JPH02149595A

JPH02149595A - ２´，３´―ジデオキシ―２´，３´―ジデヒドロヌクレオシドの製造

Info

Publication number: JPH02149595A
Application number: JP1071592A
Authority: JP
Inventors: Jr John E Starrett; ジョン　イー　スターレット　ジュニア; Muzammil M Mansuri; ムザミル　エム　マンスリー; John C Martin; ジョン　シー　マーティン; Carl E Fuller; カール　イー　フラー; Henry G Howell; ヘンリー　ジー　ハウエル
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1988-03-24
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1990-06-08
Also published as: NO891208D0; FI93111C; ZA892166B; DK146489A; EG18661A; EP0334368A3; CA1339448C; US4904770A; NO171367C; NO891208L; FI891338A0; PT90099B; KR0142109B1; NZ228390A; KR890014528A; AU3167389A; DK146489D0; PT90099A; FI93111B; IL89693A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は２’、３’−ジデオキシ−２′　　３′−ジデ
ヒドロヌクレオシドを製造する改良法に関する。

背景および関連文献の説明後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）はヒト免疫不全ウィ
ルス（類）（ＨＩＶ）’による感染の結果である。この
レトロウィルスはヘルパー／インデューサーＴ細胞２に
対する特異指向性を示し、それらの喪失を生ずる。生ず
る免疫低下はＨＩＶ患者に生命を脅かす日和見感染の素
因を与える。

現在ＡＩＤＳに対する療法がないけれども、１つのヌク
レオシド誘導体、３′−アジド−３′デオキシチミジン
〔＾ＺＴ、レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）　”：］、
はすでに臨床試験においてＡＩＤＳの治療における有効
物質であることが証明され、ＡＩＤＳ患者における使用
に対して専有調整機関（ａｐｐｒｏｐｒ　ｉａｔｅｒｅ
ｇｕｌａｔｏｒｙ　ａｇｅｎｃｙ　）により許可・され
た３゜多くの他の化学的および生物学的物質がＨＩＶに
対して生物活性を有することが報告された。２’　、３
’−ジデオキキシシチジン（ｄｄＣ）　、２’　　　３
’−ジデオキシアデノシン（ｄ　ｄ　Ａ）４．２’、３
’−ジデオキシ−２，３′−ジデヒドロシチジン（ｄ　
４　Ｃ）’、スラミンおよびその類似体６　　リババリ
ン（ｒ　１ｂａｖａｒ　ｉｎ）　’、ホスカルネット（
ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）　’、ＨＰＡ−２３’　、ｄ−ベ
ニ・シラミノ１１カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏ
ｓｐｅｒｍｉｎ）”、　７シジン酸１２３′−アジドグ
アノシン（ＡＺＧ）”　、および３′−フルオロ−３′
−デオキシチミジン（ＦＯＯＴ）目はすべてＨＩＶに対
し活性であることが報告されている。

２’、３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロチ
ミジン（ｄ　４　Ｔ）が若干の細胞系におけるＨｒＶに
対し試験管内活性を有することを示した多くの報告が文
献中に出現した１２’、３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロチ
ミジン（ｄ４Ｔ）はホルウイ−／　ッ（Ｈｏｒｗｉｔｚ
）ほかにより２つの異なる経路により製造された＋６・
１７゜これらの合成経路の第１にはチミジンの３’、５
’−アンヒドロ誘導体を脱離反応条件にかけることが含
まれる。これらの経路の第２にはチミジンの５’−１８
！２．３’−アンヒドロヌクレオシド誘導体を開環脱離
反応条件にかけることが含まれる。

ヌクレオシド合成に対する中間体としてアンヒドロヌク
レオシドの使用は本発明が関連する技術の文献中の先例
によりよく支持されている＋８゜抗ＨＩＶ物質としての
２’、３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロチ
ミジン（ｄ　４　Ｔ）の可能性の最近の発見で、ｄ４Ｔ
を含めて、２′３′−ジデオキシ−２’、３’　−ジデ
ヒドロヌクレオシドを大規模で安価に製造することを可
能にする方法が重要になった。

３’、５’−アンヒドロ化合物からｄ４Ｔを製造するホ
ルウイッッの経路Ｉ６はホルウィッッ法に従って大量製
造を行う際に使用される多量のＤＭＳＯを完全に除去す
ることは非常に困難であり、高真空（０，０１＋ｎ＋ｎ
Ｈｇおよび約４Ｏ−＝５０℃の温度範囲に対する加熱）
を長時間必要とするので大規模に実行できない。これら
の条件はグルコシド結合の切断を生じて望ましくない副
生物としてチミンを与える。またＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ以外の
溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ）を用いるときに必要であ
る長時間塩基性条件下に着くことはｄ４Ｔの分解を招き
、また望ましくない副生物としてチミンを与える。

別のホルウイッッ法は２．５′−アンヒドロヌクレオシ
ドの形成前に５′−○Ｈ位置の保護を必要とする。この
２，５′−アンヒドロヌクレオシドは開環して５′−〇
保護ヌクレオシドとなる。

所望の２，３′−アンヒドロヌクレオシドはチミジンと
ジエチル−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエ
チル）アミンとの反応により直接製造することができる
＋９発明の概要本発明は式、の２’、３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロ
ヌクレオシドを高収率で、°かつ比較的大規模に製造す
る方法である。

発明の詳細な説明１つの一般的観点において、本発明は式、ンおよびデア
デーピリミジンからなる無置換および着換塩基の群から
選ばれる一員であり；ＸはＮおよびＣ−Ｈから選ばれ；
ＹはＣ−Ｒ’およびＮから選ばれ；ＺはＣ−ＨおよびＮ
から選ばれ；Ｒ４は○ＨおよびＮＲ２から選ばれ、ＲＳ
はＨ１式Ｃ−Ｒ２−Ａを有する無置換およびハロ置換ア
キル、並びに式−（ＣＨ２）、　　ＣＨ＝ＣＨＡを有す
る無置換およびハロ置換アルケニル（式中、ｍはＯｌｌ
、２および３から選ばれる整数であり、ｎは１．２およ
び３から選ばれる整数であり、ＡはＨＳＦＳＣ（！ＳＢ
ｒおよびＩから選ばれる）から選ばれる〕により示される２’、３’　−ジデオキシ−２′３′−
ジデヒドロヌクレオシドを製造するための、（ａ）　　
式、〔式中、塩基部分はピリミジン、アヂーピリミジＨＤにより示される２′−デオキシヌクレオシドを式、により示される反応性３’、５’−アンヒドロ−２′−
デオキシヌクレオシド中間体に転化する段階；および（ｂ）　　段階（ａ）の前記反応性３’、５’−アンヒ
ドロ２′−デオキシヌクレオシドを強塩基の存在下に前
記２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌ
クレオシドに転化する段階、を含む方法であって、（１）前記３’、５’−アンヒドロ−２′−デオキシヌ
クレオシドとＫＯｔＢｕ　、　ｎＢｕＬｉ　、　ＮａＨ
およびＬＤＡから選ばれる強塩基とをＤＭＳ○、ＴＨＦ
、ＤＭＦ、ＤＭＥおよびそれらの混合物から選ばれる極
性溶媒の存在下に反応させる段階；（ｉｉ）生じた塩を有機溶媒の存在下に摩砕する段階；（ｉｉｉ　）段階（１１）の固体粗塩中間体を捕集する
段階；（ｉｖ＞段階（ｉｉｉ　）の塩を水に溶解する段階：（
ｖ）段階（ｉｖ）の塩を中和する段階；および（ｖｉ）
固体ヌクレオシド遊離塩基生成物を得る段階、を含む方法である。

他の一般的観点において、本発明は式、であり、ＡはＨ
，、Ｆ％　Ｃ１，Ｂｒおよび■がら選ばれる）から選ば
れる〕により示される２’、３’−ジデオキシ−２′３′−ジ
デヒドロヌクレオシドを製造する方法であって、＋ａｌ　　式、〔式中、塩基部分はピリミジン、アザ−ピリミジンおよ
びデアデーピリミジンからなる無置換および置換塩基の
群から選ばれる一員であり：ＸはＮおよびＣ−Ｈから選
ばれ；ＹはＣ−Ｒ’およびＮから選ばれ；２はＣ−Ｈお
よびＮから選ばれ；Ｒ４はＯＨおよびＮＨ，から選ばれ
；Ｒ５はＨ１式Ｃ，Ｈ，イＡを有する無置換およびハロ
置換アルキル、並びに式−（ＣＨ２）　、　−ＣＨ＝Ｃ
ＨＡを有する不置換およびハロ置換アルケニル（式中、
ｍは０．１．２および３から選ばれる整数であり、ｎは
Ｌ　２および３から選ばれる整数により示される２′−
デオキシヌクレオシドを式、により示される反応性２’
、３’−アンヒドロ２′−デオキシヌクレオシド中間体
に転化する段階；および（′ｂ）段階（ａ）の前記反応性２’、３’−アンヒド
ロ２′−デオキシヌクレオシドを非求核性および求核性
塩基から選ばれる塩基の存在下に前記２′　３′−ジデ
オキシ−２’、３’−ジデヒドロヌクレオシドに転化す
る段階、を含む方法である。

