JPH02104516A - 浸透促進製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は遊離塩基形態及び酸添加塩形態の両者にて存在
出来る活性製薬浸透剤で作成された局処適用成分に関す
るものである。浸透剤は遊離塩基と酸添加塩形態両者の
組合せとして存在している。

これらの組合された形態は遊離塩基又は酸添加塩形態の
別々に利用されるものの浸透速度より早い皮膚浸透速度
を提供する０組合された遊離塩基・酸添加塩浸透剤は好
適にはこれも皮膚浸透促進活性を有するキャリア媒体内
で組成化される。

本発明は皮膚を通る製薬的に活性化された薬剤の浸透を
促進する成分に関するものである。更に詳細には、本発
明は製薬活性剤の経皮的及び表皮通過送出を容易にする
媒体と組合された活性剤の遊離塩基・酸添加塩の組合せ
に関するものである。

〔従来の技術〕

製薬的に活性のある剤により浸透されることに対する皮
膚の抵抗は充分文書にされている。粘膜組織と比較して
、角質層はつまっており、高度にケラチン化されている
。角質層は比較的薄いが、つまっており、極めて非浸透
性である。皮膚のこうした不浸透性は皮膚が病原菌、毒
性物質の進入及び生理流体の流出に対する障壁として作
用するので皮膚のこうした不浸透性は生物組織である人
間にとって高度に必須のものである。

皮膚を通る製薬剤の不浸透性は１０−１５セル即ち約１
０ミクロンの厚さの極めて薄い角質層の性質に起因する
ものである。この層は基礎層から皮膚表面に向って移動
する細胞によって自然に形成される。細胞は基礎層から
表面に向ってゆるやかに移動し、その表面から脱落する
。細胞は表面に向って進むのに従い、除々に脱水され、
ケラチン化される。

製薬的に活性な剤の皮膚への適用が有利であるので、各
種浸透促進剤が求められて来ている。浸透促進剤は一般
に皮膚における製薬浸透剤の所望フラックスを増加させ
る障壁として皮膚を改質する１種以上の成分と考えられ
る。

１９８５年８月２７日に発行されたクーパー氏の米国特
許筒４，５３７，７７６号には先行技術のすぐれた要約
と浸透促進剤用の成る三元素系を使用する詳細な背景情
報が記載しである。その開示内容が完璧であるのでその
特許内で利用されている情報と用語を参照用として本明
細書中に導入する。

同様に、１９８２年１月１３日に発行された欧州特許出
願第４３，７３８号も脂肪親和性生薬活性成分の注入の
ための細胞及破壊成分の広範なカテゴリーと併せて溶剤
としての選択された二価アルコールの使用を開示してい
る。細胞及破壊成分と二価アルコールを開示する詳細な
内容のため、欧州特許出願第４３．７３８号の開示内容
も参照用として本願に含ませである。

ヘトクロプルアミドの浸透を促進する二元系は１９８５
年８月２１日発行の英国特許出願ＣＢ２１５３．２２３
Ａに開示してあり、７８−３２脂肪族モノカルボキシル
酸（０１８であれば不飽和及び／又は分肢）又はＣ６−
２４脂肪族モノアルコール（Ｃ１４−２４であれば不飽
和及び／又は分肢）の−価アルコール・エステル及び２
−ピロリシン。

Ｎ−メチルピロリドン等といったＮ−環式化合物を含む
。

１９８７年１１月１３日提出の係属中の出願第２８５６
７７／１９８７は先に引用した技術にて開示された１種
類以上の慣用的な細胞皮破壊化合物と０２又はＣ３アル
コールの浸透促進組合せ動向で溶解され又はこれと混合
される製薬的に活性な薬剤から成る二成分系組成に関す
るものである。

この二元系混合物を使用することにより、親水性及び親
油性浸透剤の著し２い浸透が得られ、しばしば皮膚のイ
ラ２イラ感の低減化を伴なうことが判明した。

二成分系と必ずしも組合っていない他の促進媒体にはバ
ーシュラ−の米国特許第３．５５１，５５４号、バーシ
ュラ−の米国特許第３，７１１．６０２号及びＡ　−ソ
エラーの米国特許第３，７１１，６０６号に開示された
如きＤＭＳＯ又はＤＭＳＯの水溶液並びにクーパーの米
国特許第４．５５７，９４３号に注記された如きアゾン
（ｎ−置換型−アルキル−アザシクロアルキル−２−５
価窒素）が含まれる。

成分の２つの主要カテゴリー、即ち、細胞皮破壊化合物
と溶剤も媒体として選択することにより皮膚を通る活性
剤の浸透を促進させることが行なわれることが前掲の先
行技術から明らかである。

活性剤は親油性又は親水性として分類されたが、皮膚障
壁を通じての浸透促進を達成するよう活性剤自体を操作
する手段には注意が払われなかった。

大部分の先行技術の開示内容はイオン化されていない遊
離塩基又は供給酸形態にて存在する活性成分の浸透を促
進する手段に向けられている。最近の事例では、一部の
二元素糸促進剤が活性成分をその固有の塩形態にて角質
層をそのｔｉＭ塩基形態にある場合と等しいか又はそれ
以下の割合にて浸透出来るようにする。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は浸透促進剤ともなり得るキャリア媒体内で溶解
され又は混合される遊離塩基形態及び酸添加塩形態の製
薬的に活性の剤の両者にて存在可能な製薬的に活性の剤
を浸透させることを改善する成分及び方法に関するもの
である。

