JPH0210162B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0210162B2 JPH0210162B2 JP56214107A JP21410781A JPH0210162B2 JP H0210162 B2 JPH0210162 B2 JP H0210162B2 JP 56214107 A JP56214107 A JP 56214107A JP 21410781 A JP21410781 A JP 21410781A JP H0210162 B2 JPH0210162 B2 JP H0210162B2
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- JP
- Japan
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- group
- formula
- hydrogen
- hydrocarbon
- porphyrin
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
この発明はポルフイリン誘導体に係り、特に
は、シクロデキストリンが結合したポルフイリン
化合物に関する。 一般に、式 で示される鉄ポルフイリン錯体（ヘム）は中心鉄
が２価の状態のとき、適当な軸塩基配位子の存在
下で酸素分子を吸脱着し、いわゆる酸素錯体を生
成する能力を有することが知られている。しか
し、この錯体は水の存在下で速やかに酸化され、
酸素の吸脱着能力を失う。 これに対して、生体内のヘモグロビンやミオグ
ロビンは水の存在下で安定に酸素を吸脱着し、酸
化されることはない。それは、ポルフイリンの中
心鉄の軸配位座の一方のみに塩基性配位子が配位
し、他方の軸配位座（第六配位座）は酸素分子の
配位場として空の状態にありしかも適当な疎水環
境で囲まれており水分子の接近を有効に防止でき
るからである。 したがつて、式Ａで示される鉄ポルフイリン錯
体またはその誘導体における中心鉄の一方の軸配
位座を水分子の接近を排除し得る疎水環境で囲め
ば、安定に酸素分子を吸脱着できる化合物が提供
できると考えられる。 この発明は上記観点に立つてなされたものであ
り、中心鉄の一方の軸配位座が適当な疎水環境で
囲まれていることによつて水分子の接近を排除で
きるポルフイリン化合物を提供することを目的と
する。 上記目的を達成するためにこの発明では、前記
式(A)で示される鉄ポルフイリン錯体またはその誘
導体をシクロデキストリン（α−，β−またはγ
―シクロデキストリン）に結合させている。すな
わち、この発明によれば、中心に鉄が配位したポ
ルフイリン環を有し、かつ環置換基として少なく
とも１つの官能基を有するポルフイリン化合物に
該官能基との間のアミド結合および（または）ウ
レタン結合によつてシクロデキストリンが結合し
た化合物であつて、該ポルフイリン化合物に該結
合に与らない遊離の官能基が存在する場合、該遊
離の官能基は保護されているかもしくは該中心鉄
に配位し得るイミダゾール誘導体と共有結合して
いることもあるポルフイリン化合物が提供され
る。 シクロデキストリンは、よく知られているよう
に、デンプンから誘導された環状生成物であつて
６個（α体）、７個（β体）または８個（γ体）
のグルコース残基を有し、中空円錐台形の分子構
造を持つ。この中空円錐台形分子構造において、
二級水酸基が存在する下面側は、一級水酸基が存
在する上面側よりも空洞入口径が大きい。こよう
なシクロデキストリンをこの発明に従つてポルフ
イリン化合物を結合させて得られる化合物は、ポ
ルフイリン化合物の平面に対してシクロデキスト
リンの上面が対面する構造とその下面が対面する
構造との２種類に大別できる。これら各構造をさ
らにポルフイリンとシクロデキストリンとの結合
本数によつてわけると、この発明のポルフイリン
化合物は次の各式によつて示される構造を含むこ
とになる。 ここで、R1は−OH基、−ORa基または−
NHRb基、Raは炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
は、シクロデキストリンが結合したポルフイリン
化合物に関する。 一般に、式 で示される鉄ポルフイリン錯体（ヘム）は中心鉄
が２価の状態のとき、適当な軸塩基配位子の存在
下で酸素分子を吸脱着し、いわゆる酸素錯体を生
成する能力を有することが知られている。しか
し、この錯体は水の存在下で速やかに酸化され、
酸素の吸脱着能力を失う。 これに対して、生体内のヘモグロビンやミオグ
ロビンは水の存在下で安定に酸素を吸脱着し、酸
化されることはない。それは、ポルフイリンの中
心鉄の軸配位座の一方のみに塩基性配位子が配位
し、他方の軸配位座（第六配位座）は酸素分子の
配位場として空の状態にありしかも適当な疎水環
境で囲まれており水分子の接近を有効に防止でき
るからである。 したがつて、式Ａで示される鉄ポルフイリン錯
体またはその誘導体における中心鉄の一方の軸配
位座を水分子の接近を排除し得る疎水環境で囲め
ば、安定に酸素分子を吸脱着できる化合物が提供
できると考えられる。 この発明は上記観点に立つてなされたものであ
り、中心鉄の一方の軸配位座が適当な疎水環境で
囲まれていることによつて水分子の接近を排除で
きるポルフイリン化合物を提供することを目的と
する。 上記目的を達成するためにこの発明では、前記
式(A)で示される鉄ポルフイリン錯体またはその誘
導体をシクロデキストリン（α−，β−またはγ
―シクロデキストリン）に結合させている。すな
わち、この発明によれば、中心に鉄が配位したポ
ルフイリン環を有し、かつ環置換基として少なく
とも１つの官能基を有するポルフイリン化合物に
該官能基との間のアミド結合および（または）ウ
レタン結合によつてシクロデキストリンが結合し
た化合物であつて、該ポルフイリン化合物に該結
合に与らない遊離の官能基が存在する場合、該遊
離の官能基は保護されているかもしくは該中心鉄
に配位し得るイミダゾール誘導体と共有結合して
いることもあるポルフイリン化合物が提供され
る。 シクロデキストリンは、よく知られているよう
に、デンプンから誘導された環状生成物であつて
６個（α体）、７個（β体）または８個（γ体）
のグルコース残基を有し、中空円錐台形の分子構
造を持つ。この中空円錐台形分子構造において、
二級水酸基が存在する下面側は、一級水酸基が存
在する上面側よりも空洞入口径が大きい。こよう
なシクロデキストリンをこの発明に従つてポルフ
イリン化合物を結合させて得られる化合物は、ポ
ルフイリン化合物の平面に対してシクロデキスト
リンの上面が対面する構造とその下面が対面する
構造との２種類に大別できる。これら各構造をさ
らにポルフイリンとシクロデキストリンとの結合
本数によつてわけると、この発明のポルフイリン
化合物は次の各式によつて示される構造を含むこ
とになる。 ここで、R1は−OH基、−ORa基または−
NHRb基、Raは炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
【式】基、Rc，RdおよびReはそ
れぞれ水素またはメチル基、ｍは３以上の整数、
R2はそれぞれ独立に−CH＝CH2基、−
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素またはRa，R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4は、そ
れぞれ独立に、水素、炭化水素基または−OCRg
基、Rgは炭化水素基、−XY−は
R2はそれぞれ独立に−CH＝CH2基、−
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素またはRa，R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4は、そ
れぞれ独立に、水素、炭化水素基または−OCRg
基、Rgは炭化水素基、−XY−は
【式】基、
【式】基または
【式】基、およびｎ
は６，７または８。
ここで、R2は、それぞれ独立に、−CH＝CH2
基、−CH2CH2COORf基または−
CH2CH2CONHRb基、Rfは水素または炭素数１
ないし７の炭化水素基、Rbは炭素数１ないし７
の炭化水素基または
基、−CH2CH2COORf基または−
CH2CH2CONHRb基、Rfは水素または炭素数１
ないし７の炭化水素基、Rbは炭素数１ないし７
の炭化水素基または
【式】基、
Rc，RdおよびReはそれぞれ水素またはメチル基、
ｍは３以上の整数、R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4はそれ
ぞれ水素、炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭
化水素基、−XYは
ｍは３以上の整数、R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4はそれ
ぞれ水素、炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭
化水素基、−XYは
【式】基、
【式】基ま
たは
【式】基、およびｎは６，７または
８。
ここで、R2は、それぞれ独立に、−CH＝CH2
基、−CH2CH2COORf基または−
CH2CH2CONHRb基、Rfは水素または炭素数１
ないし７の炭化水素基、Rbは炭素数１ないし７
の炭化水素基または
基、−CH2CH2COORf基または−
CH2CH2CONHRb基、Rfは水素または炭素数１
ないし７の炭化水素基、Rbは炭素数１ないし７
の炭化水素基または
【式】基、
Rc，RdおよびReはそれぞれ水素またはメチル基、
ｍは３以上の整数、R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4はそれ
ぞれ水素、炭化水素基または−OCRg、Rgは炭化
水素基、−XYは
ｍは３以上の整数、R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4はそれ
ぞれ水素、炭化水素基または−OCRg、Rgは炭化
水素基、−XYは
【式】基、
【式】基また
は
【式】基、−XYZ−は
【式】基、
【式】基または
【式】基およびｎは６，
７またま８。
ここで、R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基
またはそれらのアシル化体、R4はそれぞれ水素、
炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、
−XYは
またはそれらのアシル化体、R4はそれぞれ水素、
炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、
−XYは
【式】基、
【式】基または
【式】基、およびｎは６，７または８。
ここで、R2は、それぞれ−CH＝CH2基、−
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素または炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素または炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
【式】基、Rc，RdおよびReはそ
れぞれ水素またはメチル基、ｍは３以上の整数、
R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基またはそれ
らのアシル化体、R4はそれぞれ水素、炭化水素
基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、−X′Y′は
それぞれ
R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基またはそれ
らのアシル化体、R4はそれぞれ水素、炭化水素
基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、−X′Y′は