なお他の一般的観点において、本発明は式、３′−ジデ
ヒドロヌクレオシドを製造する方法であって・ｆａｌ　　式、により示される出発リボヌクレオシドとオルトギ酸トリ
メチルとを極性溶媒の存在下に無水条件のもとで反応さ
せて式、（式中、Ｂはプリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、
ピリミジン、アザ−ピリミジン、デアザピリミジンおよ
びトリアゾール環塩基からなる塩基の群から選ばれる一
員である）により示される２’、３’−ジデオキシ−２′により示
される反応性中間体を得る段階；（ｂ）　　段階ｆａ）
の中間体をｐ　−ＴｓＯＨでＡｃ２０中で約１２０〜１
６０℃の高温で約４〜８時間処理することにより脱離反
応させる段階；および（Ｃ）　　生じた５’−０Ａｃ基を温和な塩基加水分解
条件下の処理により脱保護する段階、を含む方法である。

なお他の一般的観点において、本発明は式、（式中、Ｂ
はプリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン
、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジンおよびトリア
ゾール環塩基からなる塩基の群から選ばれる一員である
）により示される２’、３’−ジデオキシ−２′３′−ジ
デヒドロヌクレオシドを製造する方法であって、（５）式、により示される出発リボヌクレオシドと５′ヒドロキシ
ル（第一級ヒドロキシル）基の選択的保護に有効なヒド
ロキシ保護基試薬とを反応させる段階；（ｂ）　　段階（ａｌの５’−ＯＨ保護リボヌクレオシ
ドと１．１−チオカルボジイミダゾールおよびチオホス
ゲンから選ばれる試薬とを無水条件下に反応させて式、により示される反応性中間体を得る段階；（Ｃ１段階（
ｂ）の中間体をＰ（ＯＥｔ）３で、極性溶媒中で約１４
０〜１′１５°Ｃの高温で約０．５〜４時間処理するこ
とにより脱離反応させる段階；および（ｄ＋　　生じた
５′−〇−保護基を温和な酸加水分解条件下の処理によ
り脱保護する段階、を含む方法である。

なお他の一般的観点において、本発明は式、により示さ
れる出発リボヌクレオシドとアシルオキシイソブチリル
プロミド、好ましくは２アセトキシイソブチリルプロミ
ド、とを極性溶媒中で無水条件下に約７５〜１００℃の
高温で約１〜３時間反応させて式、（式中、Ｂはプリン、アザ−プリン、デアザプリン、ピ
リミジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン、お
よびトリアゾール環塩基からなる塩基の群から選ばれる
一員である）により示される２’、３’−ジデオキシ−
２′３′−ジデヒドロヌクレオシドを製造する方法であ
って、（δ）式、（式中、Ｒはアシルオキシイソブチリル基を示し、Ｒ′
は゛アシルオキシイソブチリルプロミドのアシル基を示
す）により示される反応性中間体を得る段階：ら）段階（ａ
）の中間体を、前記中間体を非プロトン性極性溶媒中で
Ｚｎ／Ｃｕ試薬で処理することにより脱離反応させて式
、により示される中間体を得る段階；および（ｃ）　　段
階（ｂ）の中間体中の５′−〇−保護基を、前記中間体
を温和な塩基、好ましくはメタノール性アンモニア、で
処理することにより脱保護して誘導された２’、３’−
ジデオキシ−２′３′−ジデヒドロヌクレオシドを得る
段階、を含む方法である。

前記のように本発明は、出発物質が２７−ジオキシヌク
レオシドであり、また塩基成分Ｂが無置換あるいは置換
ピリミジンまたはアザ−ピリミジンあるいはデアデーピ
リミジン１．好ましくは無置換または置換ピリミジン、
からなる塩基の群から選ばれる一員から誘導される２’
、３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロヌクレ
オシドを製造する２態様の方法に関する。より好ましく
は、これらの２態様における塩基部分は、適当な無置換
および置換ピリミジン塩基に関して以下に示す式および
説明に相当する前記無置換または置換ピリミジンである
。なお−層好ましくはこれらの２態様において、塩基部
分はチミン（５−メチル−２，４−ジヒドロキシピリミ
ジン）、シトシン（２−ヒドロキシ−４−アミノピリミ
ジン）、ウラシル（２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン
）並びに５−エチル−５−ビニル−５−ハロビニル、５
−ハロメチル−および５−ハロエチル−２，４−ジヒド
ロキシピリミジン−３−イルから選ばれる。最も好まし
くはこれらの２態様における塩基部分はチミンである。

前記のように本発明は、出発物質がリボヌクレオシドで
あり、また塩基成分Ｂが無置換および置換プリン、アザ
−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリミ
ジン、デアザービリミジンおよびトリアゾール環塩基か
らなる塩基の群から選ばれる一員から誘導される２’、
３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロヌクレオ
シドを製造する３態様の方法に関する。好ましくは塩基
はプリンおよびピリミジン塩基から選ばれる。より好ま
しくは、塩基はウラシルおよびチミンの群の１つを含む
ピリミジン塩基である。

適当な無置換および置換プリン塩基には構造式、ｔ′ 〔式中、Ｒ’およびＲ２は同一かまたは異なることがで
き、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃβ、８ｒ）、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキ
シおよびシアノ基（アルキル部分はＣ＋−Ｃ＊アルキル
基から選ばれる）から選ばれる〕により示されるプリン塩基が含まれる。

適当な無置換および置換ピリミジン塩基には構造式、 ■ Ｃ式中、Ｒ’はヒドロキシ、アミノおよびスルフヒドリ
ル基から選ばれ、Ｒ４は水素であり；Ｒ１′はヒドロキ
シおよびアミノ基から選ばれ；Ｒ６は水素、自〜Ｃ，ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニノペここに示したような１
〜５個のハロ基を有するＣ２〜Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ
２〜Ｃ３アルキニノベアルキル部分が１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシ、シアノおよびハロ（Ｆ、Ｃｊ２
ＳＢｒおよびＩ）から選ばれる〕により示されるピリミジン塩基が包含される。

プリン塩基から誘導されるとき、代表的なり成分は：６−アミノプリン−９−イル２−アミノプリン−９−イル２．６−ジアミツプリンー９−イル２−アミノ−６−ヒトロキシプリンー９−イル（グアニ
ン−９−イル）６−ヒトロキシプリンー９−イルである。

上記のほかに、Ｂ成分は２−ハロプリン−９−イノペロ
ーハロプリン−９−イル、または２，６−ジバロプリン
ー９−イルであることができ、どの場合にも塩基成分は
段階（ｅ）における縮合またはカップリング反応を受け
るために活性化、例えば完全シリル化、される必要がな
い。

ピリミジン塩基から誘導されるとき、代表的なり成分は
：２．４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−メチ
ル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−エチル−２，４−アミノピリミジン−１−イノペ２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル、５−ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル、５−ハロビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１
−イル、５−ハロエチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１
−イル、５−ハロエチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１
−イル、である。

上記５−メチルおよび５−エチル置換基は代表的な５−
アルキル置換基であり、５−ビニル置換基は代表的な５
−アルケニル置換基である。５−ハロビニル（または５
−ハロアルケニル）基土のハロ基の例には１〜４個のＦ
、ＣＩ！およびＢｒ基が包含される。

本発明による方法の最初に挙げた態様において、第１段
階には出発２′−デオキシヌクレオシドから反応性３’
、５’−アンヒドロ−２′−デオキシヌクレオシド、中
間体の製造が包含される。この公知の中間体は、相当す
る２′−デオキシヌクレオシドを、３’、５’−０−保
護基−２′−デオキシヌクレオシド第１中間体を得るた
めに十分な普通の活性化ヒドロキシ保護基試薬例えばＭ
ｓＣ１またはＴｓＣβと、普通の条件下に反応させ、前
記第１中間体をＫＯＨおよびＮａ叶から選ばれる強塩基
と、水およびエタノールから選ばれる溶媒中で反応させ
ることにより得られる。本発明が関連する技術に有用な
任意のよく知られた活性化ヒドロキシ保護基試薬を使用
できるけれども、メシルクロリドがホルウイッツはかの
方法に従って最も有用に使用される。

この態様の第２段階には、公知のような強塩基の存在下
および極性溶媒の存在下のＨ原子脱離反応が包含され、
それにより３’＋５′−アンヒドロ環が開環され、２′
−エンニ重結合が形成されて所望の２’、３’−ジデオ
キシ−２’、３’ジデヒドロヌクレオシドが得られる。