活性成分の遊離塩基・酸添加塩混合物を採用することに
より、活性成分の浸透促進が同一濃度レベルにおいて遊
離塩基又は酸添加単独いずれかの使用と比較して著しく
改善されることが判明した。

大部分の場合、浸透割合は別々に適用した場合遊離塩基
又は酸添加塩の合計より大きい。

〔課題を解決するための手段〕

本明細書中で一層完全に説明される如く、本発明は製薬
的に活性剤の特定のカテゴリー又は多数のカテゴリーに
限定されず、遊離塩基形態と酸添加塩形態の両者にて存
在出来且つキャリア媒体内に導入されることにより反応
する混合物としての使用が可能な治療活性刑余てを含む
ものである。

更に、本発明は特定のキャリア媒体に限定されない、好
適には、浸透促進剤が利用されよう。ＤＭＳＯの如く別
々に使用される溶剤の使用と同様多数の先行技術の特許
、刊行物に記載された二元媒体は本発明の範囲内にある
、 又、本発明はキャリア媒体と組合った遊離塩基と酸添加
塩の混合物の有効量を周込的にヒト又は動物に適用する
治療方法に関するものである。

以下に続く定義は使用時及び本発明に適用する場合、米
国特許第４，５３７．７７６号に記載された定義と一致
している。

ｒ局部施薬１又はｒ局処適用ｊとは口腔又は膣腔の皮膚
又は膜を含む特に外皮又は膜といった表皮組織に直接付
けるか又はその上に広げることを意味する。

「安全且つ効果的１とは、医療治療に阻隔する妥当な利
点／危険比率にて所望の組繊的効果と性能又はその局処
的作用又はその両方を提供する充分な量の混合した遊離
塩基・酸添加塩浸透組成を意味する。健全な医療的判断
の範囲内で、使用される浸透剤又は活性成分の量は処理
されている特定の状態、条件の厳しさ、治療の持続時間
、採用される特定の浸透混合物、その濃度、患者の状態
、治療されている同時治療、患者又は治療に当っている
医者又は他の開業医の知識と専門意見の範囲内の他の因
子と共に変化する。

ｒ毒物学的に又は製薬的に灰受可能１とは、用語が述べ
る如く、妥当な利点／危険比に適応した不適当な毒性、
イライラ感、アレルギー反応等を伴なわずにヒトや動物
の組織と接触して使用するのに適している他の互換可能
な薬品、医療品又は不活性成分と同様、製薬的活性剤（
又は浸透剤）を意味する。

「含む１という用語は、製薬的に活性の浸透剤の遊離塩
基形態と酸添加塩形態の所望の混合物が使用される限り
、不活性成分、閉塞剤、化粧媒体と同様、各種他の互換
可能な薬品及び医薬を本発明の組成物と方法において共
に採用出来ることを意味している。

ｒ疾患原位置１とは、病理、不快、伝染、炎症又は病理
の開始領域及びその直ぐ近くの包囲領域を意味する。

「適用原位置ｊとは例えば、耳の後ろ、腕の上。

背中、胸、胃２脚９足の甲等に機械的に保持される解放
装置、バッチ又は包帯材料により又はよらずに開始適用
に適した箇所を意味する。

ｒ浸透促進１とは対比可能な状態下で遊離塩基又は酸添
加塩のいずれかとして別々に使用される同量の活性浸透
剤の使用と対比した場合、別々に利用されるか又は浸透
促進キャリア又は媒体を伴なう活性浸透剤の組合された
遊離塩基・酸添加塩混合物が活性浸透剤の著しい上皮貫
通又は経皮的注入を行なうことを意味している。

「浸透促進剤」、ｒ浸透促進媒体１等とは障壁として皮
膚又は膜を改質する又は他の点で障壁を介しての所望の
浸透剤のフラックスを増加させる１種類以上の化合物を
意味している。

本明細書で使用される場合、パーセンテージと割合は全
て別設の定めがある場合を除き全成分の重量で表わす。

ｒ浸透性１．「活性１．ｒ製薬的に活性ｊ。

「生薬的に活性Ｊ＋　　ｒ製薬剤Ｊ＋　　ｒ生薬剤１゜
ｒＨ薬的な又は生薬的な活性剤１．ｒ化学薬品」。

ｒ治療剤Ｊ＋”活性薬品１又は同様の性質を備えた単語
は本明細書において相互交換可能的に使用されている。

「遊離塩基（ｆｒｅｅ　ｂａｓｅ）　Ｊという用語は充
填され又は充填されず、陽子付加可能（ρｒｏｔｏｎａ
ｔａｂｌｅ）な機能を含む浸透剤を意味する。

ｒ酸添加塩」という用語は製薬的に灰受可能な酸と反応
した浸透剤遊離塩基を意味する。

本発明の組成では好適にはキャリア媒体と混合され又は
キャリア媒体内に含まれる遊離塩基形態と酸添加塩形態
の両者にて浸透剤の混合物を最低限必要とする。浸透剤
塩基・酸添加塩混合物は体系的効果を発生するか又はキ
ャリア媒体と組合った場合開塾的作用を発生出来なけれ
ばならない。