それぞれ
【式】基または
【式】基、およびｎは６，
７または８。
ここで、R2は−CH＝CH2基、−
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素または炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素または炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
【式】基、Rc，RdおよびReはそ
れぞれ水素またはメチル基、ｍは３以上の整数、
R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基またはそれ
らのアシル化体、R4はそれぞれ水素、炭化水素
基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、−X″Y″−
は
R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基またはそれ
らのアシル化体、R4はそれぞれ水素、炭化水素
基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、−X″Y″−
は
【式】基、−X′Y′Z′は
【式】基または
【式】基、およびｎは６，７ま
たは８。
ここで、R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基
またはそれらのアシル化体、R4はそれぞれ水素、
炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、
−X′Y′はそれぞれ
またはそれらのアシル化体、R4はそれぞれ水素、
炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、
−X′Y′はそれぞれ
【式】基または
【式】基、およびｎは６，
７または８。
この発明のシクロデキストリンが結合したポル
フイリン化合物を製造するためには、ポルフイリ
ン化合物の環置換基である官能基とシクロデキス
トリンの一級水酸基または二級水酸基とをウレタ
ン結合で結合させる。またシクロデキストリンア
ミノ体（シクロデキストリンの一級水酸基を全て
一級または二級アミンに変換した誘導体）のアミ
ノ基とをアミドで結合させる。具体的には、前記
式（）〜（）で示される化合物は、例えば、
それぞれ以下に示す方法によつて製造することが
できる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (i) 原料の製造 （―ａ） 式 で示されるポルフイリン化合物の製造 （―ａ―１） R1＝−ORa：R2＝−CH＝CH2 プロトポルフイリン・二ナトリウム塩をジク
ロルメタン中に懸濁させた後、塩化水素ガスを吹
き込んで遊離のジカルボン酸体に転化させる。こ
れに、アルコールRaOHをジカルボン酸体の半モ
ル量を加え、室温で反応させる。薄層クロマトグ
ラフイー（シリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル／トリエチルアミン（20／２／１）混合溶媒）
によりRf値が２番目に大きい成分の最大量生成
時間を決定した後、適量のトリエチルアミンを加
えて中和することによつて反応を停止させる。こ
の生成物をシリカゲルカラムにセツトし、まずク
ロロホルムによつて流出成分を流出させた後、ク
ロロホルム／メタノール／トリエチルアミン
（20／２／１）混合溶媒で流出させそのポルフイ
リン着色第１成分をトリエチルアミン飽和水―酢
酸混合溶媒から結晶化させることにより所望のプ
ロトポルフイリンモノエステルが得られる。収
率は25〜30％である。 （―ａ―２） R1＝−NHRb：R2＝−CH＝
CH2 (A) プロトポルフイリンモノエステルをＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド／ジクロルメタン／ト
リエチルアミン（70／30／１）混合溶媒に溶解
し、ペプチド結合剤例えばジエチルリン酸シア
ニドおよびアミンRb−NH2をそれぞれモノエ
ステル１モルに対して１モルないし1.2モルの
割合で加え、室温で一夜撹拌反応させる。この
反応生成物をジクロルメタン溶液とした後、水
洗し乾燥し、ジクロルメタン―石油エーテルか
ら再結晶させることによつてプロトポルフイリ
ンモノエステルモノアミドが得られる。収率
は90％以上である。（なお、用いたアミンが
フイリン化合物を製造するためには、ポルフイリ
ン化合物の環置換基である官能基とシクロデキス
トリンの一級水酸基または二級水酸基とをウレタ
ン結合で結合させる。またシクロデキストリンア
ミノ体（シクロデキストリンの一級水酸基を全て
一級または二級アミンに変換した誘導体）のアミ
ノ基とをアミドで結合させる。具体的には、前記
式（）〜（）で示される化合物は、例えば、
それぞれ以下に示す方法によつて製造することが
できる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (i) 原料の製造 （―ａ） 式 で示されるポルフイリン化合物の製造 （―ａ―１） R1＝−ORa：R2＝−CH＝CH2 プロトポルフイリン・二ナトリウム塩をジク
ロルメタン中に懸濁させた後、塩化水素ガスを吹
き込んで遊離のジカルボン酸体に転化させる。こ
れに、アルコールRaOHをジカルボン酸体の半モ
ル量を加え、室温で反応させる。薄層クロマトグ
ラフイー（シリカゲル；クロロホルム／メタノー
ル／トリエチルアミン（20／２／１）混合溶媒）
によりRf値が２番目に大きい成分の最大量生成
時間を決定した後、適量のトリエチルアミンを加
えて中和することによつて反応を停止させる。こ
の生成物をシリカゲルカラムにセツトし、まずク
ロロホルムによつて流出成分を流出させた後、ク
ロロホルム／メタノール／トリエチルアミン
（20／２／１）混合溶媒で流出させそのポルフイ
リン着色第１成分をトリエチルアミン飽和水―酢
酸混合溶媒から結晶化させることにより所望のプ
ロトポルフイリンモノエステルが得られる。収
率は25〜30％である。 （―ａ―２） R1＝−NHRb：R2＝−CH＝
CH2 (A) プロトポルフイリンモノエステルをＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド／ジクロルメタン／ト
リエチルアミン（70／30／１）混合溶媒に溶解
し、ペプチド結合剤例えばジエチルリン酸シア
ニドおよびアミンRb−NH2をそれぞれモノエ
ステル１モルに対して１モルないし1.2モルの
割合で加え、室温で一夜撹拌反応させる。この
反応生成物をジクロルメタン溶液とした後、水
洗し乾燥し、ジクロルメタン―石油エーテルか
ら再結晶させることによつてプロトポルフイリ
ンモノエステルモノアミドが得られる。収率
は90％以上である。（なお、用いたアミンが
【式】である場合、この
アミンは、
【式】にアクリロニトリル
をミカエル付加させた後、生成したシアノ体を
ラネーニツケル触媒の存在下に接触水添させる
か、または
ラネーニツケル触媒の存在下に接触水添させる
か、または
【式】の銀塩に
【式】を作用させた後、
ヒドラジン分解することからなる既知の方法
（T.J.Schwan，J.Heterocycl.，Chem.，４，
633（1967）等参照）に準じて製造することがで
きる）。 (B) こうして得たプロトポルフイリンモノエス
テルモノアミドをメタノールまたはＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド溶媒中該モノエステルモノ
アミドに対して少過剰モル量の水酸化カリウム
を含有する水溶液を加えて一日間室温で撹拌す
る。この反応生成物をアルカリ性水溶液とした
後、塩酸を加え、析出した沈殿を採取する。こ
うしてほぼ純粋なプロトポルフイリンモノア
ミドが定量的に得られる。 （―ａ―３） R1＝−ORa：R2＝−
CH2CH2COORa (A) プロトポルフイリンモノエステルのジオキ
サン溶液に四酸化オスミウムのジエチルエーテ
ル溶液を加え、水を添加する。次に、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムを少量ずつ数時間にわたつて
加えた後、暗所で３日間室温で撹拌する。この
反応液に同量の水を加え、析出した沈殿を採取
し、必要に応じて適当な溶媒から再結晶させる
ことによつて２，４―ジホルミルデユーテロポ
ルフイリンモノエステルが得られる。 (B) 上記２，４―ジホルミルデユーテロポルフイ
リンモノエステルを少量のピペリジンを含有
するピリジン中に沸点下で溶解させた後、95℃
で、マロン酸モノエステルHOOC−CH2−
COORa（２，４―ジホルミルデユーテロポルフ
イリンモノエステルに対し約200倍モル量）
および少量のピペリジンをピリジンに溶解した
溶液を数時間かけて滴下する。続いて、上記マ
ロン酸モノエステル（２，４―ジホルミルデユ
ーテロポルフイリンモノエステルに対して約
60倍モル量）および少量のピペリジンをピリジ
ンに溶解した溶液を沸点下で１時間かけてさら
に加える。この反応混合物を60℃まで冷却した
後、多量の石油エーテルを加え、氷冷下に一夜
放置し、析出する結晶を採取し、必要に応じ
て、例えばシリカゲルカラムを用い、少量のメ
タノールを含むクロロホルムによつて流出さ
せ、２，４―ジアクリル酸エステル―デユーテ
ロポルフイリンモノエステルを得る。収率は
60〜80％である。 (C) こうして得た２，４―ジアクリル酸エステル
―デユーテロポルフイリンモノエステルを、
トリエチルアミン２％を含むメタノール中、パ
ラジウム黒または活性炭担持パラジウム触媒の
存在下で常温、水素圧１〜３気圧で５〜10時間
接触水添させた後常法によつて処理することに
よつて、所望の２，４―ジプロピオン酸エステ
ル―デユーテロポルフイリンモノエステルが
定量的に得られる。 （―ａ―４） R1＝−ORa：R2＝−
CH2CH2CONHRg (A) ２，４―ジホルミルデユーテロポルフイリン
モノエステルを少量のピペリジンを含有する
ピリジン中に沸点下で溶解させた後、95℃で、
マロン酸モノアミドHOOC―CH2−CONHRg
（２，４―ジホルミルデユーテロポルフイリン
モノエステルに対し約200倍モル量）および
少量のピペリジンをピリジンに溶解した溶液を
数時間かけて滴下する。続いて、上記マロン酸
モノアミド（２，４―ジホルミルデユーテロポ
ルフイリンモノエステルに対して約60倍モル
量）および少量のピペリジンをピリジンに溶解
した溶液を沸点下で１時間かけてさらに加え
る。この反応混合物を60℃まで冷却した後、多
量の石油エーテルを加え、氷冷下に一夜放置
し、析出する結晶を採取し、必要に応じて、例
えばシリカゲルカラムを用い、少量〜半量のメ
タノールを含むクロロホルムによつて流出さ
せ、２，４―ジアクリルアミド―デユーテロポ
ルフイリンモノエステルを得る。収率は50〜
60％である。 (B) こうして得た２，４―ジアクリルアミドデユ
ーテロポルフイリンモノエステルをトリエチ
ルアミン２％を含むメタノール中、２，４―ジ
アクリルアミドデユーテロポルフイリンモノ
エステルの数倍〜十倍量のパラジウム黒の存在
下で水素圧10気圧以上、50〜60℃で数時間反応
させる。その後、暗所において窒素下で触媒を
ろ別し、溶媒を減圧留去する。残分に、少過剰
モル量のヨウ素を含む窒素飽和水を加え、該溶
液が緑色から赤褐色に変化するのを待つて、少
量のシステインを加え、ヨウ素着色を消失させ
る。さらに、少量の酢酸を加え、析出した沈殿
を採取する。こうして所望の２，４―ジプロピ
オン酸アミド―デユーテロポルフイリンモノ
エステルが定量的に得られる。 （―ｂ） 式 で示されるシクロデキストリン誘導体の製造 式(C)において、ｎが６または７であり、全ての
R3がモノメチルアミノ基またはアミノ基である
ものの製造方法は例えばR.Breslow他、J.Amer.
Chem.Soc.，102，762（1980）およびHelv.Chim.