本発明による方法のこの最初に挙げた態様における発明
は反応物および中間体並びに生成物の選択、並びに取扱
いおよび処理における改良にある。

前記改良には、（ｉ）前記３’、５’−アンヒドロ−２′−デオキシヌ
クレオシドとＫＯｔＢｕ　、　ｎＢｕｌ、ｉ　、ＮａＨ
およびＬＤＡから選ばれる強塩基とをＤＭＳＯｌＴ　Ｈ
Ｆ　、　Ｄ　Ｍ　Ｆ　、　Ｄ　Ｍ　Ｅおよびそれらの混
合物から選ばれる極性溶媒の存在下に、約１８〜８０℃
、より好ましくは約１８〜２２℃の範囲内の温度で反応
させる段階；（１ｉ）生じた塩を有機溶媒の存在下に摩砕する段階；（ｉｉｉ　）段階（ｉｉ）の固体粗塩中間体を捕集する
段階；（ｉｖ）段階（ｉｉｉ　＞の塩を水に溶解する段階；（
ｖ）段階（ｉｖ）の塩を中和する段階；および（ｖｉ）
固体ヌクレオシド遊離塩基生成物を得る段階、が包含される。

段階（ｂ）における上記改良に加えて、我々は段階（ａ
）において、ＫＯＨ添加における溶媒の容積を低下させ
ることにより、次いで中和後のスラリーをその原容積の
約２０％に濃縮することにより、所望の中間体が沈殿し
、副生物ＫＣｌ塩が溶媒中に溶解して保持されるので濾
過により捕集できることを見出した。これは完全に蒸発
させた段階（ａ）の反応混合物を熱アセトン処理して反
応性中間体を回収する必要を不要にする。

相当する２′−デオキシヌクレオシドから所望の２’、
３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロヌクレオ
シドの製造に対する他の方法は相当するりボヌクレオシ
ドから出発することであろう。

従って我々は、ウリジンをオルトギ酸トリメチルで処理
して相当するオルトエステル反応性中間体を得ることが
できることを見出した。

最初に挙げた態様の段階（ｉｉ）において用いた溶媒は
反応物および段階（ｉ）から生じた中間体塩と相容性の
任意の有機溶媒であることができる。

好ましくは溶媒は、トルエン、アセトンおよび酢酸エチ
ルから選ばれ、最も好ましくはトルエンである。段階（
１１）中の摩砕操作の温度は約０〜１０℃、最も好まし
くは約０〜４℃である。

本発明による方法の第２に挙げた態様において、第１段
階には出発する相当する２′−デオキシヌクレオシドと
２．３’−７ンヒドロー２’　−デオキシヌクレオシド
の形成に有効な強塩基とを反応させることによる公知の
反応性２．３′−アンヒドロ−２′−デオキシヌクレオ
シド中間体の製造が包含される。この環形成の達成に適
する試薬は公知の試薬、ジエチル（２−り四ロー１．　
１．　２−トリフルオロエチル）アミン、である。この
公知中間体を求核試薬と反応させると置換されたヌクレ
オシド、例えば３′−アジド−２’、３’ジデオキシチ
ミジン（ＡＺＴ）”が得られた。

この態様の第２段階には求核付加ではなく、むしろ上記
反応性中間体のアンヒドロ環の開環反応が包含される。

この開通を行なうのに適する試薬は非求核性塩基例えば
テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはＫＯｔＢ
ｕ　、　Ｎａ０）Ｉ、　ＫＯＨなどから選ばれる求核性
塩基である。

本発明による方法の第３に挙げた態様において、第１段
階には出発リボヌクレオシドとオルトギ酸トリメチルと
を掻性溶媒の存在下に無水条件のもとで反応させて２１
・２２式。

により脱保護することが包含される。

本発明による方法の第４に挙げた態様において、第１段
階には出発リボヌクレオシドと５′−ヒドロキシル基（
すなわち糖−環結合第二級ヒドロキシ基と区別される第
一級ヒドロキシル基）の選択的保護に有効な任意の普通
のヒドロキシ保護基の１つとの反応が包含される。第２
段階には５′０保護リボヌクレオシドと１，１−チオカ
ルボニルジイミダゾールおよびチオホスゲンの１つとを
無水条件下に反応させて式、により示されるオルトエステル反応性エステルを得るこ
とが包含される。

次の段階には反応性中間体を有機酸例えばｐ〜ＴｓＯｆ
（で、＾ｃ２０中で約１２０〜１６０℃の高温で約４〜
８時間処理することにより脱離２３反応させることが包
含される。最後に、最後の段階には生じたオルトエステ
ル反応性中間体７の５’−〇Ａｃ基を温和な塩基加水分
解条件下＋５６下に処理することにより示される反応性
チオ炭酸エステル中間体を得ることが包含される。次の
段階には反応性中間体をＰ（０εｔ）３で、極性溶媒中
で約１４０〜１７５℃の高温で約０．５〜４時間処理す
ることにより脱離反応させることが包含される。最後に
、第４の、最後の段階には生じた反応性チオ炭酸エステ
ル中間体の５′−〇−保護基を温和な酸加水分解条件下
の処理により脱保護することが包含される。

本発明による方法の第５の、最後に挙げた態様において
、第１没階には出発リボヌクレオシドと２−アセトキシ
イソブチリルプロミド２４とを反応させて式、（Ｂｒ）Ｒ’ＯＢｒ（（］Ｒ’）により示される反応性中間体を得ることが包含される。

次いで反応性中間体混合物を非プロトン性極性溶媒中で
Ｚｎ／Ｃｕ試薬と反応させて脱離を行なうと所望の２’
、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロヌクレオ
シド生成物２ｓが得られる。

図式■に我々のこの発明による典型的な代表的方法が略
示される。経路Ａは３’、５’−アンヒドロまたは「オ
キセタン」反応性中間体を経て進行させる第１に挙げた
態様を示す。経路Ｂは２′３′−アンヒドロ反応性中間
体を経て進行させる第２に挙げた態様を示す。経路Ａお
よびＢはともに２′−デオキシヌクレオシドから出発す
る。経路Ｃは出発リボヌクレオシドからそれぞれオルト
エステルまたはチオ炭酸エステル反応性中間体を経て進
行させる第３および第４に挙げた態様を示す。経路りは
３′−〇−アセチルー２′−ブロモー２′−デオキシヌ
クレオシドおよび（または）３′−ブロモ−２′−〇−
アセチル中間体を経て進行させる最後に挙げた態様を示
す。

経路Ｂ：Ｈ −一一一一−す経路Ｄ：３’、５’−アンヒドロ中間体を経て進行させるホルウ
イッツほかに従ういわゆる「オキセタン」経路を実施す
るときに与えられる問題は主に最終脱離反応のスケール
アンプに関連する。溶媒を大規模に除去するときに熱に
対する長時間の暴露のためにチミン脱離を生ずる。多量
の塩基の使用もまた望まない生成物としてチミンを生ず
る。

本発明の１態様を構成するこの「オキセタン」経路に対
してなされた特有の改良には（１）メジラードのオキセ
タンへの転化において非常に少量の水を使用し、それに
より反応を一層濃厚な条件下に行なうこと、および（２
）最終段階の処理を改変し、我々が反応性中間体のＫＯ
ｔＢｕ　／ＤＭＳＯ処理を含めて摩砕により最終段階の
カリウム塩を沈殿させることが包含される。さらに、段
階（ａ）の処理を簡単にするため反応混合物を中和し、
水の量を減じ、生じた生成物を捕集した。これは水を完
全に除去し、生じた塩を熱アセトン中に懸濁し、濾過し
、次いで濾液をストリップすることにより非常に容易で
ある。これは生成物を捕集し、中和し、再捕集すること
を可能にする。文献の操作と比べた我々の改良の利点は
真空下に多量のＤＭＳＯを除去する必要がないこと、ま
た、ＤＭＳＯを除去するために、生成物が分解する原因
となる真空下長時間加熱する操作の必要がないことであ
る。これらの改良の結果、比較的純粋な生成物が大規模
で得られることである。

２．３′−アンヒドロ反応性中間体を経て所望の２’、
３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロヌクレオ
シドを製造する文献の方法における問題点には製造が困
難であり、特定装置を必要とするジエチル（２−クロロ
−１，１，２−トリフルオロエチル）アミン、フルオラ
ミン試薬の使用が含まれる。あるいは、文献に５’−０
−）Ｕチル化、３′−〇−メシル化、脱トリチルおよび
アンヒドロ形成を含む長い４段階操作が報告されている
。文献には所望の２’、３’−ジデオキシ−２’、３’
−ジデヒドロヌクレオシド生成物以外の種々の生成物お
よび副生物の形成が報告されている。

２．３′−アンヒドロ反応性中間体を経て進行させる発
表経路においてなされた特定の改良には、試薬、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の非求核条
件下の使用が所望の生成物をきれいにかつ高収率で与え
ることの発見が含まれる。あるいは、ＴＢＡＦのＴＨＦ
又はＤ　Ｍ　Ｆ溶液を使用する代りにＮａＣＮ／ＤＭＦ
、ＤＢｕ／／ＤＭＦ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨあるいはＫＯ
ｔＢｕ／ＤＭＳ○およびＮａＯＨ／ＤＭＦを使用すると
所望の生成物を与えるが、収率が低く、又Ｎ　ａ　ＯＨ
／ＤＭＦでは望ましくない副生物（３′−エピ−チミジ
ン）が生成する。