好適には、キャリア媒体も浸透促進性を有している。

組成には又、化粧品的魅力又は爪受可能性を促進する他
の任意の成分即ち濃化剤１色素、芳香剤。

香水等を含むことが出来る。利用されるキャリア媒体は
好適には皮膚にイライラ感を与えない特性のものである
。然し乍ら、浸透剤遊離塩基・酸添加塩混合物でキャリ
ア媒体と組合っているものは成る程度イライラ感を生じ
させる。従って、所望ならば、皮膚のイライラ感を低減
化させる傾向のある他の成分を所望の如く組成内に導入
出来る。

角質層又は粘膜を通じての浸透剤の浸透割合が改善され
ることになるのは遊離塩基と酸添加塩の組合せによるの
で、特定のキャリア媒体及び特に利用される浸透促進媒
体は先行技術の媒体の多くのリストの中から選択出来る
。この先行技術の媒体の一部については先に述べてあり
参考のため本願中に導入しである。先行技術において容
易に入手出来るものを特に詳細に述べたり又は列挙する
ことは不要と考えられる。従って、特定の薬剤をリスト
するよりむしろ、本明細書では細胞及破壊化合物と溶剤
といったカテゴリーをリストする。

細胞及破壊化合物は開塾製薬製剤に有用なものとして当
技術において公知である。これらの化合物は角質層自体
内のリポイド構造を破壊することにより皮膚浸透を助け
るものと考えられる。包括的なこれら化合物のリストに
ついては本明細書に参考として導入しである１９８２年
６月１３日発行の欧州特許出願第４３，７３８号に記載
しである。−部のグリセロール・エステルを含むよう構
造式に一部追加がなされている０本開示の目的のため細
胞及破壊化合物は一般的に式 で包括されることを述べれば充分である。ここでＲは炭
素原子数約７ないし１６の直鎖アルキル、炭素原子数約
７ないし２２の非末端アルケニル又は炭素原子数約１３
ないし２２の分肢鎖アルキルであり、Ｘは−０１１，−
ＣＯＯＣＨｓ、　−ＣＯＯＣｒ）Ｉｓ。

−０ＣＯＣＲ１，−５ＱＣＨ３，−Ｐ（Ｃ）１１）！Ｏ
，−ＣＯＯＣ１Ｈ４０ＣＩＨ４０１（。

−ＣＯＯＣＨ（ＣＨＯＨ）４ＣＨ１０１１，−ＣＯＯＣ
Ｒ，ＣＩ（ＯＨＣＨ３゜−ＣＯＯＣＨｔＣＨ（ＯＲ”　
）ＣＨｚＯＲ’　、　−（ＯＣｌｌｚＣＨｚ）ｍＯＨ，
−ＣＯＯＲ’又は−ＣＯＮＲ’　ｚ、　　ココテ、Ｒ′
　は−Ｉ＋、　−ＣＨ，Ｃ，ＨＳ。

−Ｃｓ１１．又は−ＣｚＨ４０１Ｈ１ｉ″は〜Ｈ１又は
炭素原子数約７ないし２２の非末端アルケニル、ｍは２
−６とする。ただし、Ｒ′がアルケニルで、ＸがｍＯＨ
又は−Ｃｏｏ）Ｉであれば、少なくとも１つの二重結合
がシス構成になっている。

適切な溶剤には、水、二価アルコールのプロピレン・グ
リコール及びグリセロ−ルーー価アルコールのエタノー
ル、プロパツール、多価アルコール、ＤＭＳＯ，ジメチ
ルホルムアミド；２−ピロリドン；Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリシン、１−ド
デシルアザシクロへブタン−２−５価窒素及び他のｎ−
置換アルキル−アザサイクロアルキル−２−５価窒素（
ａｚｏｎｅｓ　）等が含まれる。

本発明の組成には典型的にはキャリア媒体の全体の組成
の好適には約５０ないし９９．９９重量％最も好適には
約７５ないし９９．９９重量％である約Ｏないし９９．
９９９重量％が含まれている。正値なパーセンテージは
当技術の熟知者により容易に決定出来る。

要求されることは、キャリア媒体が使用される場合有効
量の活性浸透剤遊離塩基・塩混合物を他の成分と組合せ
て又は組合せずにキャリア媒体内に導入することである
。

本発明は遊離塩基形態と酸添加塩形態の両方にて存在出
来る広範囲の製薬的に活性化の浸透剤の使用を包括して
いる。本発明の組成は、活性化浸透剤を米国特許第４．
５３７，７７６号に記載の如くｒターゲットＪｆｉｌ域
へ、即ち（１）皮膚の表面に；（２）角質層自体内に；
（３）生きている表皮及び角質層真下の真皮内；（４）
真皮内と真皮下方の各種線の構造（例えば皮下脂肪、皮
膚脈管系）及び／又は（５）全体的系（即ち系効果）に
送るのに利用可能である。

この観点から、本発明は活性浸透剤が遊離塩基及び酸添
加塩として存在する前掲の条件に合うことを仮定すれば
その特定の型式又は種類に限定されない０本明細書内に
含まれるパラメーターを基に、どの浸透剤をこれらの形
態にて利用出来るかを決定することは当技術の通常の知
識を有する者の能力の範囲内である。浸透剤の正確な濃
度、遊離塩基対酸添加塩の比等といった最適条件を決定
するには成るルーチン実験又は試験が要求される。

又、一部の浸透剤は浸透促進を含むキャリア媒体の１つ
の特別の種類で最も良く機能出来る。浸透剤の遊離塩基
・酸添加塩混合物の考えられる全ての組合せと比は本明
細書に記載しである開示内容から当技術の熟知者により
経験的に決定出来るので、その検討は行なわれなかった
。