Acta，61（６）、2190（1978）に記載されており、
前記式(B)の化合物もその方法に準じて例えば以下
のように製造できる。 （―ｂ―１） R3＝−NH−CH3 (A) シクロデキストリンおよびｐ―トルエンスル
ホニルクロリド（シクロデキストリンに対して
1.1×ｎ倍モル量、ｎはシクロデキストリンが
α―体である場合６、β―体である場合７、γ
―体である場合８）をピリジンに加えて、一日
間室温で撹拌する。ついで、５℃で18時間放置
した後、反応液を多量の氷水中に注下する。析
出した結晶を採取し、充分に水洗し、ジエチル
エーテルで洗浄する。この洗浄した結晶を加熱
下に減圧乾燥し、メタノールから再結晶してシ
クロデキストリンの一級水酸基が全てトシル化
された誘導体を得る。収率は30〜35％である。 (B) こうして得たシクロデキストリントシル化物
を50％メチルアミン／メタノール溶液に加え、
金属製封管中で３日間70℃で加熱撹拌する。反
応物をイオン交換体カラム（カルボキシメチル
セルロース、５％NH4HCO3水溶液）で処理す
ることによつてシクロデキストリンの一級水酸
基が全てモノメチルアミノ化された所望シクロ
デキストリン誘導体が得られる。 （―ｂ―２） R3＝−NH2 (A) シクロデキストリントシル化物をＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウ
ム（シクロデキストリントシル化物に対して２
×ｎ倍モル量、ｎは既述のとおり）の水溶液を
加えて90℃で９〜12時間反応させる。放冷後、
反応混合物を氷水中に投入し、析出した沈でん
を採取する。こうして、シクロデキストリンの
一級水酸基が全てアジド化された誘導体が得ら
れる。収率は85〜90％である。 (B) シクロデキストリンアジド化物およびトリフ
エニルホスフイン（アジド化物に対して約1.2
×ｎ倍モル量、ｎは既述のとおり）をピリジン
に溶解して、１〜２日間室温で撹拌する。次
に、アンモニア飽和メタノールを加えてさらに
２〜３日間室温で撹拌する。この反応溶液を酢
酸エチルで10倍程度希釈し、析出した沈でんを
採取する。この沈でんを希塩酸で抽出し、その
抽出液を50〜100倍量のエタノール中に加える
と、シクロデキストリンの一級水酸基が全てア
ミノ化された誘導体の塩酸塩が白色沈でんとし
て折出する。収率は70〜80％である。 (ii) 式(B)で示されるポルフイリン誘導体とシクロ
デキストリンの結合 （―１） アミド（
（T.J.Schwan，J.Heterocycl.，Chem.，４，
633（1967）等参照）に準じて製造することがで
きる）。 (B) こうして得たプロトポルフイリンモノエス
テルモノアミドをメタノールまたはＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド溶媒中該モノエステルモノ
アミドに対して少過剰モル量の水酸化カリウム
を含有する水溶液を加えて一日間室温で撹拌す
る。この反応生成物をアルカリ性水溶液とした
後、塩酸を加え、析出した沈殿を採取する。こ
うしてほぼ純粋なプロトポルフイリンモノア
ミドが定量的に得られる。 （―ａ―３） R1＝−ORa：R2＝−
CH2CH2COORa (A) プロトポルフイリンモノエステルのジオキ
サン溶液に四酸化オスミウムのジエチルエーテ
ル溶液を加え、水を添加する。次に、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムを少量ずつ数時間にわたつて
加えた後、暗所で３日間室温で撹拌する。この
反応液に同量の水を加え、析出した沈殿を採取
し、必要に応じて適当な溶媒から再結晶させる
ことによつて２，４―ジホルミルデユーテロポ
ルフイリンモノエステルが得られる。 (B) 上記２，４―ジホルミルデユーテロポルフイ
リンモノエステルを少量のピペリジンを含有
するピリジン中に沸点下で溶解させた後、95℃
で、マロン酸モノエステルHOOC−CH2−
COORa（２，４―ジホルミルデユーテロポルフ
イリンモノエステルに対し約200倍モル量）
および少量のピペリジンをピリジンに溶解した
溶液を数時間かけて滴下する。続いて、上記マ
ロン酸モノエステル（２，４―ジホルミルデユ
ーテロポルフイリンモノエステルに対して約
60倍モル量）および少量のピペリジンをピリジ
ンに溶解した溶液を沸点下で１時間かけてさら
に加える。この反応混合物を60℃まで冷却した
後、多量の石油エーテルを加え、氷冷下に一夜
放置し、析出する結晶を採取し、必要に応じ
て、例えばシリカゲルカラムを用い、少量のメ
タノールを含むクロロホルムによつて流出さ
せ、２，４―ジアクリル酸エステル―デユーテ
ロポルフイリンモノエステルを得る。収率は
60〜80％である。 (C) こうして得た２，４―ジアクリル酸エステル
―デユーテロポルフイリンモノエステルを、
トリエチルアミン２％を含むメタノール中、パ
ラジウム黒または活性炭担持パラジウム触媒の
存在下で常温、水素圧１〜３気圧で５〜10時間
接触水添させた後常法によつて処理することに
よつて、所望の２，４―ジプロピオン酸エステ
ル―デユーテロポルフイリンモノエステルが
定量的に得られる。 （―ａ―４） R1＝−ORa：R2＝−
CH2CH2CONHRg (A) ２，４―ジホルミルデユーテロポルフイリン
モノエステルを少量のピペリジンを含有する
ピリジン中に沸点下で溶解させた後、95℃で、
マロン酸モノアミドHOOC―CH2−CONHRg
（２，４―ジホルミルデユーテロポルフイリン
モノエステルに対し約200倍モル量）および
少量のピペリジンをピリジンに溶解した溶液を
数時間かけて滴下する。続いて、上記マロン酸
モノアミド（２，４―ジホルミルデユーテロポ
ルフイリンモノエステルに対して約60倍モル
量）および少量のピペリジンをピリジンに溶解
した溶液を沸点下で１時間かけてさらに加え
る。この反応混合物を60℃まで冷却した後、多
量の石油エーテルを加え、氷冷下に一夜放置
し、析出する結晶を採取し、必要に応じて、例
えばシリカゲルカラムを用い、少量〜半量のメ
タノールを含むクロロホルムによつて流出さ
せ、２，４―ジアクリルアミド―デユーテロポ
ルフイリンモノエステルを得る。収率は50〜
60％である。 (B) こうして得た２，４―ジアクリルアミドデユ
ーテロポルフイリンモノエステルをトリエチ
ルアミン２％を含むメタノール中、２，４―ジ
アクリルアミドデユーテロポルフイリンモノ
エステルの数倍〜十倍量のパラジウム黒の存在
下で水素圧10気圧以上、50〜60℃で数時間反応
させる。その後、暗所において窒素下で触媒を
ろ別し、溶媒を減圧留去する。残分に、少過剰
モル量のヨウ素を含む窒素飽和水を加え、該溶
液が緑色から赤褐色に変化するのを待つて、少
量のシステインを加え、ヨウ素着色を消失させ
る。さらに、少量の酢酸を加え、析出した沈殿
を採取する。こうして所望の２，４―ジプロピ
オン酸アミド―デユーテロポルフイリンモノ
エステルが定量的に得られる。 （―ｂ） 式 で示されるシクロデキストリン誘導体の製造 式(C)において、ｎが６または７であり、全ての
R3がモノメチルアミノ基またはアミノ基である
ものの製造方法は例えばR.Breslow他、J.Amer.
Chem.Soc.，102，762（1980）およびHelv.Chim.
Acta，61（６）、2190（1978）に記載されており、
前記式(B)の化合物もその方法に準じて例えば以下
のように製造できる。 （―ｂ―１） R3＝−NH−CH3 (A) シクロデキストリンおよびｐ―トルエンスル
ホニルクロリド（シクロデキストリンに対して
1.1×ｎ倍モル量、ｎはシクロデキストリンが
α―体である場合６、β―体である場合７、γ
―体である場合８）をピリジンに加えて、一日
間室温で撹拌する。ついで、５℃で18時間放置
した後、反応液を多量の氷水中に注下する。析
出した結晶を採取し、充分に水洗し、ジエチル
エーテルで洗浄する。この洗浄した結晶を加熱
下に減圧乾燥し、メタノールから再結晶してシ
クロデキストリンの一級水酸基が全てトシル化
された誘導体を得る。収率は30〜35％である。 (B) こうして得たシクロデキストリントシル化物
を50％メチルアミン／メタノール溶液に加え、
金属製封管中で３日間70℃で加熱撹拌する。反
応物をイオン交換体カラム（カルボキシメチル
セルロース、５％NH4HCO3水溶液）で処理す
ることによつてシクロデキストリンの一級水酸
基が全てモノメチルアミノ化された所望シクロ
デキストリン誘導体が得られる。 （―ｂ―２） R3＝−NH2 (A) シクロデキストリントシル化物をＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドに溶解し、アジ化ナトリウ
ム（シクロデキストリントシル化物に対して２
×ｎ倍モル量、ｎは既述のとおり）の水溶液を
加えて90℃で９〜12時間反応させる。放冷後、
反応混合物を氷水中に投入し、析出した沈でん
を採取する。こうして、シクロデキストリンの
一級水酸基が全てアジド化された誘導体が得ら
れる。収率は85〜90％である。 (B) シクロデキストリンアジド化物およびトリフ
エニルホスフイン（アジド化物に対して約1.2
×ｎ倍モル量、ｎは既述のとおり）をピリジン
に溶解して、１〜２日間室温で撹拌する。次
に、アンモニア飽和メタノールを加えてさらに
２〜３日間室温で撹拌する。この反応溶液を酢
酸エチルで10倍程度希釈し、析出した沈でんを
採取する。この沈でんを希塩酸で抽出し、その
抽出液を50〜100倍量のエタノール中に加える
と、シクロデキストリンの一級水酸基が全てア
ミノ化された誘導体の塩酸塩が白色沈でんとし
て折出する。収率は70〜80％である。 (ii) 式(B)で示されるポルフイリン誘導体とシクロ
デキストリンの結合 （―１） アミド（
【式】または
【式】）による結合
式(B)で示されるポルフイリン誘導体および式(C)
で示されるシクロデキストリン誘導体を等モル量
の割合で希薄濃度でジメチルスルホキシド中に加
え、少量のトリエチルアミンを加える。これに縮
合剤としてジエチルリン酸シアニドを添加し、数
日間暗所で室温で撹拌する。この反応溶液をそれ
を同量のクロロホルムで希釈した後、ジエチルエ
ーテル中に投入し、析出した沈でんを採取する。
この沈でんを、100〜2700の分子量範囲内で分子
分離ができる多孔性充てん剤（例えば、BIO―
RADラボラトリーズ製Biobeads SX―２、これ
はスチレン―ジビニルベンゼン共重合体である）
を充てんしたゲルカラムを用いてＮ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド溶媒で展開する。その結果、ポル
フイリン誘導体１分子とシクロデキストリン誘導
体１分子とが１個所でアミド結合した所望化合物
が濃いポルフイリン着色第１成分として得られ、
続いて若干の未反応成分およびその他の低分子不
純物が流出する。この精製処理を繰り返すことに
より所望アミド結合化合物が80〜90％の収率で製
造できる。 なお、上記アミド結合反応は希薄溶液中でおこ
なつており、また反応体はどちらも立体障害性の
大きな分子であるから、ポルフイリン誘導体とシ
クロデキストリン誘導体とが多分子縮合した化合
物は生成し難い。このことは上記精製処理におい
て排除体積付近でのポルフイリン着色成分がほと
んどないことによつて証明される。 （―２） ウレタン（
で示されるシクロデキストリン誘導体を等モル量
の割合で希薄濃度でジメチルスルホキシド中に加
え、少量のトリエチルアミンを加える。これに縮
合剤としてジエチルリン酸シアニドを添加し、数
日間暗所で室温で撹拌する。この反応溶液をそれ
を同量のクロロホルムで希釈した後、ジエチルエ
ーテル中に投入し、析出した沈でんを採取する。
この沈でんを、100〜2700の分子量範囲内で分子
分離ができる多孔性充てん剤（例えば、BIO―
RADラボラトリーズ製Biobeads SX―２、これ
はスチレン―ジビニルベンゼン共重合体である）
を充てんしたゲルカラムを用いてＮ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド溶媒で展開する。その結果、ポル
フイリン誘導体１分子とシクロデキストリン誘導
体１分子とが１個所でアミド結合した所望化合物
が濃いポルフイリン着色第１成分として得られ、
続いて若干の未反応成分およびその他の低分子不