従って、本発明による方法は抗ウイルス性、代謝拮抗性
、および抗新生物性活性、並びにヒト免疫不全性ウィル
スに対する活性を有する種々の２’、３’−ジデオキシ
−２’、３’　−ジデヒドロヌクレオシド、殊にピリミ
ジンおよびプリンヌクレオシド、の製造に有用である。

以下の実施例は本発明による方法の単なる若干の代表的
態様を示し、本発明がいかに実施されるかを当業者に教
示するために示され、範囲の制限と解すべきではない。

特に示されなければ部および百分率は重量により、温度
はセルシウム度である。

本発明による方法により製造されたｄ４Ｔの、抗ＨＩＶ
データを含む生物学的データは表Ｉに示される。これら
のデータは発表されたデータを弓用している。

表　　■ ＡＺＴおよびｄ４Ｔの試験管内抗開Ｖ効力２化合物ＩＱｓ。Ｃ（μＭ）　　　　　ＴＣＩＤＳ。ｄ　（μＭ
）ＡＺＴ０、４５　　　　　　　　　５４．０４Ｔ０、３３　　　　　　　　　３９．０抗ウイルス試験はＨＩＶ　（ＬＡＶ株）感染ＣＥＭ細胞
で行なった。

細胞毒性はＣＥＭ細胞において測定した。

５０％阻止量５０％組織組織阻止量参照文献１、　　（ａ）　　バレージノウシほか（Ｂａｒｒｅ−
３１ｎｏｕｓｓ　ｉＦ、　；　　Ｃｈｅｒｍａｎｎ、　
Ｊ、Ｃ９；　　Ｒｅｙ、　Ｒ，；　　Ｎｕｇｅｙｒｅ。

Ｍ、Ｔ、　；　Ｃｈａｍａｒｅｔｔ、　Ｓ、　；　Ｇｒ
ｕｅｓｔ、　Ｃ，；Ｄａｕｇｕｅｔ。

Ｃ，；Ａｘｌｅｒ−Ｂｌｉｎ、　Ｃ０；Ｒｏｕｚｉｏｕ
ｘ、　Ｃ：、　；Ｒｏｚｅｎｂａｕｍ。

Ｗ、　；Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ、　Ｌ、、　　サイｘン
ｘ　（：　Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　
Ｄ、Ｃ，）　）　、　　１９８３．　２２０゜８６８〜
８７１．（ｂ）プロダーほか（Ｂｒａｄｅｒ、　Ｓ。

；Ｇａ１ｌｏ、　ＲｏＣ，、−１−５−・イングランド
・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ、　Ｅｎｇ、　Ｊ
、　Ｍｅｄ、）。

１９８４．３１１．１２９２〜１２９７゜（Ｃ）プロダ
ーほか（Ｂｒｏｄｅｒ、　Ｓ、；Ｇａ１ｌｏ、　Ｒ，Ｃ
，）　、　　７二ニアル・レビューズ・オブ・イムノロ
シー（Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、　１
９８５．　３．　３２１〜３３６゜２、　ポポビフクほか（Ｐｏｐｏｖｉｃ、　Ｍ、　；Ｓ
ａｒｎｇａｄｈａｒａｎ。

Ｍ、　　Ｇ、　　；　　Ｒｅａｄ、　　Ｅ、　　；　　
Ｇａ１ｌｏ、　　Ｒ，Ｃ，）、　　サイエンスＣ５ｃｉ
ｅｎｃｅ　（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　　Ｄ、　Ｃ８）
］　、　　１９８４゜２２４．４９７〜５００゜（ｂ）
ガロほか（Ｇａｌｌｏ。

Ｒ，Ｃ０；　Ｓａｒｎｇａｄｈａｒａｎ、　Ｍ、Ｇ、　
：　　Ｐｏｐｏｖｉｃ、　Ｍ、　：Ｓｈａｗ　　　Ｇ　
０Ｍ　、　；　　　Ｈａｈｎ、　　　Ｂ、　　　；　　
　ｌｉｌｏｎｇ−３ｔａｈｌ、　　　　Ｆ。

；　　Ｒｏｂｅｒｔ−Ｇｕｒｏｆｆ、　　Ｍ、　；　　
５ａｌａｈａｄｄｉａｎ、　　Ｚ、；Ｍａｒｋｈａｍ、
　Ｐ、　Ｄ、）、プログレス・イン・アレルギー（Ｐｒ
ｏｇ、　Ａｌｌｅｒｇｙ）、　　１９８６．　３７．　
１〜４５゜３、フィシニルほか（Ｆｉｓｃｈｌ、　Ｍ、
　Ａ、　　；　　Ｒ＋ｃｈｍａｎＤ、　Ｄ、；　Ｇｒｉ
ｅｃｏ、　Ｍ、　Ｈｌ；　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ、　Ｍ、　
Ｓ、　；Ｖｏｌｂｅｒｄｉｎｇ、　　Ｐ、　　Ａ、　　
　；　　Ｌａ５ｋｉｎ、　　０．　　Ｌ、　　；　　Ｌ
ｅｅｄｏｍ。

Ｊ、　Ｍ、　　；　Ｇｒｏｏｐｍａｎ、　Ｊ、　Ｅ、；
　Ｍｉｌｄｖａｎ、　Ｄ、　；５ｃｈｏｏｌｅｙ、　Ｒ
，Ｔ、；　Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｇ、　Ｇ、　　；　Ｄｕ
ｒａｃｋ。

ＯＴ、　　；　Ｋｉｎｇ、　Ｄ、）、　−’−ニー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　
Ｅｎｇｌ、　Ｊ。

Ｍｅｄ、）、１９８７，３１７，１３５゜４、　ミツヤ
ほか（Ｍｉｔｓｕｙａ、　Ｈｏ；　　Ｂｒｏｄｅｒ、　
Ｓ、）。

プロシーデインダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ
−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、　ＮａｔｌＡｃａｄ
、　Ｓｃｉ、）　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、、　　１９８６．　
８３゜１９１１〜１９１５゜５、　　（ａ）リンほか（Ｌｉｎ、　Ｔ、　　Ｓ、　；
５ｈｉｎａｚｉ、　　Ｒ，；Ｃｈｅｎ、　Ｍ、　Ｓ、　
　；　　Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ、　Ｂ、　；　　
Ｐｒｎ５ｏｆｆ。

１＋１．Ｈ，）、　　バイオケミカル・ファルマコロジ
ー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　）
　　、　　ｌ　９３７　、　３６゜３１１、（ｂ）バル
ザリニほか（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ、　Ｊ、　　；Ｐａｕ
ｗｅｌｓ、　　Ｒ，；　　　Ｈｅｒｄｅｗ＋　Ｊｎ、　
　Ｐ、　　　；　　Ｄｅ　　Ｃ１ｅｒａｑ。

Ｅ、　　；　　Ｃｏｏｎｅｙ、　　Ｄ、　　Ａ、　　；
　　Ｋａｎｇ、　　Ｇ−Ｊ、　；　　Ｄａｌａｌ。

！、ｌ、　；Ｊｏｈｎｓ、　Ｄ、　Ｇ、　；　Ｂｒｏｄ
ｅｒ、　Ｓ、）、バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミユニケーションズ（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍ、）、１９８６，１４０，７３５゜６、　チュ
ソンほか（Ｃｈｅｓｏｎ、　Ｂ、Ｄ、　　；　　Ｌｅｖ
ｉｎｅ、　Ｂ。

Ｄ、　；　Ｌｅｖ＋ｎｅ、　Ａ、Ｄ、　；　Ｍｉｌｄｖ
ａｎ、　Ｄ、　；　　Ｋａｐｌａｎ。

し、　　Ｄ、　　　；　　　Ｗｏｌｆｅ、　　Ｐ、　　
；　　　Ｒｉｏｓ、　　Ａ、　　　；　　　Ｇｒｏｏｐ
ｍａｎ。

Ｊ、；　　Ｇ＋ＩＩ、　　Ｐ、　　；　　Ｖｏｌｂｄｅ
ｒｉｎｇ、　　Ｐ、　　Ａ、　；　　Ｐｏ１ｅｓｚ。

Ｂ、　Ｊ、　　；　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ、　Ｍ、　Ｓ、　
；　）ｌｏｌｄｅｎ、　Ｈ，；Ｖｏｌｓｋｙ、　Ｄ、　
Ｊ、　　；　５ｉｌｖｅｒ、　Ｓ、　Ｓ、　；ｔｌａｗ
ｋｉｒ＋ｓ、　Ｍ。

Ｊ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・
アソシエーシＢン（Ｊ、八ｍｅｒ、　Ｍｅｄ、Ａｓ５ｏ
ｃ、）。

１９８７．２５８，１３４７゜７、　　（ａ）バルザリニほか（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ、
　Ｊ、；　Ｍｉｔｓｕｙａ。