然し乍ら、異なった活性化されている遊離塩基・酸添加
塩浸透剤混合物の代表的なサンプリングの公式化を基に
すれば、こうした混合物の形態での浸透剤の使用は製薬
的に活性の浸透剤の広いスペクトルの浸透を促進させる
機能のあることが明らかである。こうした製剤には制限
を伴なわずに、米国特許第４，５３７，７７６号に記載
された如き多くの製剤たる抗微生物剤、抗菌性剤、抗性
物質、抗ミコバクテリア剤５マラリア予防剤、アンチメ
ビックス（ａｎｔｉａ＋ｅｂｉｃｓ）　、駆虫剤、アン
チフアンガルス（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ）　＋抗ビー
ルス剤、ネオプラスチック剤、免疫反応に影響する製剤
、血液中カルシウム調節剤、ペプチド・ホルモンと蛋白
買ホルモン、グルコース調節に有用な製剤、抗血栓症剤
と止血剤、抗リポイド過多血症剤１強心剤、擬甲状腺剤
と抗甲状腺剤、アドレナジックス（ａｄｒｅｎｅｒｇｉ
ｃｓ）　＋抗高血圧症剤、コリン刺激剤、抗コリン刺激
剤。

鎮けい剤、抗潰瘍剤骨格と平滑筋弛緩剤、ヒスタミンＨ
２−摂受体拮抗筋と拮抗剤、アレルギー反応の一般抑制
剤、抗ヒスタミン剤２局部麻酔剤。

鎮痛剤、鎮咳剤、鎮静−睡眠剤、鎮Ｎ彎剤、抗精神病剤
、抗不安症剤、抗機能低下剤、アルクシジエニクス（ａ
ｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃｓ）　、骨活性剤、痛風予防剤
１診断剤及びサンスクリーン（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ）が
含まれる。これらの製剤は適時体系的効果、局処的作用
又はこの両者に対し使用可能である。

製薬的に活性の浸透剤の例は当技術において良く知られ
ており、他の特許と同様、米国特許第４．５３７．７７
６号に表示された文献に一覧表として見出すことが出来
る０例えば、承認された商業的に入手可能な式になって
いる活性剤、その推奨される適用量、反対の反応、副作
用等がリットン・インダストリーズ社の事業部であるメ
ディカル・エコノミツク社から発行された　− （Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎ
ｃｅ）の年鑑に記載しである。

製薬的に活性の浸透剤は本発明の組成と方法において任
意の安全且つ効果的レベルにて又は任意の安全且つ効果
的な量にて使用可能である。投与量はその製剤がどの程
度活性になっているか；その製剤がどの様に公式化され
ているか；使用するとその製剤が浸透促進媒体内でどの
程度溶解可能であるか；その製剤がどの程度しばしば適
用されるか；製剤の使用が局処的（ｒ病巣の原位置１に
適用される）又は体系的（ｒ適用原位Ｎ１に適用される
）か否か；２種類以上の活性浸透剤を組合せるか否か；
治療を受けている特定の患者等といった各種変数の関数
であることは明らかであろう。

いずれにせよ、投与量は所望の結果を達成する最低量の
ものであり、配剤期間はこの結果を得るのに出来るだけ
短いものになる。

一般に、米国特許第４　、５３７　、７７６号に開示さ
れた如き適用手段は本発明に適している。活性浸透剤の
投与量又はレベルは安全且つ効果的なものによってのみ
制限される。有効且つ許容誤差がある場合は、これらは
約０．０１ないし２５％の範囲が好適になっている全体
の組成の約０．００１重量％ないし約５０重量％に変化
する。然し乍ら、一部の活性浸透剤に対しては所望の結
果を得る目的上前述した以上の又は以下の製剤を使用す
ることが要求されよう、従って、本発明は活性成分が安
全且つ有効である限りその特定の量には関係がない。

活性浸透剤の要約は米国特許第４　、５３７　、７７６
号及び発行された欧州特許出願筒４３．７３８号に含ま
れ、本明細書では参考として導入しである。然し乍ら、
例示の目的上、活性剤の簡潔なリストを以下に掲げる。

利用可能な典型的な抗高血圧症剤には制限なしでミノキ
シジル（−ｉｎｏｘｙｄｉｌ）、　　プロプラノロール
（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）　、クロニジン（ｃｌｏｎ
ｉｄｉｎｅ）　、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、　
　ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）　＋ニフェ
ジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、　　ジルプリアゼル
（ｄｉｌｐｒｉａｚｅｍ）及びニカルジピン（ｎｉｃａ
ｒｄｉｐｉｎｅ）が含まれる。

利尿浸透剤の例はアミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）
である。

制限なしでモルヒネ、コデイン、メタトーン。

レポファノール（１ｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）　＋　　メ
ペリジン及びナルオキソン（ｎａｌｏχｏｎｅ）を含む
オピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）鎮痛剤及び拮抗剤の広範囲
のものが利用可能である。

例示的なコリン刺激剤にはピロカルピン、アレコリン及
びムスカリンが含まれる。

抗コリンエステラーゼ剤にはフィゾスチグミン及びネオ
スチグミンが含まれる。

抗ムスカリン剤にはアトロピン及びスコポラミンが含ま
れる。

使用出来る交感神経作用類似剤はエピネフリン。

ドーパミン及びエフェドリンである。この種類に入るア
ドレナリン閉塞剤にはフェノキシベンツアミン、ファン
ドールアミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）、　）ルア
ゾリン（ｔｏｌａｚｏ目ｎｏ）、　プロプラノロール（
ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）　、ピンドロール（ｐｉｎｄ
ｏｌｏｌ　）及びチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）が含ま
れる。