純物が流出する。この精製処理を繰り返すことに
より所望アミド結合化合物が80〜90％の収率で製
造できる。 なお、上記アミド結合反応は希薄溶液中でおこ
なつており、また反応体はどちらも立体障害性の
大きな分子であるから、ポルフイリン誘導体とシ
クロデキストリン誘導体とが多分子縮合した化合
物は生成し難い。このことは上記精製処理におい
て排除体積付近でのポルフイリン着色成分がほと
んどないことによつて証明される。 （―２） ウレタン（
【式】または
【式】）による結合
式(B)で示されるポルフイリン誘導体とシクロデ
キストリンとを等モル量の割合で希薄濃度でＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解し、少量のトリ
エチルアミン続いてポルフイリン誘導体に対して
少過剰モル量のジフエニルリン酸アジド（縮合
剤）を加え、撹拌する。これによりポルフイリン
誘導体は酸アジド体に転化する。ついで、反応混
合物を70℃で12時間撹拌すると、酸アジド体がク
ルチウス分解してイソシアナートに転化するとと
もに、共存するシクロデキストリンの活性の高い
一級水酸基がこれと反応してウレタン結合を生成
する。この反応混合物に対して上記（―１）の
場合と同様に精製処理をおこない、精製した所望
ウレタン結合化合物が得られる。収率は45〜60％
である。 (iii) 鉄の導入（鉄錯体の製造） 以上の方法により得たシクロデキストリンとポ
ルフイリン誘導体との結合物をＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドに溶解し、不活性ガス（窒素、アル
ゴン等）雰囲気下に該結合物に対して等モル量以
上の塩化第１鉄を加え、60〜80℃で数時間反応さ
せる。放冷後反応溶液に微量の濃塩酸を加えて弱
酸性ないし中性とし、BiobeadsSX―２ゲルカラ
ムを用いてＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドで展開
する。その結果、目的とする鉄（）錯体は未反
応塩化第１鉄から分離され、ヘミン着色したカラ
ム第１流出成分として定量的に得られる。 (iv) エステルの分解 上記(iii)で得た鉄（）錯体であつてポルフイリ
ン環上にプロピオン酸エステル基を持つものをエ
ステル分解して該エステル基をプロピオン酸基に
転化しようとする場合は、該鉄（）錯体をＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解し、該エステル
に対して少過剰モル量の水酸化カリウムを含有す
る水溶液を加え、一夜室温で撹拌する。つで、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残
分を水に溶解する。こ水溶液に少量の塩酸を滴下
して中性ないし弱酸性とし、析出した沈でんを遠
心分離して採取する。こうして遊離のプロピオン
酸基をポルフイリン環に有する所望鉄（）錯体
が得られる。 (v) アシル化 上記(iii)または(iv)で得た鉄（）錯体において、
ポルフイリンとの結合に与かつていないシクロデ
キストリンのアミノ基、モノメチルアミノ基また
は二級水酸基をアシル化保護する場合は、該錯体
をピリジンに溶解し、これに大過剰のカルボン酸
無水物を０℃で１時間かけて滴下する。ついで、
１日間暗所において室温で撹拌した後、多量のジ
エチルエーテル中に投入し、目的生成物として析
出した沈でんを採取する。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (i) 式 で示されるポルフイリン誘導体の製造 （―１） R2＝−CH＝CH2 医薬用プロトポルフイリン二ナトリウム塩を
室温で適量の水に溶解した後、これに酢酸を加え
て酸性とする。析出した赤褐色の沈でんを採取
し、水で充分に洗浄した後70〜80℃で１日間減圧
乾燥することによつてプロトポルフイリンが定
量的に得られる。 （―２） R2＝−CH2CH2CONHRb (A) プロトポルフイリン二ナトリウム塩を多量
のジクロルメタン中に懸濁する。この懸濁液に
ベンジルアルコールを加え、塩素ガスを導入す
る。暗所において室温で一晩撹拌した後、炭酸
水素ナトリウムの氷水溶液で洗浄し、無水炭酸
ナトリウム上で乾燥する。ついで溶媒を減圧留
去し、残分をメタン―石油エーテル系から再結
晶させることによつてプロトポルフイリンジ
ベンジルエステルを得る。収率は84％である。 (B) 上記(A)で得たエステルを多量のジオキサンに
溶解し、四酸化オスミウムのジエチルエーテル
溶液を加える。ついで、水を加えた後、エステ
ルに対して約2.5倍重量のメタ過ヨウ素酸ナト
リウムを数時間かけて少量ずつ加え、暗所にお
いて室温で２〜３日間撹拌する。これに多量の
水を加え、析出した暗紫色結晶を採取し、水、
メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄
し、加熱下に減圧乾燥する。こうして２，４―
ジホルミルデユーテロポルフイリンジベンジ
ルエステルが77％の収率で得られる。 (C) 上記(B)で得たデユーテロポルフイリンエス
テルを少量のピペリジンを含む多量のピリジン
中に沸点下で溶解し、マロン酸（エステルの30
倍重量）および少量のピペリジンを溶解させた
ピリジン溶液を95℃で滴下する。さらに、マロ
ン酸（エステルの10倍重量）および少量のピペ
リジンを溶解させたピリジン溶液を沸点下で滴
下する。ついで、この反応溶液を60℃まで冷却
した後、多量の石油エーテルを加え、氷冷下に
一夜放置する。析出した結晶を採取し、クロロ
ホルム／ジエチルエーテル（３／２）で充分に
洗浄し、加熱下に減圧乾燥する。こうして、
２，４―ジアクリル酸デユーテロポルフイリン
ジベンジルエステルが得られる。収率は87％
である。 (D) 上記(C)で得たエステルを少量のトリエチルア
ミンを含むＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶
解し、アミンRb′−NH2（エステルの６倍モル
量）およびジエチルリン酸シアニド（エステル
の３倍モル量）を加え、暗所において室温で１
日間撹拌する。この反応溶液をカラム精製（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール混合溶
媒）し、ポルフイリン着色したカラム流出第２
成分を採取する。これをクロロホルムに溶解
し、この溶液を水、５％炭酸ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄する。常法によつて処理し
た後、クロロホルム／石油エーテルから再結晶
して、式 で示されるポルフイリン誘導体を得る。収率は
28〜32％である。 (E) 上記(D)で得たポルフイリン誘導体を少量のト
リエチルアミンを含むメタノールに溶解し、ポ
ルフイリン誘導体の数倍〜十倍重量のパラジウ
ム黒の存在下で水素圧10気圧以上、50〜60℃で
数時間反応させる。その後、暗所において窒素
下で触媒をろ別し、溶媒を減圧留去する。残分
に、少過剰モル量のヨウ素を含む窒素飽和水を
加え、該溶液が緑色から赤褐色に変化するのを
待つて、少量のシステインを加え、ヨウ素着色
を消失させる。さらに、少量の酢酸を加え、析
出した沈でんを採取する。こうして式 で示される２，４―ジプロピオニルアミドデユ
ーテロポルフイリンが収率よく得られる。 （―３） R2＝−CH2CH2COORf (A) 上記（―２）(C)の反応において、マロン酸
の代りにマロン酸モノエステルHOOC―CH2
―COORf（RfはC1〜C7炭化水素、但しベンジル
基は除く）を用いて同様に反応させた後、約60
℃に保たれている反応液に石油エーテルを加
え、析出した沈でんを採取する。この沈でんを
シリカゲルカラムを用いてクロロホルム／メタ
ノール（20／１）で流出させ、ポルフイリン着
色第１成分を採取する。これをクロロホルム／
石油エーテルから再結晶させて、２，４―ジア
クリル酸エステル―デユーテロポルフイリン
ジベンジルエステルを得る。収率は60〜80％で
ある。 (B) 上記(A)で得たポルフイリン誘導体を適当な溶
媒（例えば、トリエチルアミン―メタノール、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド）に溶解し、パ
ラジウム黒の存在下、水素圧１〜３気圧で常温
で５〜６時間水素化処理する。その後、常法に
より処理すると、２，４―ジプロピオン酸エス
テル―デユーテロポルフイリンが90％以上の
収率で得られる。 (ii) シクロデキストリンとの結合 上記（―１）〜（―３）で得たポルフイリ
ン誘導体と式(C)で示されるシクロデキストリン誘
導体とを結合させるためには、それぞれ縮合剤を
倍量使用する以外は前記〔〕(ii)と同様に反応さ
せればよい。こうして、ポルフイリン誘導体とシ
クロデキストリン誘導体とが１分子ずつ２個所で
アミドまたはウレタン結合した所望化合物が得ら
れる。収率はアミド結合の場合75〜80％、ウレタ
ン結合の場合30〜45％である。 (iv) 鉄導入、エステル分解、アシル化 これらの方法は前記〔〕(iii)〜(v)と全く同様に
おこなうことができる。こうして、式（）で示
される化合物が収率よく得られる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (A) 式（）で示される化合物を得る工程の
〔〕(ii)で得られる式 （ただし、ＲはC1〜C7の炭化水素）で示さ
れる化合物をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに
溶解し、水酸化カリウム水溶液を加え、一晩室
温で撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残分を
水に溶解し、この水溶液と同量のアセトンを加
えた後、微量の希塩酸を滴下する。析出した沈
でんを遠心分離する。こうして、上式(G)におい
てグリシンエステル基が加水分解され相応する
遊離のカルボン酸基となつた化合物が得られ
る。 (B) 上記(A)で得た化合物を前記〔〕(ii)の縮合剤
（量は半分でもよい）を用いて同様の反応条件
に供することによつて該化合物がさらに１箇所
で分子内縮合し、シクロデキストリンとポルフ
イリンが３箇所で結合した形態の化合物が得ら
れる。 (C) 上記(B)で得た化合物に対して前記〔〕(iii)お
よび(v)の方法によつて鉄導入あるいはアシル化
をおこなつて、式（）で示される化合物が得
られる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (A) 式（）で示される化合物を得る工程の
〔〕(ii)で得られる式 （ここで、ＲはC1〜C7の炭化水素基）で示
される化合物を、水酸化カリウムを倍量用いる
以外は前記〔〕(A)と同様にして加水分解して
２つのプロピオン酸エステル基を遊離のプロピ
オン酸基に転化する。 (B) 上記(A)で得た化合物を前記〔〕(ii)の縮合剤
を用いて同様の反応条件に供することによつて
該化合物がさらに２箇所で分子内縮合し、シク
ロデキストリンとポルフイリンが４箇所で結合
した形態の化合物が得られる。 (C) 上記(B)で得た化合物に対して前記〔〕(iii)お
よび(v)の方法によつて鉄導入あるいはアシル化
をおこなつて、式（）で示される化合物が得
られる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 〔Ａ〕 アミド結合物 (i) 式 （ここで、
キストリンとを等モル量の割合で希薄濃度でＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解し、少量のトリ
エチルアミン続いてポルフイリン誘導体に対して
少過剰モル量のジフエニルリン酸アジド（縮合
剤）を加え、撹拌する。これによりポルフイリン
誘導体は酸アジド体に転化する。ついで、反応混
合物を70℃で12時間撹拌すると、酸アジド体がク
ルチウス分解してイソシアナートに転化するとと
もに、共存するシクロデキストリンの活性の高い
一級水酸基がこれと反応してウレタン結合を生成
する。この反応混合物に対して上記（―１）の
場合と同様に精製処理をおこない、精製した所望
ウレタン結合化合物が得られる。収率は45〜60％