Ｍ＋ｔｓｕｙａ、　ｔｌ、；　Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ、　
Ｂ　　；　Ｂｒｏｄｅｒ、　Ｓ、）。

Ｉｎｔ、Ｊ、Ｍｅｄ、、　　１９８６．３７，４５１．
（ｂ）マコーミックほか（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、　Ｊ、
　　Ｂ、　；Ｇｅｔｃｈｅｌｌ。

Ｊ、　Ｂ、；　Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、　Ｓ、　Ｗ、　；　
Ｈｉｃｋｓ、　Ｄ、　Ｒ，）。

ランセット　（Ｌａｎｃｅｔ）、　１９８４．　　ｉｉ
、　　１３６７゜８、　　（ａ）サリンほか（Ｓａｒｉ
ｎ、　Ｐ、Ｓ、；　Ｔａｇｕｃｈｉ、　Ｙ。

；　　Ｓｕｎ、　　Ｄ、　　；　　Ｔｈｏｒｎｔｏｎ、
　　Ａ、　　；　　Ｇａ１ｌｏ、　　Ｒ，Ｃ。

；　Ｏｂｅｒｇ、　Ｂ、）　バイオケミカル・ファルマ
コロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
　）　、　　ｌ　９３５゜３４．４０７５゜ら）サンド
ストロームはか（Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ、　Ｂ、Ｇ、　　
；　Ｋａｐｌａｎ、　Ｊ、　Ｃ０；Ｂｙ＋ｎｇｔｏｎ。

Ｒ，Ｅ、；　　Ｈｉｒｓｃｈ、　Ｍ、　ｓ、）、ランセ
ット　（Ｌａｎｃｅｔ）。

１９８５、ｉ、４８０゜９、　レーンほか（Ｌａｎｅ、　Ｈ，Ｃ，；　　Ｆａｕ
ｃｉ、　Ａ、　Ｓ、）。

アナルズ・オブ・インターナル・メディシン（Ａｎｎ、
Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、）　１９８５　、１０３．７
１４゜１０、チャンドラほか（Ｃｈａｎｄｒａ、　Ｐ、
；　５ａｒｌｎ、　Ｐ。

Ｓ、）、アルソナイミッテル・フォルシュング／ドラグ
・リサーチ（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ　／Ｄｒｕ
ｇＲｅｓ、）、１９８６．３６，１８４゜１１、チムズ
ほか（Ｔｙｍｓ、　Ａ、　Ｓ、；　　Ｂｅｒｒｉｅ、巳
２Ｍ、；Ｒｙｄｅｒ、　Ｔ、＾、　；　　Ｎａ５ｈ、　
ＲｏＪ、　；　　）Ｉｅｇａｒｔｙ、　Ｍ、Ｐ。

；　　Ｔａｙｌｏｒ、　　　Ｄ、　　　Ｌ、　　；　　
　Ｍｏｂｂｅｒｌｅｙ、　　Ｍ、　　Ａ、　　；Ｄａｖ
ｉｓ、　　Ｊ、　　Ｍ、　；　　Ｂｅ１ｌ、　　Ｂ、　
　Ａ、；　　Ｊｅｆｆｒｉｅｓ、　　ＯＡ、　；　　　
Ｔａｙｌｏｒ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、　　　Ｄ、　　；　
　　Ｆｅｌｌｏｗｓ、　　　Ｌ、　　　巳、）ランセッ
ト　（Ｌａｎｃｅｔ、）、　１９８７．　　ｉｉ、　　
１０２５゜１２．７．ｚ−バーほか（Ｆａｂｅｒ、　Ｖ
、　　；　ＮｅｗｅｌｌＡ、　；　Ｄａｌｇｌｅｉｓｈ
、　Ａ、　Ｇ、　　；　！Ｊａｌｋｏｖｓｋｙ、　Ｍ、
）、ランセット　（Ｌａｎｃｅｔ）、　１９８７．　　
ｉｉ、　　３２７゜１３、　　（ａ）バー）　？　ンほ
か（Ｈａｒｔｍａｎｎ、　Ｈ，；Ｈｕｎｓｍａｎｎ。

Ｇ、；　　巳ｃｋｓｔｅｉｎ、　　Ｆ、）、　　ランセ
ット　（Ｌａｎｃｅｔ）　。

１９８７、ｉ、４０゜（ｂ）バーμほか（Ｂａｂａ、　
％（。

：　　Ｐａｕｗｅｌｓ、　Ｒ，；　　Ｂａ１ｚａｒｉｎ
ｉ、　Ｊ、　；ＨｅｒｄｅＷｉ＋ｊｎ。

ｐ、；　Ｄｅｃｌｅｒｃｑ、　ＩＥ、）、　バイオケミ
カル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニニ
ケションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅ
ｓ、　Ｃｏｍｍ、）　。

１９８７．１４５．１０８０゜１４、　　（ａ）ハープウィーンほか（Ｈｅｒｄｅｗｉ
ｊｎ、　Ｐ、；Ｂａ１ｚａｒｉｎｉ、　Ｊ、　　；　　
Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ、　Ｂ、　；　　Ｐｕｗｅｌｓ。

Ｒ９；　　Ｂａｂａ、　Ｍ、　　；Ｂｒｏｄｅｒ、　Ｓ
、　；Ｖａｎｄｅｒｈａｅｇｈｅ。

Ｈ６）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、　　１９８７．　
３０゜１２７０゜Ｑ：１）マッテスばか（Ｍａｔｔｅｓ
、　巳、　；Ｌｅｈｍａｎｎ、　　Ｃ，；　　５ｃｈｏ
ｌｚ、　　０．　　；　　ｖａｎ　Ｊａｎｔａ−Ｌ＋ｐ
＋ｎｓｋ＋　　Ｍ、；　　Ｇａｅｒｔｎｅｒ、　　Ｋ、
；　　Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ。

Ｈ，Ａ、　　；　Ｌａｎｇｅｎ、　Ｐ、）、　　バイオ
ケミカル・７　：／ド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、　　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｍｍ、）。

１９８７．１４８，７８゜（Ｃ）ポルスキほか（Ｐｏｌ
ｓｋ＋、　Ｂ、　；　　Ｇｏｌｄ、　Ｊ、　Ｍ、　Ｗ、
　　；　　Ｈａｒｄｙ。

Ｗ、Ｄ、　　；　Ｂａｒｏｎ、　Ｐ、　Ａ、；　　Ｚｕ
ｃｋｅｒｍａｎｎ、　［Ｅ、ｅ。

；　　Ｃｈｏｕ、　Ｔ−Ｃ，；Ｌａｖ＋ｎｅ、　Ｓ、Ｍ
、　；　　ＦＩｏｍｅｎｂｅｒｇ。

Ｎ、　；　　Ｗａｎｇ、　Ｌ、；　Ｗａｔａｎａｂｅ、
　Ｋ、Ａ、　；　　ＦＯＸ、　Ｊ。

Ｊ、　；　　Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、　Ｄ、）、　２７　
ｔｈ　ＩＣＡＡＣ，ｌ　９８７　。

アブストラクト３６８．ｐ、１６１０１５、　　（ａ）リンほか（Ｌｉｎ、　Ｔ、　Ｓ、；　
　Ｃｈｅｎ、　Ｍ、Ｓ、　；Ｇａｏ、　Ｙ−３，；　Ｇ
ｈａｚｚｏｕｌｉ、　　Ｉ、　；　　Ｐｒｕｓｏｆｆ、
　Ｗ。

Ｈｏ）、　　ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、）、　　１９
８７．　３０゜４４０゜ら）リンほか（Ｌｉｎ、　Ｔ、
　Ｓ、　；　　５ｈｉｎａｚｉ。

Ｒ，Ｆ、　　；　Ｐｒｕｓｏｆｆ、　Ｗ、Ｈｏ）、バイ
オケミカル・ファルマコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　　）　。

１９８７．１？、２７１３゜（Ｃ）バーバほか（Ｂａｂ
ａ、　　Ｍ、　　；　　Ｐａｕｗｅｌｓ、　　Ｒ，；　
　Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ、　　Ｅ、　　；Ｏｅｓｍｙｔｅ
ｒ、　Ｊ、　；Ｖａｎｄｅｐｕｔｔｅ、　Ｍ、）、バイ
オケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コ
ミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ＋ｏｐｈｙ
ｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍ、）、１９８７，１４２，１２８゜（ｄ）ハル
ヂリニほか（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ、　Ｊ、　　；　　Ｋ
ａｎｇ、　Ｇ−Ｊ、　　；Ｄａｔａｌ、　Ｍ、　　；　
　Ｈｅｒｄｅｗｊｉｎ、　Ｐ、　；　Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃ
ｑ、　Ｅ。

；　　Ｂｒｐｄｅｒ、　Ｓ、　　；　　Ｊｏｈｎｓ、　
Ｄ、Ｇ、）、　　モレキュラル・ファル７ＤＯジー（Ｍ
ｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　）　。