神経節刺激剤にはニコチン及びロベリンが含まれ、神経
節閉塞剤はメカミルアミン（ｍｅｃａｍｙｌａ鴎１ｎｓ
）が含まれる。

神経・筋肉閉塞剤の典型的なものはツボクラリン及びス
クシニルコリンであり、局部麻酔剤の典型的なものはラ
イドカイン（１ｉｄｏｃａｉｎｅ）及びプロ力イン（ｐ
ｒｏｃａ　ｉ　ｎｅ　）である。

精神状態と感情状態の治療に使用される浸透剤にはフル
ラゼパン（ｆｌｕｒａｚｅｐａｓ）及びクロルジアゼポ
キサイド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）　、と
いった催眠剤と鎮静剤；クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒ
ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）　。

フルフェナジン（ｆ　Ｉｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）及びト
リフルオロペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ
　）の如き抗精神病剤及びアミトリブチリン（ａａ＋１
ＬｒｉｐＬｙｌｏｎｅ）　、　　イミブラミ　　ン　（
ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、　　　）　　　リ　　ミ　　
ブ　ラ　　ミ　　ン　（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）及
びデシミブラミン（ｄｅｓｉｓｉｐｒａｍｉｎｅ）の如
き抗機能低下剤が含まれる。

パーキンソン病の治療に使用される薬品にはアマンタジ
ン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）　、ブロモクリプチン（ｂ
ｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）及びベン゛ントロビン（ｂ
ｅｎｚｔｒｏｐｉ−ｎｅ）　＋メチルドーパ及びドーパ
ミンが含まれている。

制吐浸透剤にはメトクロプルアミド（ＩＩＢｔｏｃｌｏ
ｌ）−ｒａｍｉｄｅ　）　、クロルプロマシン（ｃｈｌ
ｏｒｐｒｏ＋＊ａｚｉ　ｎ　ｅ）及びプロクロルペラジ
ン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）が含まれる。

中央神経刺激剤はメチルフェニデート （ｓｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）　、　　ドクサプ
ラム（ｄｏｘａｐｒａｍ　）及びテオフィリン（Ｌｈｅ
ｏｐｈｙｌｉｎｅ）が含まれる。

抗ヒスタミン剤にはジフヱンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎ
ｈｙｄｒａｍｉｎｅ）　＋　　クロルフェニルアミン（
ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）　＋ヒドロキシジ
ン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉ−ｎｅ）　、　シメチジン（ｃ
ｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）及びラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄ
ｉｎｅ）が含まれる。

利用出来る抗不整脈剤にはプロカインアミド（ｐｒｏｃ
ａｉｎｅａ＠ｉｄｅ）　、　　リドケイン（　ｌｉｄｏ
ｃａｉｎｅ）及びベラパミル（　ｖｅｒａｐａｍｉｌ）
が含まれる。

駆虫剤はアレコリンである。

鎮咳剤はデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｗｅｔ
−ｈｏｒｐｈａｎ）及びコデインである。

前掲した活性浸透剤はその遊離塩基形態で掲記した。然
し乍ら、これらは全て塩化水素酸，臭化水素酸，ヨウ化
水素酸，リン酸，硫酸，硝酸，スルファミン酸，クエン
酸，乳酸，マレイン酸，無性ブドウ酸．シュウ酸，コハ
ク酸．酒石酸，ケイ皮酸，酢酸．トリフルオロ酢酸．安
息香酸．サリチル酸，グルコン酸，アスコルビック酸及
び関連ある酸といった無機酸及び有機酸の製薬的に摂受
可能な酸添加塩を作成する目的に使用可能である。

前掲のリストは完全なものではなく本発明の範囲内にも
入る特に開示されていない他の製薬的に活性の遊離塩基
浸透剤が存在している．又，酸添加塩を作成すべく使用
可能な他の製薬的に摂受可能な酸も存在し得る。

驚くべきことは、遊離塩基形態と酸添加塩形態にあるこ
れらの浸透剤を混合物として組合せることにより皮膚又
は膜の障壁を横切るフラックス又は浸透割合が著しく改
善されることにある。大部分の場合、その改善は共同作
用的であり、即ち添加以上である．化学量的又は１：１
モル比がおそらく最適である．然し乍ら、この比は改善
度合が変化するのに伴ない広い限界値内で変化出来る。

遊離塩基対酸添加塩の１：２０ないし２０：１の重量は
外側比限界値の例示的なものと考えられる。

然し乍ら２１０ないし１０：１の比がおそらく更に最適
であり、１：５ないし５：１の比が好適である。

その最も基本的な又は基礎的な実施態様においては遊離
塩基と酸添加塩浸透剤の混合物はキャリアと共に又はキ
ャリア無しで公式化出来、治療される皮膚又は粘膜に適
用される。

然し乍ら、実際の使用にあたり公式準備にあたっては、
賦形剤，染料．香水．芳香剤，乳白剤。

濃化剤．防腐剤，酸化防止剤，ゲル化剤．界面活性剤及
び安定剤といった他の成分を加えることが望ましい．例
えば、ゲル又はクリームの作成の場合相当量の水を即ち
ゲルに対して一部の事例においては５０％迄加えること
が望ましい．添加した場合，こうした材料はこれらの組
成の浸透促進を不正に妨害してはならない．化粧品とし
ての摂受性を改善するこうした式の改変は当技術の熟知
者に良く知られている。大部分の場合、キャリア媒体特
に浸透促進媒体を含ませること又は使用することが有利
である。これらの媒体の量は全体的にその使用される媒
体とそこに含まれる浸透剤に依存している。他の成分も
考慮に入れるべきである。