である。 (iii) 鉄の導入（鉄錯体の製造） 以上の方法により得たシクロデキストリンとポ
ルフイリン誘導体との結合物をＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドに溶解し、不活性ガス（窒素、アル
ゴン等）雰囲気下に該結合物に対して等モル量以
上の塩化第１鉄を加え、60〜80℃で数時間反応さ
せる。放冷後反応溶液に微量の濃塩酸を加えて弱
酸性ないし中性とし、BiobeadsSX―２ゲルカラ
ムを用いてＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドで展開
する。その結果、目的とする鉄（）錯体は未反
応塩化第１鉄から分離され、ヘミン着色したカラ
ム第１流出成分として定量的に得られる。 (iv) エステルの分解 上記(iii)で得た鉄（）錯体であつてポルフイリ
ン環上にプロピオン酸エステル基を持つものをエ
ステル分解して該エステル基をプロピオン酸基に
転化しようとする場合は、該鉄（）錯体をＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解し、該エステル
に対して少過剰モル量の水酸化カリウムを含有す
る水溶液を加え、一夜室温で撹拌する。つで、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残
分を水に溶解する。こ水溶液に少量の塩酸を滴下
して中性ないし弱酸性とし、析出した沈でんを遠
心分離して採取する。こうして遊離のプロピオン
酸基をポルフイリン環に有する所望鉄（）錯体
が得られる。 (v) アシル化 上記(iii)または(iv)で得た鉄（）錯体において、
ポルフイリンとの結合に与かつていないシクロデ
キストリンのアミノ基、モノメチルアミノ基また
は二級水酸基をアシル化保護する場合は、該錯体
をピリジンに溶解し、これに大過剰のカルボン酸
無水物を０℃で１時間かけて滴下する。ついで、
１日間暗所において室温で撹拌した後、多量のジ
エチルエーテル中に投入し、目的生成物として析
出した沈でんを採取する。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (i) 式 で示されるポルフイリン誘導体の製造 （―１） R2＝−CH＝CH2 医薬用プロトポルフイリン二ナトリウム塩を
室温で適量の水に溶解した後、これに酢酸を加え
て酸性とする。析出した赤褐色の沈でんを採取
し、水で充分に洗浄した後70〜80℃で１日間減圧
乾燥することによつてプロトポルフイリンが定
量的に得られる。 （―２） R2＝−CH2CH2CONHRb (A) プロトポルフイリン二ナトリウム塩を多量
のジクロルメタン中に懸濁する。この懸濁液に
ベンジルアルコールを加え、塩素ガスを導入す
る。暗所において室温で一晩撹拌した後、炭酸
水素ナトリウムの氷水溶液で洗浄し、無水炭酸
ナトリウム上で乾燥する。ついで溶媒を減圧留
去し、残分をメタン―石油エーテル系から再結
晶させることによつてプロトポルフイリンジ
ベンジルエステルを得る。収率は84％である。 (B) 上記(A)で得たエステルを多量のジオキサンに
溶解し、四酸化オスミウムのジエチルエーテル
溶液を加える。ついで、水を加えた後、エステ
ルに対して約2.5倍重量のメタ過ヨウ素酸ナト
リウムを数時間かけて少量ずつ加え、暗所にお
いて室温で２〜３日間撹拌する。これに多量の
水を加え、析出した暗紫色結晶を採取し、水、
メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄
し、加熱下に減圧乾燥する。こうして２，４―
ジホルミルデユーテロポルフイリンジベンジ
ルエステルが77％の収率で得られる。 (C) 上記(B)で得たデユーテロポルフイリンエス
テルを少量のピペリジンを含む多量のピリジン
中に沸点下で溶解し、マロン酸（エステルの30
倍重量）および少量のピペリジンを溶解させた
ピリジン溶液を95℃で滴下する。さらに、マロ
ン酸（エステルの10倍重量）および少量のピペ
リジンを溶解させたピリジン溶液を沸点下で滴
下する。ついで、この反応溶液を60℃まで冷却
した後、多量の石油エーテルを加え、氷冷下に
一夜放置する。析出した結晶を採取し、クロロ
ホルム／ジエチルエーテル（３／２）で充分に
洗浄し、加熱下に減圧乾燥する。こうして、
２，４―ジアクリル酸デユーテロポルフイリン
ジベンジルエステルが得られる。収率は87％
である。 (D) 上記(C)で得たエステルを少量のトリエチルア
ミンを含むＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶
解し、アミンRb′−NH2（エステルの６倍モル
量）およびジエチルリン酸シアニド（エステル
の３倍モル量）を加え、暗所において室温で１
日間撹拌する。この反応溶液をカラム精製（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール混合溶
媒）し、ポルフイリン着色したカラム流出第２
成分を採取する。これをクロロホルムに溶解
し、この溶液を水、５％炭酸ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄する。常法によつて処理し
た後、クロロホルム／石油エーテルから再結晶
して、式 で示されるポルフイリン誘導体を得る。収率は
28〜32％である。 (E) 上記(D)で得たポルフイリン誘導体を少量のト
リエチルアミンを含むメタノールに溶解し、ポ
ルフイリン誘導体の数倍〜十倍重量のパラジウ
ム黒の存在下で水素圧10気圧以上、50〜60℃で
数時間反応させる。その後、暗所において窒素
下で触媒をろ別し、溶媒を減圧留去する。残分
に、少過剰モル量のヨウ素を含む窒素飽和水を
加え、該溶液が緑色から赤褐色に変化するのを
待つて、少量のシステインを加え、ヨウ素着色
を消失させる。さらに、少量の酢酸を加え、析
出した沈でんを採取する。こうして式 で示される２，４―ジプロピオニルアミドデユ
ーテロポルフイリンが収率よく得られる。 （―３） R2＝−CH2CH2COORf (A) 上記（―２）(C)の反応において、マロン酸
の代りにマロン酸モノエステルHOOC―CH2
―COORf（RfはC1〜C7炭化水素、但しベンジル
基は除く）を用いて同様に反応させた後、約60
℃に保たれている反応液に石油エーテルを加
え、析出した沈でんを採取する。この沈でんを
シリカゲルカラムを用いてクロロホルム／メタ
ノール（20／１）で流出させ、ポルフイリン着
色第１成分を採取する。これをクロロホルム／
石油エーテルから再結晶させて、２，４―ジア
クリル酸エステル―デユーテロポルフイリン
ジベンジルエステルを得る。収率は60〜80％で
ある。 (B) 上記(A)で得たポルフイリン誘導体を適当な溶
媒（例えば、トリエチルアミン―メタノール、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド）に溶解し、パ
ラジウム黒の存在下、水素圧１〜３気圧で常温
で５〜６時間水素化処理する。その後、常法に
より処理すると、２，４―ジプロピオン酸エス
テル―デユーテロポルフイリンが90％以上の
収率で得られる。 (ii) シクロデキストリンとの結合 上記（―１）〜（―３）で得たポルフイリ
ン誘導体と式(C)で示されるシクロデキストリン誘
導体とを結合させるためには、それぞれ縮合剤を
倍量使用する以外は前記〔〕(ii)と同様に反応さ
せればよい。こうして、ポルフイリン誘導体とシ
クロデキストリン誘導体とが１分子ずつ２個所で
アミドまたはウレタン結合した所望化合物が得ら
れる。収率はアミド結合の場合75〜80％、ウレタ
ン結合の場合30〜45％である。 (iv) 鉄導入、エステル分解、アシル化 これらの方法は前記〔〕(iii)〜(v)と全く同様に
おこなうことができる。こうして、式（）で示
される化合物が収率よく得られる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (A) 式（）で示される化合物を得る工程の
〔〕(ii)で得られる式 （ただし、ＲはC1〜C7の炭化水素）で示さ
れる化合物をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに
溶解し、水酸化カリウム水溶液を加え、一晩室
温で撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残分を
水に溶解し、この水溶液と同量のアセトンを加
えた後、微量の希塩酸を滴下する。析出した沈
でんを遠心分離する。こうして、上式(G)におい
てグリシンエステル基が加水分解され相応する
遊離のカルボン酸基となつた化合物が得られ
る。 (B) 上記(A)で得た化合物を前記〔〕(ii)の縮合剤
（量は半分でもよい）を用いて同様の反応条件
に供することによつて該化合物がさらに１箇所
で分子内縮合し、シクロデキストリンとポルフ
イリンが３箇所で結合した形態の化合物が得ら
れる。 (C) 上記(B)で得た化合物に対して前記〔〕(iii)お
よび(v)の方法によつて鉄導入あるいはアシル化
をおこなつて、式（）で示される化合物が得
られる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 (A) 式（）で示される化合物を得る工程の
〔〕(ii)で得られる式 （ここで、ＲはC1〜C7の炭化水素基）で示
される化合物を、水酸化カリウムを倍量用いる
以外は前記〔〕(A)と同様にして加水分解して
２つのプロピオン酸エステル基を遊離のプロピ
オン酸基に転化する。 (B) 上記(A)で得た化合物を前記〔〕(ii)の縮合剤
を用いて同様の反応条件に供することによつて
該化合物がさらに２箇所で分子内縮合し、シク
ロデキストリンとポルフイリンが４箇所で結合
した形態の化合物が得られる。 (C) 上記(B)で得た化合物に対して前記〔〕(iii)お
よび(v)の方法によつて鉄導入あるいはアシル化
をおこなつて、式（）で示される化合物が得
られる。 〔〕 式（）の化合物の製造方法 〔Ａ〕 アミド結合物 (i) 式 （ここで、
【式】はシクロデキストリ
ン、Ｘはシクロデキストリンの一級水酸基を数個
以上保護するベンゾイル基またはトリチル基、ｌ
はＸの数）で示されるシクロデキストリン誘導体
の製造 （―ａ） 式
以上保護するベンゾイル基またはトリチル基、ｌ
はＸの数）で示されるシクロデキストリン誘導体
の製造 （―ａ） 式
【式】の製造
（―ａ―１） Ｘ＝ベンゾイル基
シクロデキストリンと該シクロデキストリン
の一級水酸基の数の1.2倍モル量の無水安息香
酸とを60℃で適量のピリジン中に溶解し、同温
度で24時間撹拌する。放冷後、この反応溶液を
その10倍量のジエチルエーテル中に加え、室温
で数時間静置する。析出した沈でんをジエチル
エーテルおよび水でそれぞれ洗浄した後、60〜
70℃で減圧乾燥し、メタノール／ジエチルエー
テルから再結晶して一級水酸基が全てベンゾイ
ル化されたシクロデキストリンが得られる。 （―ａ―２） Ｘ＝トリチル基 シクロデキストリンとその５〜６倍モル量の
塩化トリチルとを100℃で適量のピリジン中に
溶解し、同温度で４時間撹拌する。室温まで放
冷した後、この反応溶液をその15倍量の氷水中
に加える。析出した白色沈でんを採取し、水お
よびジエチルエーテルで洗浄した後、60〜70℃
で減圧乾燥する。こうして一級水酸基の数個以
上がトリチル化されたシクロデキストリンが得
られる。 （―ｂ） 上記（―ａ―１）または（―ａ
―２）で得たシクロデキストリン誘導体をジメ
チルスルホキシドとジオキサンとの混合溶媒に
溶解し、トリエチルアミンを加える。これを氷
冷し、15℃以下の温度でクロロ炭酸エチルを滴
下する。所定時間放置後、この溶液に氷冷下に
濃塩酸を注下して弱酸性とする。これを多量の
氷水中に加え、析出した沈でんを採取し、冷水
およびジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン
上で減圧乾燥する。こうして、式
の一級水酸基の数の1.2倍モル量の無水安息香
酸とを60℃で適量のピリジン中に溶解し、同温
度で24時間撹拌する。放冷後、この反応溶液を
その10倍量のジエチルエーテル中に加え、室温
で数時間静置する。析出した沈でんをジエチル
エーテルおよび水でそれぞれ洗浄した後、60〜
70℃で減圧乾燥し、メタノール／ジエチルエー