１．９８７，３２，１６２゜（ｅ）ハマモトほか（Ｈａ
ｍａｍｏｔｏ、　　Ｙ、　；　　Ｎａｋａｓｈｉｍａ、
　　Ｈｏ；　　Ｍａｔｓｕｉ。

Ｔ、；　Ｍａｔｓｕｄａ、　Ａ、；　Ｕｅｃｌａ、　Ｔ
、　　；　Ｙａｍａｍｏｔｏ。

Ｎ、）、アンチミクロバイアル・エージエンッ・アンド
・ケモセラピー（Ａｎｔ＋ｍ１ｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔ
ｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、）　、　　１９８７．　３１．
　９０７゜１６、　　ホルウイ−／　ッほか（Ｈｏｒｗ
ｉｔｚ、　Ｊ、；　　Ｃｈｕａ。

Ｊ、）、ｒ核酸化学における合成操作（Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａ
ｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ（１巻）、ゾルバッ
ハほか（Ｚｏｒｂａｃｈ、　Ｈ，Ｗ、　；Ｔ＋ｐｓｏｎ
、　　Ｒ，Ｓ、）編；インターサイエンス（Ｉｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、　３４４頁。

１７、ホルウィ７　ソほか（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　Ｊ、；
　　Ｃｈｕａ。

Ｊ、　；　　Ｄａ　Ｒｏｏｇｅ、　Ｍ、　Ａ、　；　　
Ｎｏｅｌ、　Ｍ、　　；　　Ｋｌｕｎｄｔ。

１、　Ｌ、）、　　ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー　（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）、
　　１９６６．　３１゜１８、フｔ　ックスほか（Ｆａ
ｘ、　Ｊ、　Ｊ、　；　Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｎ。

Ｃ１）、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミスト　
リ　−（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）、　　　１
　９　６　３．　　２　８゜９３６゜１９、コポリクほか（Ｋｏｗｏｌｌｉｋ、　Ｇ、　；　
Ｇａｅｒｔｎｅｒ。

Ｋ、　；　　Ｌａｎｇｅｎ、　Ｐ、）、　　テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
）、　　１９６９．　Ｎｏ、４４゜３８６３゜２０、グリンスキイほか（Ｇｌｉｎｓｋｉ、　Ｒ９Ｐ、
　；　　にｈａｎ。

Ｍ、　Ｓ、；　　Ｋａｌａｍａｓ、　ＲｏＬ、、　；　
　５ｐｏｒｎ、　Ｍ、　８．　）。

ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー　（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、　　１９７３．　３８．
　４２９９゜２１、デビソンほか（Ｄａｖｉｓｓｏｎ、
　Ｖ、　Ｊ、、　Ｄａｖｉｓ、　Ｄ、Ｒ，、Ｄｉｘｉｔ
、　　Ｖ、　　Ｍ、；　　Ｐｏｕｌｔｅｒ、　　Ｃ，Ｄ
、　　）、ジャー−ｊ−ル・オルガニック・ケミスト！
Ｊ　−（Ｊ、　ＯｒｇＣｈｅｍ、）、１９８７，５２．
１７９４゜２２、グリフインほか（Ｇｒｉｆｆｉｎ、　
８．　Ｅ、　；　Ｊａｒｍａｎ。

Ｊ、　；Ｒｅｅｓｅ、　Ｃ，Ｂ、；　５ｕｌｓｔｏｎ、
　Ｊ、）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
）　、　　１９６７．　２３．２３０゜２３、アンド−
ほか（Ａｎｄｏ、　Ｍ、　；　０ｈｈａｒａ、　Ｈ，；
Ｔａｋａｓｅ、　　に、）、ケミストリー・レターズ（
Ｃｈｅｍ。

Ｌｅｔｔ、）、　　１９８６．　８７９゜２４、ジェイ
ン（Ｊａｉｎ、　Ｔ、　Ｃ９；　Ｊｅｎｋ＋ｎｓ、　Ｉ
、　Ｄ。

；Ｒｕ５ｓｅｌｌ、　Ａ、　Ｆ、　；　Ｖｅｒｈｅｙｄ
ｅｎ、　Ｊ、　Ｐ、　Ｈｏ；Ｍｏｆｆａｔｔ、　Ｊ、　
Ｈ，）、　　ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミス
トリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）。

１９７４．３９．８０゜実験融点は電熱毛管装置で測定され、未補正である。

ＴＬＣはＥ、メルク社（Ｐｉ、　Ｍｅｒｃｋ　ａｎｄ　
　Ｃｏ、　）から購入したシリカゲル６０Ｆ−２５４プ
レートで行なわれ、カラムクロマトグラフィーはフラッ
シュシリカゲル〔４０μＭ粒度、ペイカー（ｆ３ａｋｅ
ｒ）製〕で行なった。元素分析はブリストル・マイヤー
ズ（Ｂｒｉｓｔｏｌ　ＭｙｅｒＳ、　Ｗａｌｌｉｎｇｆ
ｏｒｄ）の分析部門により行なわれた。ＩＨおよび１３
Ｃ−ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランを内部標準
として用いてＡＭ３６０プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　Ｎ
　Ｍ　Ｒ分光計で記録し、化学シフトは百方分率で記録
される。分析用ＨＰＬＣはウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ
）　ＣＬ　８逆相カラムで行なった。

３’、５’−ジー○−（メタンスルホニル）チミジン３１の三日丸底フラスコにオーバーヘッドスクーラーお
よびパドル、５００ｒｄ滴下漏斗および乾燥管を含むク
ライゼンアダプター並びに温度計を設置した。チミジン
（２００ｇ、　０．８２Ｍ）およびピリジン（７５０ｍ
ｌ）をフラスコに加えた。混合物をかくはんし、水浴で
温ためると（２０分）透明溶液が生じた。次いで溶液を
水浴中で０〜３℃に冷却し、滴下漏斗にメタンスルホニ
ルクロリド（２０６゜５ｇ、１．０８Ｍ）を装入した。

次いでメタンスルホニルクロリドを４０分間にわたり著
しく発熱させないで潤油した。溶液を０℃で１時間かく
はんし、次いで５℃で１８時間放置した。

次いで淡褐色混合物を、氷（約５００ｇ）を含む迅速に
かくはんした水（３β）に注加した。所望生成物が直ち
に結晶化した。０．５時間かくはんした後、生成物を濾
過により捕集し、数回水（３×１０Ｍ）で洗浄した。次
いで白色固体を真空下に一夜乾燥した（粗重量３２２ｇ
、９８％収率）。

生成物を熱アセトンから再結晶すると白色固体２６７ｇ
が得られた（８１％収率）。融点１６９〜１７１℃（文
献値１７０〜１７１℃）。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ｄ、−ＤＭＳＯ）　１１
．４０（ｓ、　ＬＨ，ＮＨ）。

７．５０（ｓ、　ｌｔｌ、　Ｈ−６）、　６．２１　（
ｔ、　ＬＨ，Ｈ−１’　）、　　５．２９（ｍ、　ＬＨ
，Ｈ−３’　）、　　４．４５　（ｍ、　２ｆｌ、　Ｈ
−５’　）、　　４．３５（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−４’　）
、　　３．３１　（ｓ、　６Ｈ，ＳＬ［：Ｌ）、　２．
５０（ｍ、　２Ｌ　Ｈ−２’　）、　　１．７８　（ｓ
、　３Ｈ，ＣＨ３）。

元素分析（ＣＩ２Ｈ１８Ｎ２［＋９３２）　Ｃ，Ｈ，Ｎ
。

１−　（３，５−アンヒドロ−２−デオキシ−β−Ｄ−
）レオ−ペントフラノシル）チミン３’、５’−ジー０
−（メタンスルホニル）チミジン（２４８ｇ、　　０．
６２Ｍ）を一部ずつ水酸化ナトリウム（７４，７ｇ、１
．８７Ｍ）の水（１，６β）中のかくはん溶液に加えた
。添加で反応混合物は黄橙色溶液になった。このかくは
ん溶液を次いで２時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却し、６Ｎ塩酸（１００ｍｆ）を加えた。反応混合
物を減圧で水１．ｉの除去により濃縮した。生じたスラ
リーを水浴中で２時間冷却した。次いで固体を濾過し、
氷水でわずかに洗浄し、次いで真空乾燥して恒量にした
（１０３．７ｇ、７４％）。生成物、融点１８８〜１９
０℃（文献値１９０〜１９３℃）、をさらに精製しない
で用いた。

ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ｄｓ−ＤＭＳＯ）　１１．
３５（ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）。

８、旧（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−６）、　６．４９　（ｑ、　
ｌ）１．　Ｈ−１’　）、　　５．４７（ｍ、　ＩＨ，
Ｈ−３’　）、　　４．８８　　および４．６７　（［
１１，２８゜Ｈ−５’　）、　　４．２２　（ｄ、　　
ＩＨ，Ｈ−４’　）、　　２．４７　（ｍ、　２Ｈ。

Ｌ２’　）、１．７７　（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨｚ）、　　
”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ。