重要な点は遊離塩基及び酸添加塩形態での充分な浸透剤
を使用して所望の結果を達成し、適当な量の媒体又は他
の佐薬を使用してこの結果達成を助けることにある。

医療の任意の形態においては特定の治療摂生に影響を及
ぼす多くの変数がある。この点に関して最終的な診断治
療が医者と患者の技彌に残されている。先に説明した如
く、治療においては所望の結果を達成するため出来るだ
け少量の活性浸透剤を投与すること及び出来るだけ短期
間に浸透剤を投与することが目標である。これが本発明
の諸利点の一つである。同じ浸透剤の遊離塩基形態及び
酸添加塩形態での組合せにより得られる促進された浸透
により、全体的に少量が同じフラックス又は浸透感合の
達成に利用可能である。明らかに病巣原位置又は適用原
位置に適用されるにしろ利用される活性成分の量が安全
且つ効果的な量であることが絶対必要である。遊離塩基
形態と酸添加塩形態の組合せを利用することにより安全
性が更に高められた一層有効性が実現出来る０局部治療
が望ましい場合は、組成は病巣原位置に適用される。

体系的治療が所望ならば、組成は好適にはパッチ。

包帯、ウェブ、フィルム等といった保持される解放装置
から適用原位置に適用される０局処的治療と体系的治療
が示される場合は組成は病巣原位置と適用原位置の両者
又はその両方に適用可能である。活性浸透剤又は組合せ
又は浸透剤の選択は本明細書で概説したパラメータに続
くことを条件に医者の技術にまかせる必要がある。

投与量、投与割合、投与箇所及び他の治療パラメーター
は一般に浸透剤の組合せ、治療されている状態等に応じ
て経験ある医者が決定する。成分の安全且つ効果的な量
が何であるかは使用される活性成分、適用箇所１組合さ
れた遊離塩基と酸添加塩形態を使用することで得られる
促進度合及び使用可能な浸透促進剤の効果と本明細書で
概説した他のパラメーターに依存することは明らかであ
る。

当技術における熟知した医者は各患者の必要性に基づき
特定の各式の適用パラメーターを決定出来る。

〔実施例〕

以下の事例は遊離塩基形態と酸添加塩形態の混合物とし
て活性浸透剤を利用することにより得られる浸透促進に
おける改善を示すものである。これらの試験実施にあた
り熱分離された腹部表皮から成るヒトの皮膚が下側のキ
ャップ付き拡散セルと上側の開いたセルの間の水平位置
にて標準的なフランツ拡散装置内に置かれた。皮膚の下
側と接触している下側の拡散セルに通常の食塩水を加え
た。各実施例で示された如く試験され且つ公式化されて
いる薬剤の組合された遊離塩基・酸添加塩を含有する溶
液か゛ら構成された試験組成物を皮膚の上側即ち腹部側
と接触している拡散セルに追加した。

セル・アッセンブリーは約３２°Ｃの一定室温に保持さ
れた。所定のインターバルにて皮膚の下側のセルからの
拡散物が引出され、その拡散動向の薬剤の量が標準的な
分析技法を使って測定された。

各試験は別々の皮膚サンプルを使って行なわれた。

その結果をフラックスの用語（＋＊ｃｇ／ｃｄ／日）に
て報告する。

実施例！ この実施例は７５％メチル・ローレートと２５％イソプ
ロパツールから成る媒体内に含まれた活性浸透剤、プロ
プラノロール、クロルフェニルアミン及びメトクロプラ
ミドの各種の種類を利用している改善されたフラックス
を示している。遊離塩基、酸添加塩及び遊離塩基と酸添
加塩の組合せを含む溶液が準備された。遊離塩基と塩の
等量を別々の媒体溶液に加え、次に、各遊離塩基と酸添
加塩溶液の割切れる部分をとり、これらを組合せること
により塩基と酸添加塩溶液を準備した０組合された溶液
は遊離塩基と酸添加塩溶液の等量を組合せることにより
作成されたので、活性成分の予想される皮膚フラックス
は別々に試験される遊離塩基と酸添加塩に対して得られ
たフラックスの平均イ直でなければならない。

利用される濃度と得られた結果を以Ｆの如く表Ｉに示す
。

これらの結果はこれらの浸透剤の遊離塩基形態と酸添加
形態の両者を組合せることによりフラックスが遊離塩基
又は酸添加塩の形態が別々に使用される場合に実現され
た割合より著しく増加されることを示している。

実施例■ 実施例Ｉの方法がキャリア媒体を７５％グリセロール・
ジオリエート及び２５％イソプロパツールとした点を除
き浸透剤の組合せとしてプロプラノロールとその塩酸塩
酸添加塩を利用して行なわれた。その結果を以下の如く
表■に示す。

この場合も結果は別々に使用された各成分と比較して組
合された遊離塩基・酸添加塩混合物の使用から得られた
優れたフラックスを示している。

実施例■ 促進された浸透を提供するため酸浸透剤とその塩形層が
組合された形態で機能しないことを示す目的から、実施
例Ｉの場合と同様、７０％グリセロール・ジオリエート
と３０％イソプロパツールから成る媒体が準備され２個
の部分に分けられた。