テルから再結晶して一級水酸基が全てベンゾイ
ル化されたシクロデキストリンが得られる。 （―ａ―２） Ｘ＝トリチル基 シクロデキストリンとその５〜６倍モル量の
塩化トリチルとを100℃で適量のピリジン中に
溶解し、同温度で４時間撹拌する。室温まで放
冷した後、この反応溶液をその15倍量の氷水中
に加える。析出した白色沈でんを採取し、水お
よびジエチルエーテルで洗浄した後、60〜70℃
で減圧乾燥する。こうして一級水酸基の数個以
上がトリチル化されたシクロデキストリンが得
られる。 （―ｂ） 上記（―ａ―１）または（―ａ
―２）で得たシクロデキストリン誘導体をジメ
チルスルホキシドとジオキサンとの混合溶媒に
溶解し、トリエチルアミンを加える。これを氷
冷し、15℃以下の温度でクロロ炭酸エチルを滴
下する。所定時間放置後、この溶液に氷冷下に
濃塩酸を注下して弱酸性とする。これを多量の
氷水中に加え、析出した沈でんを採取し、冷水
およびジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン
上で減圧乾燥する。こうして、式
【式】または
式（）の化合物を得る際の中間生成物である
式 （ここで、R′およびR″は一方が−CH2COOH
で、他方がRb）で示される化合物をＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドに溶解し、少過剰モルのトリ
エチルアミン及びジフエニルリン酸アジド添加下
90℃で24時間以上反応させる。この反応液を10倍
量のジエチルエーテル中に投入し、析出した沈殿
物についてゲルカラム（Biobeads SX―２，Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド）で精製すると、ポル
フイリン着色第一成分として化合物（Ｍ）がさら
に分子内縮合し、シクロデキストリンとポルフイ
リンが３箇所でウレタン結合した形のポルフイリ
ン誘導体を収率よく製造できる。得られたポルフ
イリン誘導体を化合物（）の製造でおこなうと
全く同じ方法で鉄導入した後必要に応じてシクロ
デキストリン水酸基の脱トリチル、脱ベンゾイル
またはアシル保護をおこなえば目的のポルフイリ
ン誘導体（）が製造される。 〔ルート(2)〕 シクロデキストリンとポルフイリンがシクロデ
キストリンの二級水酸基側において三点でウレタ
ン結合したポルフイリン誘導体（）は、例えば
次の製造過程を用いてもよい。すなわち、 各々の製造過程について詳しく説明すると、 (A) プロトポルフイリン５ｇを25％―HBr／
AcOH50ml中暗所にて４日間室温撹拌した後10
倍量のジエチルエーテル中に投入。析出した沈
殿を取後刺激臭のなくなる迄ジエチルエーテ
ル洗浄する。水酸化カリウム上で暗所、室温に
て減圧乾燥すれば、ほぼ純粋なヘマトポルフイ
リンジブロミド2HBr塩（Ｎ）が定量的に得ら
れる。 (B) 上記(A)で得た化合物（Ｎ）を適量のＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド中に溶解させ、1.5倍モ
ル量のピペラジン存在下、60℃で20時間、暗所
にて加熱撹拌する。次に溶媒を減圧留去後残渣
を触媒量の硫酸を含むエタノールの適量に溶解
させ、24時間室温撹拌する。反応液を10倍量の
10％―Na2CO3水溶液／ジクロルメタン中に投
入し、ジクロルメタン層成分を集めて、シリカ
ゲルカラムを用いてクロロホルムで流出する成
分を除いた後、クロロホルム／メタノール＝
４／１で流出する成分を採取すれば式（Ｏ）の
化合物が30〜35％の収率で製造される。 (C) ポルフイリン誘導体（Ｏ）とシクロデキスト
リン誘導体(J)を等モル量の割合で適量のＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミドにとかし60℃で20時間
加熱反応。放冷後ポルフイリン誘導体（Ｏ）に
対して10倍モル量の水酸化ナトリウムを含む水
をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドと同容量の割
合で加えて一晩室温撹拌。希塩酸でPH＝4.0と
した後溶媒を減圧留去し、残渣をゲルカラムク
ロマト（Biobeads SX―２，Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド）で精製し、ポルフイリン着色
第一成分を採取することにより、式（Ｐ）にお
いてポルフイリンプロピオン酸エステルの加水
分解されたものが製造される。 (D) 上記(C)で得られたポルフイリン誘導体をＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドにとかし、10-2〜
10-3モル／ｌ溶液とする。これに2.4倍モル量
のジフエニルリン酸アジド及びトリエチルアミ
ンを添加した後80〜90℃で24時間以上撹拌す
る。この反応液に５倍量のジエチルエーテルを
加え、析出した沈殿をゲルカラム（Biobeads
SX―２，Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド）で
精製し、濃いポルフイリン着色第成分として
（Ｐ）がさらに２箇所で分子内縮合した形のポ
ルフイリン誘導体を得る。 (E) 上記(D)で調製されたポルフイリン誘導体を化
合物（）の製造においておこなつたと全く同
じ方法で鉄導入、続いて必要に応じてシクロデ
キストリン水酸基の脱トリチルまたはアシル保
護をおこなうことにより目的のポルフイリン誘
導体（）が製造される。 （）の製造法 一般式（Ａ）で示されるポルフイリン誘導体
において、R1＝R2＝CH2CH2COOHである場合、
化合物（）の製造工程での中間生成物として調
製される。これを化合物（）の製造法と全く同
じにして（但し、環化縮合剤としてのジフエニル
リン酸アジド及びトリエチルアミンは（）製造
の場合の倍量とする）縮合後鉄導入、さらに必要
に応じてシクロデキストリン水酸基の脱トリチル
化、またはアシル保護により目的のポルフイリン
誘導体（）が製造される。 なお、鉄価錯体の形を有する、シクロデキス
トリンが結合したポルフイリン化合物を鉄価錯
体の形に還元する場合、窒素、アルゴンまたはヘ
リウムのような不活性気体の雰囲気下、鉄イオン
に対して等モル量〜20倍モル以下の亜二チオン酸
を添加することにより可能である。特に、上記ポ
ルフイリンが側鎖にビニル基を有しない場合には
水素ガス雰囲気下極少量の不均一還元触媒、例え
ばパラジウム黒、活性炭担持パラジウムなどの添
加によつても可能である。 この発明ポルフイリン誘導体は生体成分及び多
糖類など準生体成分で主に構成されており、生理
的条件下で安定に存在し易い構造を有している。
またそれ自体の水溶性は乏しいが、糖類を構成成
分としているため溶解補助剤を用いて水中に高濃
度に分散させることが容易である。多官能性物質
であるため、水溶性物質への共有結合化によつて
も水溶化は容易である。水中に溶解させた場合の
構造的な安定性に優れた化合物であり、例えばPH
＝7.4付近の水中に可溶化させた場合でも、ポル
フイリン中心鉄の酸素捕捉能力にとつて本質的に
重要であるシクロデキストリン―ポルフイリン環
の結合は切断され難い。水中での酸素錯体の安定
性については天然に存在するそのままの鉄―プロ
トポルフイリン錯体と、本発明のポルフイリン
誘導体で明確な相違がみられる。例えば前者の場
合、式 （ここで、
式 （ここで、R′およびR″は一方が−CH2COOH
で、他方がRb）で示される化合物をＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドに溶解し、少過剰モルのトリ
エチルアミン及びジフエニルリン酸アジド添加下
90℃で24時間以上反応させる。この反応液を10倍
量のジエチルエーテル中に投入し、析出した沈殿
物についてゲルカラム（Biobeads SX―２，Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド）で精製すると、ポル
フイリン着色第一成分として化合物（Ｍ）がさら
に分子内縮合し、シクロデキストリンとポルフイ
リンが３箇所でウレタン結合した形のポルフイリ
ン誘導体を収率よく製造できる。得られたポルフ
イリン誘導体を化合物（）の製造でおこなうと
全く同じ方法で鉄導入した後必要に応じてシクロ
デキストリン水酸基の脱トリチル、脱ベンゾイル
またはアシル保護をおこなえば目的のポルフイリ
ン誘導体（）が製造される。 〔ルート(2)〕 シクロデキストリンとポルフイリンがシクロデ
キストリンの二級水酸基側において三点でウレタ
ン結合したポルフイリン誘導体（）は、例えば
次の製造過程を用いてもよい。すなわち、 各々の製造過程について詳しく説明すると、 (A) プロトポルフイリン５ｇを25％―HBr／
AcOH50ml中暗所にて４日間室温撹拌した後10
倍量のジエチルエーテル中に投入。析出した沈
殿を取後刺激臭のなくなる迄ジエチルエーテ
ル洗浄する。水酸化カリウム上で暗所、室温に
て減圧乾燥すれば、ほぼ純粋なヘマトポルフイ
リンジブロミド2HBr塩（Ｎ）が定量的に得ら
れる。 (B) 上記(A)で得た化合物（Ｎ）を適量のＮ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド中に溶解させ、1.5倍モ
ル量のピペラジン存在下、60℃で20時間、暗所
にて加熱撹拌する。次に溶媒を減圧留去後残渣
を触媒量の硫酸を含むエタノールの適量に溶解
させ、24時間室温撹拌する。反応液を10倍量の
10％―Na2CO3水溶液／ジクロルメタン中に投
入し、ジクロルメタン層成分を集めて、シリカ
ゲルカラムを用いてクロロホルムで流出する成
分を除いた後、クロロホルム／メタノール＝
４／１で流出する成分を採取すれば式（Ｏ）の
化合物が30〜35％の収率で製造される。 (C) ポルフイリン誘導体（Ｏ）とシクロデキスト
リン誘導体(J)を等モル量の割合で適量のＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミドにとかし60℃で20時間
加熱反応。放冷後ポルフイリン誘導体（Ｏ）に
対して10倍モル量の水酸化ナトリウムを含む水
をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドと同容量の割
合で加えて一晩室温撹拌。希塩酸でPH＝4.0と
した後溶媒を減圧留去し、残渣をゲルカラムク
ロマト（Biobeads SX―２，Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド）で精製し、ポルフイリン着色
第一成分を採取することにより、式（Ｐ）にお
いてポルフイリンプロピオン酸エステルの加水
分解されたものが製造される。 (D) 上記(C)で得られたポルフイリン誘導体をＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドにとかし、10-2〜
10-3モル／ｌ溶液とする。これに2.4倍モル量
のジフエニルリン酸アジド及びトリエチルアミ
ンを添加した後80〜90℃で24時間以上撹拌す
る。この反応液に５倍量のジエチルエーテルを
加え、析出した沈殿をゲルカラム（Biobeads
SX―２，Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド）で
精製し、濃いポルフイリン着色第成分として
（Ｐ）がさらに２箇所で分子内縮合した形のポ
ルフイリン誘導体を得る。 (E) 上記(D)で調製されたポルフイリン誘導体を化
合物（）の製造においておこなつたと全く同
じ方法で鉄導入、続いて必要に応じてシクロデ
キストリン水酸基の脱トリチルまたはアシル保
護をおこなうことにより目的のポルフイリン誘
導体（）が製造される。 （）の製造法 一般式（Ａ）で示されるポルフイリン誘導体
において、R1＝R2＝CH2CH2COOHである場合、
化合物（）の製造工程での中間生成物として調
製される。これを化合物（）の製造法と全く同
じにして（但し、環化縮合剤としてのジフエニル
リン酸アジド及びトリエチルアミンは（）製造
の場合の倍量とする）縮合後鉄導入、さらに必要
に応じてシクロデキストリン水酸基の脱トリチル
化、またはアシル保護により目的のポルフイリン
誘導体（）が製造される。 なお、鉄価錯体の形を有する、シクロデキス