ｄ、−ＤＭＳＯ）　１６３．６４（Ｃ２）、　　１５１
．１０（Ｃ４）、　１３６．５７（Ｃ６）。

１０９．６２（Ｃ５）、　８８．２９（Ｃ４’　）、　
　８６．８５（Ｃ１’　）、　７９．８３（Ｃ３’　）
、　　７５．１４（Ｃ５’　）、　　３７．１７（Ｃ２
’　）、　１２．３３（ＣＨ，）。

元素分析（Ｃ＋。Ｈｌ　２Ｎ２０４）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

１−　（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペン
トー２−エノフラノシル）チミン機械かくはん機、温度計および窒素導入口を備えた三日
、１１丸底フラスコに乾燥ＤＭＳＯ（４００ｍＮおよび
オキセタン（９０，０ｇ、　　０．４０２Ｍ）を加えた
。この溶液に、９７％ＫＯｔＢｕ　（７４ｇ、０．６４
３Ｍ）を１．５ｇずつ２５分間にわたって加えた。温度
は外部水浴により１８〜２２℃に維持した。添加が終っ
た後、反応混合物をさらに１時間かくはんすると温度の
それ以上の上昇が認められず、ＴＬＣは反応が約９０％
終ったことを示した。反応混合物を２１℃で１６時間か
くはんし、その時間後にＴＬＣに反応が終ったことを示
した。粘性溶液を冷（４℃）トルエン（３４りに注加す
るとベージュ色沈殿が生じた。混合物の温度はＤＭＳＯ
溶液の添加で７℃に上昇した。混合物を２０分間にわた
ってときどき渦流させ、次いで１８．５　ｃｍブフナー
漏斗で濾過した。捕集された帯黄色固体を冷トルエンで
２回洗浄し、吸引下に１時間乾燥した。固体を水３００
ｍｆ中に溶解するとその結果２層が形成された。混合物
を分液漏斗に入れ、上層（残留トルエンを含む）を棄却
した。

水層を、ｐＨ測定器、磁気かくはん棒および温度計を備
えた１βビーカーに入れた。温度を外部水浴の使用によ
り１０℃に冷却した。かくはん溶液に温度が１５℃以下
に保持される速さでａＨｃ　ｐを潤油した。ＨＣＩ　（
５０，５ｍｌ、　　０．６１Ｍ）の添加後、ｐＨ＝７±
０．１であり、沈殿が生じ始めた。この濃混合物に塩化
カリウム（７０ｇ）を加え、かくはんを５℃で１時間続
けた。沈殿を捕集し、２時間吸引乾燥し、次いで１６時
間風乾した。固体を粉砕し、熱アセトン（５００ｍｆ）
　、中にスラリーになし、濾過した。濾紙中の残留物を
熱アセトン（２Ｘ２００ｍｆ）で洗浄し、次いで再び熱
アセトン（３００ｍｆ）でスラリーになし、濾過し、も
う−炭熱アセトン（２Ｘ１００ｍｊ’）で洗浄した。濾
液を合せて濃縮乾固するとｄ４Ｔ５１．３ｇ　（５７％
）が灰白色固体として得られた、融点１６５〜１６６℃
、〔α〕。−４６，１（ｃＯ，７，水）。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　　Ｈ６−ＤＭＳＯ）　　
１１．２９（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）７．６３（ｓ、ＬＨ
，Ｈ−６）、　　６．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．２　Ｈ
ｚ、　　Ｈ−１’　）。

６．３８（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．９　Ｈｚ、　　Ｈ−
３’　）、　　５．９０　　（ｄｄ、　　ＬＨ。

Ｊ＝１．１．　４．７Ｈｚ、　　Ｈ−３’　）、　　５
．０１　　（ｍ、　　ＬＨ，ＯＨ）。

４．７６　　（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ−４’　）、　　３．
６０　　（ｄｄ、　　２Ｈ，Ｊ・４．８３．６　Ｈｚ、
　　ｔ（−５’　）、　　１．７１　　（ｄ、　　３）
１．　　Ｊ＝１．２　Ｈｚ、　　ＣＨ３）。

”　ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、、ｄｓ　ＤＭＳＯ）　　１
６４．４２　（Ｃ４）　、１５１．３０　（Ｃ２）１３
７．２３　　（Ｃ２’　）、　　１３５．３６　　（Ｃ
３’　）、　　１２６．３５（Ｃ６）。

１０９．３３（Ｃ５）、　　８９．１５（ＣＩ’　）、
　　８７．５６（Ｃ４’　）、　　６２．４１（Ｃ５’
　）、　　１２．１５（Ｃ５ＣＨ，）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　（メタ７　　ＤＣＩ）　（相対強度”）
　２２５（Ｍ＋Ｈ，２０）２０７（１５）、　　１９３
（８）、　　１５５（１３）、　　１２７（１００）、
　　９９（２０）。

ＩＲ（ｃＩｎ−’）　　３４６３．　３１５９’、　　
３０３３．　１６９１．　１４６９．　１１１６゜１０
９３、元素分析（−０Ｈ１□Ｎ２０４）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペント
ー２−エノフラノシル）チミンテトラブチルアンモニウムフルオリド（０，２２−、０
，２２ｍＭ、　　１．ＯＭ）をアンヒドロヌクレオシド
（２５＋ｎｇ、　Ｏ，ｉ　１ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ　（３
ｍｌ）中の懸濁液に添加した。２２℃で３時間かくはん
した後、ＴＬＣが出発物質のみを示した。混合物を１８
時間加熱還流すると、そのとき反応が完了していた。冷
却後、溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ，（［２／Ｍ
ｅＯ１ｌ／Ｎ）１，０１１　（９０：　１０　：　１　
）に溶解した。精製を２０ｍｍフラッシュクロマトグラ
フィーカラムで行ない、ＣＨ２Ｃβ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ
ｓＯＨ（９０：　１０　：　１）で溶離した。生成物を
含む画分を濃縮するとｄ４Ｔ１８ｍｇ（７２％）が得ら
れた。

１−　（５’　−０−トリチル−２′　　３′−チオカ
ルボニルリボフラノシル）ウラシル５’　−〇−）リチルウリジン（１０，６ｇ、、２２ｍ
Ｍ）を乾燥２５０ｄ丸底フラスコにアルゴン雰囲気下に
加えた。乾燥テトラヒドロフラン（１１Ｏｄ）を加え、
反応混合物をそれが均一になるまでかくはんした。その
溶液に１．１−チオカルボニル−ジイミダゾール（４，
３ｇ、　　２７ｍＭ）を加えると反応混合物は黄色にな
り、次いで室温で７２時間かくはんした。溶媒を真空で
除去し、生じたシロップ状物質をシリカ上で、酢酸エチ
ル／ヘキサン（７５：２５）を溶離剤としてフラッシニ
クロマトグラフィーにかけた。生成物を分離し、次いで
無水エタノールから再結晶すると灰白色粉末（８ｇ、７
７％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３６０Ｍｈｚ、　　ＣＤＣｊ！、、）　　
８．９　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）。

７．３（ｍ、　１６Ｈ，３ＸＣＪ５．Ｈ６）、　５．７
（ｄ、　１）１．　Ｈ５）、　５．６（ｍ。

２Ｈ，ｔ１２’　、　Ｈ３’　）、　５．４（ｍ、　Ｌ
Ｈ，■’　）、　３．４（ｑ、　２Ｈ。

Ｈ５’　）。

５’−〇−）リチルー２’、３’　−ジデオキシ−２’
、３’　−ジデヒドロウリジン１−（５’−０−）ジチル−２’、３’−チオカルボニ
ルリボフラノシル）ウラシル（６，０ｇ。

１１、５ｍＭ）を亜リン酸トリエチル（３０−）に加え
た。亜リン酸トリエチルは１６０℃に予熱した反応混合
物を１６０℃で１時間加熱した。次いで溶媒を真空で除
去し、次いで生じたガラス状固体をシリカ上で酢酸エチ
ル／ヘキサン（７５：２５）を溶離剤としてフラッシニ
クロマトグラフィーにかけた。所望生成物をカラムから
分離し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、次
いで白色固体として捕集した（２．０ｇ、４０％）。融
点１８８〜１９１℃。

ＨＮＭＲ（３６０！、（ｈｚ、　　ＣＤＣＬ）　　８．
９５（ｂｒ２．　ＩＨ，ＮＨ）。

８００（ｄ、ＩＨ，！１６）、　７．５（ｍ、　１ｂｌ
ｌ、　３ＸＣ６１１５）、　７．２（ｍＩＨ，旧′）６
゜７（ｍ、　ＬＨ，Ｈ２’　）、　６．０５（ｍ、　１
）１．　Ｈ３’　）５．２（ｄｄ　　ＩＨ，Ｈ５）、　
５．１０（ｂｒｓ、　ＬＨ，Ｈ４’　）、　３．６（ｍ
。