１００ｍｇ／ｍの濃度を提供すべく一方の部分に充分な
サリチル酸が加えられた。又、１００＋ｗｇ／ｄを含有
するサリチル酸ナトリウムの飽和溶液が準備された。各
溶液の割切れる部分が実施例Ｉと同様組合された。酸、
塩及び組合された溶液の皮膚フラックス割合を以下の如
く表■に示す。

これらの結果は酸浸透剤とその塩を組合せることで結果
的に実施例１及び■にて得られたのと同じフランクス増
加にならないことを示している。

実施例■ 以下の式は本発明の範囲内に入る適当なキャリア媒体を
備えた遊離塩基とその酸添加塩の他の組合せの例示的な
ものである。これらの例は例示的にすぎず、本発明の範
囲を定めたり又は限定する意図はない、この組成は所望
量の遊離塩基と酸添加塩をキャリア媒体に加えることに
より慣用的に公式化出来る。

前記諸例は本発明の多数の実施例を例示しているが、本
発明の範囲は遊離塩基浸透剤とその酸添加塩の混合物の
反応性によってのみ限定される９本発明が向けられるの
はこれらの混合物及びこれらの混合物により保有される
促進された皮＠浸透の予測されない特性にある。従って
、本発明の範囲は前掲の特許請求の範囲とその機能上の
等漬物によってのみ限定される。

手続辛甫正書（方式） ２、発明の名称　　浸透促進薬剤成分及び活性薬剤浸透
剤の浸透割合を促進させる方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　アメリカ合衆国　ユタ州　８４１０８ソルト　
レイク　シティ、チベタ　ウェイ　４１０名　称　セラ
チック　インコーホレイティラド代表者　ダイネッシュ
　シイ、バテル 国　籍　アメリカ合衆国 ４、代理人 東京都港区新橋１丁目１８番１９号キムラヤ大塚ビル６
階５、拒絶理由通知の日付　　自発補正 （ただし明細書浄書の内容に変更ない