トリンが結合したポルフイリン化合物を鉄価錯
体の形に還元する場合、窒素、アルゴンまたはヘ
リウムのような不活性気体の雰囲気下、鉄イオン
に対して等モル量〜20倍モル以下の亜二チオン酸
を添加することにより可能である。特に、上記ポ
ルフイリンが側鎖にビニル基を有しない場合には
水素ガス雰囲気下極少量の不均一還元触媒、例え
ばパラジウム黒、活性炭担持パラジウムなどの添
加によつても可能である。 この発明ポルフイリン誘導体は生体成分及び多
糖類など準生体成分で主に構成されており、生理
的条件下で安定に存在し易い構造を有している。
またそれ自体の水溶性は乏しいが、糖類を構成成
分としているため溶解補助剤を用いて水中に高濃
度に分散させることが容易である。多官能性物質
であるため、水溶性物質への共有結合化によつて
も水溶化は容易である。水中に溶解させた場合の
構造的な安定性に優れた化合物であり、例えばPH
＝7.4付近の水中に可溶化させた場合でも、ポル
フイリン中心鉄の酸素捕捉能力にとつて本質的に
重要であるシクロデキストリン―ポルフイリン環
の結合は切断され難い。水中での酸素錯体の安定
性については天然に存在するそのままの鉄―プロ
トポルフイリン錯体と、本発明のポルフイリン
誘導体で明確な相違がみられる。例えば前者の場
合、式 （ここで、
【式】は天然のヘム（鉄
価状態）、ヘミン（鉄価状態）を示し、Ｂは
軸塩基、Ｘは例えば水分子であることを示す）で
示される如く酸素錯体の安定性が失われ易いが、
後者の場合では、式 （ここで、
軸塩基、Ｘは例えば水分子であることを示す）で
示される如く酸素錯体の安定性が失われ易いが、
後者の場合では、式 （ここで、
【式】は本発明のシクロデキス
トリンを有するヘム、Ｂは軸塩基を示す）で示さ
れる如く
れる如く
【式】のO2分子近傍へは他のヘム
も水分子も近寄り難く、酸素錯体の安定性が失わ
れ難い。これは、この発明の化合物ではシクロデ
キストリンの分子ふるい作用により、ポルフイリ
ン鉄第六配位座への水、その他の極性分子の進入
が阻止され酸素分子の接近は容易となるためであ
る。したがつて外部から、重高い置換基を持つイ
ミダゾール誘導体などの軸塩基を添加するか、ま
たはポルフイリン環に共有結合した塩基の存在に
より、ポルフイリン中心鉄に唯一分子だけ軸塩基
が配位し、酸素の結合する第六配位座及びその近
傍は疎水性となるため生体内ヘモグロビン、ミオ
グロビンの場合と同様の要件が満足されることに
なる。シクロデキストリン内の疎水的空洞がポル
フイリン中心鉄第六配位座近傍にうまく位置する
ように、円筒状のシクロデキストリンがその底面
または上面をポルフイリン面に向けてうまく被さ
つていることは、シクロデキストリンとポルフイ
リンを３点ないしは４点で結合させてある場合幾
何学的に明瞭である。さらにシクロデキストリン
とポルフイリン間の結合本数が少ない場合でも同
様のことが炭素―13核磁気共鳴を用いた方法によ
り容易に証明できる。すなわち、ポルフイリンに
代表される大環状共役系化合物では共役系を電子
が移動する際、環電流が発生し、これによる磁場
が形成されるため近傍に存在する分子へ磁場の影
響（環電流効果）を与え易く、大環状共役系を構
成する物質であるポルフイリンとその近傍にある
物質の相対的な立体配置を詳細に規定できること
が一般に知られている。例えば 式 （ここで〜はシクロデキストリンの各炭素
位置を示す）で示されるポルフイリン誘導体のシ
クロデキストリン各炭素原子のケミカルシフト
（δ）、一級水酸基が全て一級アミンに置換された
β―シクロデキストリン各炭素原子のケミカルシ
フト（δ′）、及び対心する各炭素原子のケミカル
シフト差（δ′−δ）は 表
れ難い。これは、この発明の化合物ではシクロデ
キストリンの分子ふるい作用により、ポルフイリ
ン鉄第六配位座への水、その他の極性分子の進入
が阻止され酸素分子の接近は容易となるためであ
る。したがつて外部から、重高い置換基を持つイ
ミダゾール誘導体などの軸塩基を添加するか、ま
たはポルフイリン環に共有結合した塩基の存在に
より、ポルフイリン中心鉄に唯一分子だけ軸塩基
が配位し、酸素の結合する第六配位座及びその近
傍は疎水性となるため生体内ヘモグロビン、ミオ
グロビンの場合と同様の要件が満足されることに
なる。シクロデキストリン内の疎水的空洞がポル
フイリン中心鉄第六配位座近傍にうまく位置する
ように、円筒状のシクロデキストリンがその底面
または上面をポルフイリン面に向けてうまく被さ
つていることは、シクロデキストリンとポルフイ
リンを３点ないしは４点で結合させてある場合幾
何学的に明瞭である。さらにシクロデキストリン
とポルフイリン間の結合本数が少ない場合でも同
様のことが炭素―13核磁気共鳴を用いた方法によ
り容易に証明できる。すなわち、ポルフイリンに
代表される大環状共役系化合物では共役系を電子
が移動する際、環電流が発生し、これによる磁場
が形成されるため近傍に存在する分子へ磁場の影
響（環電流効果）を与え易く、大環状共役系を構
成する物質であるポルフイリンとその近傍にある
物質の相対的な立体配置を詳細に規定できること
が一般に知られている。例えば 式 （ここで〜はシクロデキストリンの各炭素
位置を示す）で示されるポルフイリン誘導体のシ
クロデキストリン各炭素原子のケミカルシフト
（δ）、一級水酸基が全て一級アミンに置換された
β―シクロデキストリン各炭素原子のケミカルシ
フト（δ′）、及び対心する各炭素原子のケミカル
シフト差（δ′−δ）は 表
【表】
（ここで、各ケミカルソフトは重ジメチルスル
ホキサイド溶媒中テトラメチルシランを内部標準
として算出してある）で示されるが、ポルフイリ
ン面に近いことが予想されるシクロデキストリン
の炭素原子程、環電流による磁場の影響を強く受
けており、δ―δ′の値が大きくなつている。また
同じ炭素種は一様な磁場の影響を受けている。こ
れらの事実は、 （ここで、β―CDと記載してある円筒状の物
質はβ―シクロデキストリンを表わす）で示され
る立体配置構造が保持されていることを裏付けて
おり、シクロデキストリンとポルフイリン間の結
合本数が少ない場合でもポルフイリン中心鉄第六
配位座及びその近傍の疎水性環境が保持されてい
ることを裏付ける。 一般に、シクロデキストリン空洞入口付近の空
洞の疎水性は一級水酸基側よりも二級水酸基側で
高く、空洞入口サイズも大きいことが知られてお
り、ポルフイリンとシクロデキストリンをこの二
級水酸基側で共有結合せしめた場合、ポルフイリ
ン中心鉄第六配位座近傍の疎水的な環境は一層確
保される。ポルフイリンとシクロデキストリンの
共有結合物のうち、シクロデキストリン部の水酸
基、アミノ基が保護された場合、シクロデキスト
リン近傍に強く水素結合した水分子をも排除可能
となるため、ポルフイリン中心鉄第六配位座への
水進入をさらに強く阻止する。 カルボキシル基を有するポルフイリンと水酸基
を有するシクロデキストリンを共有結合化せしめ
る場合、酸塩化物法、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド／４―ジメチルアミノピリジン法などによ
るエステル化手法が直接的で簡便であるがエステ
ル体の場合、酸、アルカリに対する安定性が悪
い。例えば準生理的条件（室温、PH＝7.4）で安
定に構造を保持させるためにはアミド結合が望ま
しく、次いでウレタン結合が準じて挙げられる。
後２者の結合によつた場合、比較的苛酷な条件で
の合成反応及び後処理も可能であり、精巧なシク
ロデキストリンとポルフイリンの結合物及びその
誘導体合成が可能であるばかりでなく、最終物の
安定性についても問題が少ない。シクロデキスト
リン二級水酸基側でのポルフイリンとの結合は、
ウレタン結合を用いた場合に首尾よく調製が可能
となる。 シクロデキストリンとポルフイリン間の結合に
あずからない官能基、例えば、ポルフイリンのプ
ロピオン酸残基にアミノ基を有するイミダゾール
誘導体を適当に縮合させた場合、外部から余分な
軸塩基を添加することなく、ポルフイリン中心鉄
に唯一分子だけ軸塩基が配位した錯体が生成す
る。しかも第六配位座は水などの極性分子に対し
てしやへい効果を示すシクロデキストリン空洞で
被われているため空であり、水中での酸素錯体形
成に有利な条件を提供する。 既述ようにこの発明のポルフイリン誘導体自体
は水溶性に乏しいが、水溶性高分子その他の溶解
補助剤でもつて高濃度に水溶化できるし、水溶性
高分子に共有結合させることができることからこ
の方法での水溶化も可能である。このため、例え
ば血漿増量剤として繁用されているデキストラ
ン・ヒドロキシエチルスターチ及びゼラチンなど
と種々の形で併用すれば代用血液としての応用も
可能となる。 この発明のポルフイリン誘導体は、以上の性質
を利用して、輸血用代用血液、臓器保存用潅流液
としての用途が可能であるばかりでなく、酸素吸
着剤、酸素添加反応触媒及び酸化還元触媒として
の利用もできる。 以下実施例に沿つてこの発明を詳細に説明す
る。 式（）の化合物の製造 実施例 １ １ プロトポルフイリン・２ナトリウム塩（浜
理薬品工業製医薬用“ナプロポル”）10ｇをジ
クロルメタン500mlに懸濁した後、市販ボンベ
より塩化水素を５分間やや強くバブリングす
る。次にエタノール20mlを添加し、薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲル，クロロホルム／メ
タノール／トリエチルアミン＝20／２／１）で
２番目にRf値の大きい成分最大生成時間をチ
エツクした後適量のトリエチルアミンを加えて
中和することにより反応中止。生成物をシリカ
ゲルカラム（径６cm×長さ22cm）にセツトし、
まずクロロホルム流出成分を流出させた後、ク
ロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝
20／２／１で流出するポルフイリン着色第一成
分をトリエチルアミン飽和水―酢酸から結晶
化。得られた結晶を十分水洗した後80℃で減圧
乾燥してプロトポルフイリンモノエチルエス
テル〔１〕2.6ｇを得る。 IR（KBr） 3330（νNH，ピロールNH），1735
（νC=O，エステル），1710（νC=O，カルボン酸）
cm-1 NMR（CDCl3／d5−ピリジン＝10／１，TMS）
9.79（一重線，2H，メソ），9.63（一重線，2H，
メソ），8.08（多重線，2H，−ＣＨ＝CH2），6.39
〜6.09（多重線，4H，−CH＝ＣＨ 2），4.30（三重
線，4H，β―CH2），4.23（四重線，2H，
COOCＨ 2CH3），3.51（一重線，3H，環−
CH3），3.50（一重線，3H，環−CH3），3.45（一
重線，6H，環−CH3），3.19（三重線，4H，α
−CH2），1.13（三重線，3H，−COOCH2CＨ 3） FDMS ｍ／ｅ 590（M+
ホキサイド溶媒中テトラメチルシランを内部標準
として算出してある）で示されるが、ポルフイリ
ン面に近いことが予想されるシクロデキストリン
の炭素原子程、環電流による磁場の影響を強く受
けており、δ―δ′の値が大きくなつている。また
同じ炭素種は一様な磁場の影響を受けている。こ
れらの事実は、 （ここで、β―CDと記載してある円筒状の物
質はβ―シクロデキストリンを表わす）で示され
る立体配置構造が保持されていることを裏付けて
おり、シクロデキストリンとポルフイリン間の結
合本数が少ない場合でもポルフイリン中心鉄第六
配位座及びその近傍の疎水性環境が保持されてい
ることを裏付ける。 一般に、シクロデキストリン空洞入口付近の空
洞の疎水性は一級水酸基側よりも二級水酸基側で
高く、空洞入口サイズも大きいことが知られてお
り、ポルフイリンとシクロデキストリンをこの二
級水酸基側で共有結合せしめた場合、ポルフイリ
ン中心鉄第六配位座近傍の疎水的な環境は一層確
保される。ポルフイリンとシクロデキストリンの
共有結合物のうち、シクロデキストリン部の水酸
基、アミノ基が保護された場合、シクロデキスト
リン近傍に強く水素結合した水分子をも排除可能
となるため、ポルフイリン中心鉄第六配位座への
水進入をさらに強く阻止する。 カルボキシル基を有するポルフイリンと水酸基
を有するシクロデキストリンを共有結合化せしめ
る場合、酸塩化物法、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド／４―ジメチルアミノピリジン法などによ
