゜８０　　（１１０ｍｍ０＋）のクロロホルム溶液１５
０ｍ１に上記エステル１８．８ｇを加え、空温で１５時
間撹拌した。反応液を、１Ｎ塩酸３００１１１１．飽和
Ｎａ　Ｈ００３３００ｍｌ、水３００１で洗Ｆ９後、硫
酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去
後、濾液を減圧乾固した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶し、Ｎ−クモイル−Ｄ−フェニルアラニ
ンメチルエステル２０．５！；１（６６ｍａ＋ｏｌ、収
率６９％）を得た。
上記メチルエステル　２０．５＋Ｉ＋をメタノール１０
０ｍ１に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ
１を加え、空温下、１０分撹拌後、希塩酸で酸性とし結
晶を析出させた。これを濾取、水洗後、メタノール−水
から再結晶して目的物１８．１ｇ（６４％）を得た。
ｍｐ　　１７７−１７８℃。
比旋光度［α］、２０　　＋２５．５’（Ｃ−１，メタ
ノール） 実施例２２〜２５ 上記実施例２１と同様の方法により、しかし出発物質と
して下記化合物を５０ｎ＋ａｏｌ使用し、下記化合物を
それぞ机製造した。
実施例３−１　：Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシ
クロヘキシルカルボニル フェニルアラニン 酸化白金５００ＩＩ１９を酢Ｍ５０ｍｌに懸濁し、クミ
ン１１０ｇ　（６１ｍｍｏｌ）を加えたａｖ温、水素気
圧５ｋｇｌａｉ下２時間激しく撹拌した。触媒を濾去後
、濾液を減圧乾固した。残渣を減圧蒸留（　１　ｍｍＨ
り３．１１３〜１１６℃）して、４−イソプロピルシク
ロヘキサンカルボン酸（シス体ニドランス体−３：１）
を１０ｇ　（収率９６％）を得た。
メタノール７０１に、−２０℃以下でチオニルクロリド
１７ｍ１を滴下後、上記カルボン酸１０ｇを加える。空
温で１５時間撹拌後、溶液を減圧乾固する。残漬を減圧
蒸留（０．７ｉｍＨｇ，６４。
５℃）して、４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン
酸メチルエステル９．　５１Ｊ　　（収率８８％）を得
た。
上記メチルエステル９８５ｇにＮａ８１２０ｍｇを加え
、Ｎ２気流下、１５０℃で２時間加熱した。
反応液を冷却多、そのまま減圧蒸留（０．７ｍｍＨｑ。
６６℃）し、４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン
酸メチルエステル（シス体；トランス体＝１：６）９．
０りを得た。
上記メチルエステル９．０ｇをメタノール５。
１に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５Ｑｍｌを加
え、室温下１０分撹拌後、希塩酸で酸性とし結晶を析出
させた。これを戸数、水洗後、メタノール−水から・再
結晶してトランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカ
ルボン ７８％）を得た。
以下、実施例２１と同様の方法で得られたカルボン酸誘
導体６．８＋３（４０ｍＩＩｌｏｌ）を出発物質に用い
て反応を行い、Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシク
ロへキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンへ導ひ
いた。メタノール−水より再結晶し、目的物８，２り　
（収率６５％）を得た。
＋１１０　　１２９−１３０℃。
比旋光度［α］Ｄ２０−９．４。
（Ｃ＝１．メタノール） 実施例３２〜３ｙ 上記実施例３１　と同様の方法により、しかし出発物質
として下記化合物を４ＱＩＩＩＩ００１使用し、下記化
合物をそれぞれ製造した。
実施１９１３６　：Ｎ−＜シス−４−イソブロビルシク
Ｏヘキシルカルボニル）−〇−フェ ニルアラニン 実施例３１と同様の方法で４−イソプロピルシクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル（シス体ニドランス体−
３：１）を９．５ｇ得た。これを高速液体クロマトグラ
フィ（ＹＭＣＡ○４３カラム、ｎ−ヘキサン＝１．２−
ジクロロエタン−７５：２５）により分離し、シス−４
−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステ
ル７ｑを得た。
以下、実施例２１と同様の方法で反応を行い、Ｎ−（シ
ス−４−イソプロピルシクロへキシルカルボニル）−Ｄ
−フェニルアラニンへ導ひいた。
反応生成物をメタノール−水より再結晶し、目的物８ｇ
　（収率６６％）を得た。
ｓｐ　　１１１−１１２℃。
比旋光度〔α１２０　−１３．２゜ （Ｃ−１，メタノール） 実施例３７ １週間予備飼育したＩＣＲ−ＣＤＩマウス（♂、５週令
、体重２０９）を約１８時間紙食し被験動物として用い
た。これに本発明による化合物を０．５％ＣＭＣ−０，
１４Ｍ　ＮａＣｔ緩衝ｉ’ｉ！（ｐ）１７．４）に懸濁
させ所定量経口投与し所定時間後、対照群に対する血糖
降下率（ｌを測定した。
それらの結果を下記表に示す。
発明の効果 本発明によれば、前記Ｄ−７エニルアラニン誘導体を経
口、非経口を問わず糖尿病治療剤として使用することが
でき、故に、本発明は医薬産業上極めて有用である。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ−フェニルアラニン誘導体、その塩および
    人、動物体内でそれらに変換しうる誘導体の少なくとも
    一種を含有する血糖降下剤。式中、Ｒ＾１は、水素原子
    、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜１２のアリー
    ル基、炭素数６〜１２のアラルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２ＣＯ＿
    ２Ｒ＾３、 −ＣＨ（ＣＨ＿３）−ＯＣＯ−Ｒ＾３、および−ＣＨ＿
    ２−ＯＣＯ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３より成る群より選択さ
    れた有機基を、Ｒ＾２は、置換基を有していてもよい、
    アリール基、複素六員環式基、複素五員環式基、シクロ
    アルキル基およびシクロアルケニル基より成る群より選
    択された有機基を、Ｒ＾３は、水素原子および低級アル
    キル基より成る群より選択された有機基を、それぞれ表
    わす。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＤ−フェニルアラニン誘導体、その塩および
    人、動物体内でそれらに変換しうる誘導体。 式中、Ｒ＾１は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基
    、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６〜１２のアラ
    ルキル基、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾３、−ＣＨ（ＣＨ＿
    ３）−ＣＯ＿２Ｒ＾３、−ＣＨ＿２−ＯＣＯ−Ｃ（ＣＨ
    ＿３）＿３、▲数式、化学式、表等があります▼および
    ▲数式、化学式、表等があります▼より成る群より選択
    された有機基を、Ｒ＾３は、水素原子および低級アルキ
    ル基より成る群より選択された有機基を、Ｒ＾４は、炭
    素数２〜５のアルキル基を有しているフェニル基、置換
    基を有しているシクロヘキシル基、置換基を有していて
    もよいシクロペンチル基、シクロアルケニル基、インダ
    ニル基および２−ベンゾフラニル基より成る群より選択
    された有機基を、それぞれ表わす。
  3. （３）シクロアルケニル基が１−シクロヘキセニル、２
    −シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニルである
    特許請求の範囲第２項記載の誘導体。
  4. （４）Ｒ＾４において、置換基がハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキルオキシ
    基である特許請求の範囲第２項記載の誘導体。
  5. （５）置換基を有しているシクロヘキシルの置換基がメ
    チレンである特許請求の範囲第２項記載の誘導体。
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