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）遊離状態と酸添加塩形態の両者にて存在する
   安全且つ効果的な量の浸透剤及び（ｂ）製薬的に摂受可
   能なキャリア から成る遊離塩基形態と酸添加塩の形態で存在する活性
   浸透剤を含有する局処適用の浸透促進薬剤成分。 ２、浸透剤の酸添加塩形態に対する遊離塩基形態の重量
   比が約１：２０ないし２０：１の間にある請求項２記載
   の局処適用浸透促進成分。 ３、遊離塩基と酸添加塩促進剤の組合せが成分の約０．
   ００１ないし５０重量％を含む請求項２記載の局処適用
   浸透促進成分。 ４、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、
   硫酸、硝酸、スルファミン酸、クエン酸。 乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、
   酒石酸、ケイ皮酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸
   、サリチル酸、グルコン酸、アスコルビン酸及び関連あ
   る製薬的に摂受可能な酸から成るグループより選択され
   た酸を遊離塩基に反応させることにより酸添加塩が形成
   される請求項３記載の局処適用製薬促進成分。 ５、促進剤の酸添加形態に対する遊離塩基の重量比が約
   １：１０及び１０：１の間にある請求項３記載の局処適
   用浸透促進成分。 ６、製薬的に摂受可能なキャリアが浸透促進媒体を含む
   請求項３記載の局処適用浸透促進成分。 ７、浸透促進媒体が約５０重量％ないし９９．９９重量
   ％の範囲の量にて存在している請求項６記載の成分。 ８、抗微生物剤、抗細菌剤、抗菌性物質、抗筋バクテリ
   ア剤、抗マラリア剤、抗メビック剤（ａｎｔｉｍｅｂｉ
   ｃｓ）、駆虫剤、抗ファンガルス（ａｎｔｉｆｕｎｇａ
   ｌｓ）、抗ビールス剤、ネオプラスチック剤、免疫反応
   に影響する製剤、血液中カルシウム調節剤、ペプチド・
   ホルモンと蛋白質ホルモン、グルコース調節に有用な製
   剤、抗血栓症剤と止血剤、抗リポイド過多血症剤、強心
   剤、擬甲状腺剤と抗甲状腺剤、アドレナリン、抗高血圧
   症剤、コリン刺激剤、抗コリン刺激剤、鎮痙剤、抗潰瘍
   剤、骨格と平滑筋弛緩剤、ヒスタミンＨ２−摂受体拮抗
   筋と拮抗剤、アレルギー反応の一般抑制剤、抗ヒスタミ
   ン剤、局処麻酔剤、鎮痛剤、鎮咳剤、鎮静−催眠剤、鎮
   痙攣剤、抗精神病剤、抗不安症剤、抗機能低下剤、アノ
   レキシジェニックス（ａｎｏｒｘｉｇｅｎｉｃｓ）、骨
   活性剤、通風予防診断剤とサンスクリーン（ｓｕｎｓｃ
   ｒｅｅｎ）剤及びその互換可能混合物から成るグループ
   より選択された成分を活性製薬浸透剤とする請求項６記
   載の組成物。 ９、浸透剤がプロプラノロールの遊離塩基形態とプロプ
   ラノロールの酸添加塩を含む請求項６記載の局処適用用
   浸透促進組成物。 １０、プロプラノロールの酸添加塩が塩酸プロプラノロ
   ールである請求項９記載の浸透促進組成物。 １１、浸透剤がクロールフェニルアミンの遊離塩基形態
   とクロルフェニールアミンの酸添加塩を含む請求項３記
   載の局処適用用浸透促進組成物。 １２、クロルフェニルアミンの酸添加塩がマレイン酸ク
   ロルフェニールアミンである請求項１１記載の浸透促進
   組成物。 １３、浸透剤がメトクロプルアミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐ
   ｒａ−ｍｉｄｅ）の遊離塩基形態とメタクロプルアミド
   （ｍｅｔａｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）の酸添加塩を含む請
   求項３記載の局処適用用浸透促進組成物。 １４、メトクロプルアミドの酸添加塩が塩酸メトクロプ
   ルアミドである請求項１３記載の浸透促進組成物。 １５、浸透剤がニコチンの遊離塩基形態とニコチンの酸
   添加塩を含む請求項３記載の局処適用用浸透促進組成物
   。 １６、ニコチンの酸添加塩が酒石酸塩ニコチンである請
   求項１５記載の浸透促進組成物。１７、浸透剤がモルヒ
   ネの遊離塩基形態とモルヒネの酸添加塩を含む請求項３
   記載の局処適用用浸透促進組成物。 １８、モルヒネの酸添加塩が硫酸モルヒネである請求項
   １７記載の浸透促進組成物。 １９、浸透剤がミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）の
   遊離塩基形態とミノキシジルの酸添加塩を含む請求項３
   記載の局処適用用浸透促進組成物。 ２０、ミノキシジルの酸添加塩が塩酸ミノキシジルであ
   る請求項１９記載の浸透促進組成物。 ２１、浸透剤がメカミラミンの遊離塩基形態とメカミラ
   ミンの酸添加塩を含む請求項３記載の局処適用用浸透促
   進組成物。 ２２、メカミラミンの酸添加塩が塩酸メカミラミンであ
   る請求項２１記載の浸透促進組成物。 ２３、浸透剤がデキストロメトルファンの遊離塩基形態
   とデキストロメトルファンの酸添加塩を含む請求項３記
   載の局処適用用浸透促進組成物。 ２４、デキストロメトルファンの酸添加塩がシュウ酸デ
   キストロメトルファンである請求項２３記載の浸透促進
   組成物。 ２５、人体の皮膚又は真皮膜障壁を横切って遊離塩基形
   態と酸添加塩形態の両者にて存在出来る活性製薬浸透剤
   の浸透割合を促進する方法であって、製薬的に摂受可能
   キャリア内に含まれる遊離塩基形態と酸添加塩形態にて
   存在している前記浸透剤の安全且つ有効な量を前記人体
   の皮膚又は真皮膜に局処的に適用することから成る方法
   。 ２６、適用される浸透剤の酸添加塩形態に対する遊離塩
   基形態の重量比が約１：２０ないし２０：１になってい
   る請求項２５記載の方法。 ２７、組合された遊離塩基・酸添加塩浸透剤が適用され
   ている組成物の約０．００１重量％ないし５０重量％を
   含む請求項２６記載の方法。 ２８、酸添加塩が塩化水素酸、シュウ化水素酸、ヨウ化
   水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸、クエン
   酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸。 シュウ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、酢酸、トリフ
   ルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルコン酸、アス
   コルビン酸及び関係ある製薬的に摂受可能な酸から成る
   グループより選択された酸との遊離塩基の反応により形
   成される塩を酸添加塩とする請求項２７記載の方法。 ２９、適用される浸透剤の酸添加塩形態に対する遊離塩
   基形態の重量比が約１：１０ないし１０：１である請求
   項２７記載の方法。 ３０、製薬的に摂受可能キャリアが浸透促進媒体を含む
   請求項２７記載の方法。 ３１、浸透促進媒体が約５０重量％ないし９９．９９重
   量％の範囲の量にて存在している請求項２７記載の方法
   。 ３２、適用される活性製薬浸透剤が、抗微生物剤、抗菌
   性剤、抗生物質、抗ミコバクテリア剤、マラリア予防剤
   、アンチメビックス（ａｎｔｉｍｅｂｉｃｓ）、駆虫剤
   、アンチフアンガルス（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ）、抗
   ビールス剤、ネオプラスチック剤、免疫反応に影響する
   製剤、血液中カルシウム調節剤、ペプチド・ホルモンと
   蛋白質ホルモン、グルコース調節に有用な製剤、抗血栓
   症剤と止血剤、抗リポイド過多血症剤、強心剤、擬甲状
   腺剤と抗甲状腺剤、アドレナリン、抗高血圧症剤、コリ
   ン刺激剤、抗コリン刺激剤、鎮痙剤、抗潰瘍剤、骨格と
   平滑筋弛緩剤、ヒスタミンＨ２−摂受体拮抗筋と拮抗剤
   、アレルギー反応の一般的抑制剤、抗ヒスタミン剤局処
   麻酔剤、鎮痛剤、鎮咳剤、鎮静−催眠剤、鎮痙攣剤、抗
   精神病剤、抗不安症剤、抗機能低下剤、アノレキシジェ
   ニクス（ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃｓ）、骨活性剤、痛
   風予防剤、診断剤とサンスクリーン（ｓｕｎｓｃｒｅｅ
   ｎ）剤及びその互換可能混合物から成るグループより選
   択した浸透成分の遊離塩基・酸添加塩組合せである請求
   項３０記載の方法。