るエステル化手法が直接的で簡便であるがエステ
ル体の場合、酸、アルカリに対する安定性が悪
い。例えば準生理的条件（室温、PH＝7.4）で安
定に構造を保持させるためにはアミド結合が望ま
しく、次いでウレタン結合が準じて挙げられる。
後２者の結合によつた場合、比較的苛酷な条件で
の合成反応及び後処理も可能であり、精巧なシク
ロデキストリンとポルフイリンの結合物及びその
誘導体合成が可能であるばかりでなく、最終物の
安定性についても問題が少ない。シクロデキスト
リン二級水酸基側でのポルフイリンとの結合は、
ウレタン結合を用いた場合に首尾よく調製が可能
となる。 シクロデキストリンとポルフイリン間の結合に
あずからない官能基、例えば、ポルフイリンのプ
ロピオン酸残基にアミノ基を有するイミダゾール
誘導体を適当に縮合させた場合、外部から余分な
軸塩基を添加することなく、ポルフイリン中心鉄
に唯一分子だけ軸塩基が配位した錯体が生成す
る。しかも第六配位座は水などの極性分子に対し
てしやへい効果を示すシクロデキストリン空洞で
被われているため空であり、水中での酸素錯体形
成に有利な条件を提供する。 既述ようにこの発明のポルフイリン誘導体自体
は水溶性に乏しいが、水溶性高分子その他の溶解
補助剤でもつて高濃度に水溶化できるし、水溶性
高分子に共有結合させることができることからこ
の方法での水溶化も可能である。このため、例え
ば血漿増量剤として繁用されているデキストラ
ン・ヒドロキシエチルスターチ及びゼラチンなど
と種々の形で併用すれば代用血液としての応用も
可能となる。 この発明のポルフイリン誘導体は、以上の性質
を利用して、輸血用代用血液、臓器保存用潅流液
としての用途が可能であるばかりでなく、酸素吸
着剤、酸素添加反応触媒及び酸化還元触媒として
の利用もできる。 以下実施例に沿つてこの発明を詳細に説明す
る。 式（）の化合物の製造 実施例 １ １ プロトポルフイリン・２ナトリウム塩（浜
理薬品工業製医薬用“ナプロポル”）10ｇをジ
クロルメタン500mlに懸濁した後、市販ボンベ
より塩化水素を５分間やや強くバブリングす
る。次にエタノール20mlを添加し、薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲル，クロロホルム／メ
タノール／トリエチルアミン＝20／２／１）で
２番目にRf値の大きい成分最大生成時間をチ
エツクした後適量のトリエチルアミンを加えて
中和することにより反応中止。生成物をシリカ
ゲルカラム（径６cm×長さ22cm）にセツトし、
まずクロロホルム流出成分を流出させた後、ク
ロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝
20／２／１で流出するポルフイリン着色第一成
分をトリエチルアミン飽和水―酢酸から結晶
化。得られた結晶を十分水洗した後80℃で減圧
乾燥してプロトポルフイリンモノエチルエス
テル〔１〕2.6ｇを得る。 IR（KBr） 3330（νNH，ピロールNH），1735
（νC=O，エステル），1710（νC=O，カルボン酸）
cm-1 NMR（CDCl3／d5−ピリジン＝10／１，TMS）
9.79（一重線，2H，メソ），9.63（一重線，2H，
メソ），8.08（多重線，2H，−ＣＨ＝CH2），6.39
〜6.09（多重線，4H，−CH＝ＣＨ 2），4.30（三重
線，4H，β―CH2），4.23（四重線，2H，
COOCＨ 2CH3），3.51（一重線，3H，環−
CH3），3.50（一重線，3H，環−CH3），3.45（一
重線，6H，環−CH3），3.19（三重線，4H，α
−CH2），1.13（三重線，3H，−COOCH2CＨ 3） FDMS ｍ／ｅ 590（M+
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 中心に鉄が配位したポルフイリン環を有し、
かつ環置換基として少なくとも１つの官能基を有
するポルフイリン化合物に該官能基との間のアミ
ド結合および（または）ウレタン結合によつてシ
クロデキストリンが結合した化合物であつて、該
ポルフイリン化合物に該結合に与らない遊離の官
能基が存在する場合、該遊離の官能基は保護され
ているかもしくは該中心鉄に配位し得るイミダゾ
ール誘導体と共有結合していることもあるポルフ
イリン化合物。 ２ ポルフイリン化合物がプロトポルフイリン
またはその誘導体である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ 一般式 （ここで、R1は−OH基、−ORa基または−
NHRb基、Raは炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
【式】基、Rc，RdおよびReはそ れぞれ水素またはメチル基、ｍは３以上の整数、
R2はそれぞれ独立に−CH＝CH2基、−
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素またはRa，R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4は、そ
れぞれ独立に、水素、炭化水素基または−OCRg
基、Rgは炭化水素基、−XY−は【式】基、 【式】基または【式】基、およびｎ は６，７または８）で示される特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ４ 一般式 （ここで、R2は、それぞれ独立に、−CH＝
CH2基、−CH2CH2COORf基または−
CH2CH2CONHRb基、Rfは水素または炭素数１
ないし７の炭化水素基、Rbは炭素数１ないし７
の炭化水素基または【式】基、 Rc，RdおよびReはそれぞれ水素またはメチル基、
ｍは３以上の整数、R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4はそれ
ぞれ水素、炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭
化水素基、−XYは【式】基、【式】基ま たは【式】基、およびｎは６，７または ８）で示される特許請求の範囲第２項記載の化合
物。 ５ 一般式 （ここで、R2は、それぞれ独立に、−CH＝
CH2基、−CH2CH2COORf基または−
CH2CH2CONHRb基、Rfは水素または炭素数１
ないし７の炭化水素基、Rbは炭素数１ないし７
の炭化水素基または【式】基、 Rc，RdおよびReはそれぞれ水素またはメチル基、
ｍは３以上の整数、R3は−OH基、−NH2基、−
NHCH3基またはそれらのアシル化体、R4はそれ
ぞれ水素、炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭
化水素基、−XYは【式】基、【式】基ま たは【式】基、−XYZ−は 【式】基、 【式】基または 【式】基、およびｎは６， ７または８）で示される特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 ６ 一般式 （ここで、R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3
基またはそれらのアシル化体、R4はそれぞれ水
素、炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭化水素
基、−XYは【式】基、【式】基または 【式】基、およびｎは６，７または８） で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７ 一般式 （ここで、R2は、それぞれ−CH＝CH2基、−
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素または炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
【式】基、Rc，RdおよびReはそ れぞれ水素またはメチル基、ｍは３以上の整数、
R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基またはそれ
らのアシル化体、R4はそれぞれ水素、炭化水素
基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、−X′Y′は
それぞれ【式】基または 【式】基、およびｎは６， ７または８）で示される特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 ８ 一般式 （ここで、R2は−CH＝CH2基、−
CH2CH2COORf基または−CH2CH2CONHRb基、
Rfは水素または炭素数１ないし７の炭化水素基、
Rbは炭素数１ないし７の炭化水素基または
【式】基、Rc，RdおよびReはそ れぞれ水素またはメチル基、ｍは３以上の整数、
R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3基またはそれ
らのアシル化体、R4はそれぞれ水素、炭化水素
基または−OCRg基、Rgは炭化水素基、−X″Y″−
は【式】基、−X′Y′Z′−は 【式】基または 【式】基、およびｎは６，７ま たは８）で示される特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ９ 一般式 （ここで、R3は−OH基、−NH2基、−NHCH3
基またはそれらのアシル化体、R4はそれぞれ水
素、炭化水素基または−OCRg基、Rgは炭化水素
基、−X′Y′−はそれぞれ独立に【式】基 または【式】基、およびｎ は６，７または８）で示される特許請求の範囲第
２項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21410781A JPS58113198A (ja) | 1981-12-26 | 1981-12-26 | シクロデキストリンが結合したポルフイリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21410781A JPS58113198A (ja) | 1981-12-26 | 1981-12-26 | シクロデキストリンが結合したポルフイリン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58113198A JPS58113198A (ja) | 1983-07-05 |
| JPH0210162B2 true JPH0210162B2 (ja) | 1990-03-07 |
Family
ID=16650343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21410781A Granted JPS58113198A (ja) | 1981-12-26 | 1981-12-26 | シクロデキストリンが結合したポルフイリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58113198A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0314042B8 (pt) | 2002-09-06 | 2021-05-25 | Calando Pharmaceuticals Inc | polímeros à base de ciclodextrina para o fornecimento de agentes terapêuticos ligados a eles por covalência |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53112986A (en) * | 1977-03-14 | 1978-10-02 | Ajinomoto Co Inc | Porphyrin derivative |
-
1981
- 1981-12-26 JP JP21410781A patent/JPS58113198A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58113198A (ja) | 1983-07-05 |
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