２Ｈ，Ｈ５’　）。

２’、３’−ジデオキシ−２’、３’　−ジデヒドロウ
リジン（ｄ　４　Ｕ）５′−〇−トリチルー２’、３’−ジデオキシ−２’、
３’　−ジデヒドロウリジン（０，５ｇ。

１．１ｍＭ）をクロロホルム（１０ｍｆ）とメタノール
（２ｍｌ）との２％ｐ−トルエンスルホン酸ヲ含ム混合
物に溶解した。反応混合物を室温で０．７５時間かくは
んし、次いで２　Ｎ　＝’４ａＯＨ（０，５ｍｉ’）で
中和した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカ上でク
ロロホルム／アセトン（２：１）を溶離剤として用いて
クロマトグラフィーにかけた。所望の生成物が白色結晶
性固体として分離され、別法により製造されたｄ４Ｕと
同様の物理的および分光的特性を有した。融点１５５℃
。

’ＨＮＭＲ（３６０Ｍｈｚ、　　０２０／ＤＭＳＯ）　
７．８（ｄ、　ＬＨ，Ｈ６）。

６．７　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ１’　）、　６．３７（ｍ、
ＬＨ，！（２’　）　　５．８（ｍ。

ＩＨ，Ｈ３’　）、　５．５６（ｄ、　ＩＨ，ｆ１５　
）、４．７（ｍ、　ＬＨ，Ｈ４’　）３．６　（ｍ、２
Ｈ，Ｈ５’　）、　　”ＣＮＭＲ（７０Ｍｈｚ、　Ｄ２
０／ＤＭＳＯ）１６３（Ｃ４）、　１５１（Ｃ２）　１
４１　（Ｃ２’　）、　１３５　（Ｃ３’　）、　１２
６（Ｃ６）、　１０１　（Ｃ５）、　８９　（ＣＩ’　
）、　８７　（Ｃ４’　）、　　６２（Ｃ５’）。

２’、３’−メトキシメチリデンウリジンウリジン（５
０ｇ、　　０．２０５Ｍ）を１β丸底フラスコに窒素雲
囲気下に加えた。乾燥した新蒸留テトラヒドロフラン（
５０−）　、ｐ　−トルエンスルホン酸ピリジニウム（
５ｇ、　　２０ｍＭ）を反応混合物に加えた次いでオル
トギ酸トリメチル（１０９゜１．０３Ｍ）を添加漏斗に
より徐々に加えた。反応混合物を室温で１８時間かくは
んするとその間に反応混合物が均一になった。水（１８
ｇ、ＩＭ）を加え、反応混合物をさらに０．５時間かく
はんし、その時間後にピリジン（２０ｍｌりを加えた。

反応混合物を室温でさらに１８時間かくはんし、次いで
溶媒を真空で除去した。生じた白色固体をシリカ上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけると所望生成物が白
色固体（４０ｇ、６８％）として得られた。融点１８８
〜１９０℃（文献値、１８９〜１９０℃）。

５−０−アセチル−２’、３’　−ジデオキシ−２′３
′−ジデヒドロウリジンメトキシメチリデン化合物（１１，８ｇ＋　　４０ｍＭ
）を無水酢酸（１１０ｍβ）に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸）（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を１４０℃
に６時間加熱した。反応混合物を冷却させ、トリエチル
アミン（ｉ　ｍｌ＞を加えた。溶媒を真空で除去し、生
成物をシリカ上でクロロホルム／アセトン（４：　１）
を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけると所
望の生成物が透明油状物質として得られた。

ＨＮＭＲ（３６０Ｍｈｚ、　ＤＭＳＯ）　１１．３（ｂ
ｒ　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、　７．４（ｄ、　ＬＨ，Ｈ６）
、　６．８（ｍ、ＬＨ，Ｈｌ）、　６．４（ｍ、　ＩＨ
，Ｈ２’　）。

５．９（ｍ、　ＬＨ，Ｈ３’　）、　５．６（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｈ５）、　　５．０（ｍ。

ＬＨ，Ｈ４’　）、　　４．２　（ｍ、　２Ｈ，ｆ１５
’　）、　　２．０（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ３）。

５’　−０−（２’−アセトキシイソブチリル）−３−
〇−アセチルー２′−ブロモー２′−デオキシウリジンウリジン（５，０ｇ＋　　ｏ、　０２１Ｍ）をアセトニ
トリル（９０ｄ）に溶解し、２−アセトキシイソブチリ
ルプロミド（１２，８５ｇ、　０．０６３Ｍ）を１５分
間にわたって加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱し
た。均一溶液を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。

生じたシロップ状物質を１ＥｔＯＡｃ（２００−）に溶
解し、ＮａＨＣＯｓ　（：３　ｘ　１００ｍｆ）で洗浄
した。有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、溶媒を真空で除
去した。ＳｉＯ□上でクロマトグラフィーにかける（７
５％ＢｔＯＡｃ　／　２５％１ｅｘ）と白色発泡体６．
７ｇ（６７％）が得られた。融点６８〜７０”Ｃ（ｍ、
ｓ０Ｍ＋４７７）。

２’、３’−ジヒドロ−２’、３’　−ジデオキシウリ
ジン（Ｄ　４　Ｕ）ブロモウリジン（２ｇ、　４．２ｍＭ）をＤＭＦ３ｍｌ
！に溶解し、乾燥ＤＭＦ　（２５ｒｎｌ）中のＺｎ／Ｃ
ｕ（０，７０ｇ、　　Ｉ　Ｏ，５ｍＭンのスラリー１コ
）唐加した。

反応混合物を室温で２時間かくはんしたとき、出発物質
がＴＬＣにより認められなかった。反応混合物をセライ
トに通して濾過し、濾液を２０℃で高真空系中で真空で
濃縮した。生じた白色固体（１，１ｇ、８５％）を〜１
ｅＯｔｌに溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。無水アン
モニアを２０分間通し、溶液を１８時間にわたり６０℃
に温めた。ＴＬＣはＤ４Ｕに相当するスポットを示した
。溶媒を除去し、生じた白色固体をＳｉｔ］。上でクロ
マトグラフィーにかける（１０％ＭｅＯ）１／ＣＨ２Ｃ
β２）と、所望生成物０．５ｇ（５５％）が得られた。

融点１５５℃（文献値；１５４〜１５５℃）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、塩基部分はピリミジン、アザ−ピリミジンおよ
びデアザ−ピリミジンからなる不置換および置換塩基の
群から選ばれる一員であり；ＸはＮおよびＣ−Ｈから選
ばれ；ＹはＣ−Ｒ＾５およびＮから選ばれ；ＺはＣ−Ｈ
およびＮから選ばれ；Ｒ＾４はＯＨおよびＮＨ＿２から
選ばれ；Ｒ＾５はＨ、式Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎＡを有する不
置換およびハロ置換アルキル、並びに式 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＝ＣＨＡを有する不置換およ
びハロ置換アルケニル（式中、ｍは０、１、２および３
から選ばれる整数であり、ｎは１、２および３から選ば
れる整数であり、ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから
選ばれる）から選ばれる〕により示される２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−
ジデヒドロヌクレオシドを製造するための、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される２′−デオキシヌクレオシドを式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される反応性３′，５′−アンヒドロ−２′−
デオキシヌクレオシド中間体に転化する段階、および（ｂ）段階（ａ）の前記反応性３′，５′−アンヒドロ
−２′−デオキシヌクレオシドを強塩基の存在下に前記
２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロヌク
レオシドに転化する段階、を含む方法であって、（ｉ）前記３′，５′−アンヒドロ−２′−デオキシヌ
クレオシドとＫＯｔＢｕ、ｎＢｕＬｉ、ＮａＨおよびＬ
ＤＡから選ばれる強塩基とをＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ
、ＤＭＥおよびそれらの混合物から選ばれる極性溶媒の
存在下に反応させる段階；（ｉｉ）生じた塩を有機溶媒の存在下に摩砕する段階；（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の固体粗塩中間体を捕集する段
階；（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の塩を水に熔解する段階；（ｖ
）段階（ｉｖ）の塩を中和する段階；および（ｖｉ）固
体ヌクレオシド遊離塩基生成物を得る段階、を含む方法。
（２）塩基が不置換または置換ピリミジン塩基である、
請求項（１）記載の方法。
（３）ピリミジン塩基がチミン（５−メチル−２，４−
ジヒドロキシピリミジン）、シトシン（２−ヒドロキシ
−４−アミノピリミジン）、ウラシル（２，４−ジヒド
ロキシピリミジン）、並びに５−エチル−、５−ビニル
−、５−ハロビニル、５−ハロメチル−および５−ハロ
エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−３−イルか
ら選ばれる、請求項（２）記載の方法。
（４）塩基がチミンである、請求項（２）記載の方法。
（５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される反応性３′，５′−アンヒドロ−２′−
デオキシピリミジンヌクレオチド中間体が相当する２′
−デオキシヌクレオシドを、３′，５′−Ｏ−保護基−
２′−デオキシヌクレオシド第１中間体を得る十分な活
性化ヒドロキシル保護基と反応させ、次いで前記第１中
間体を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選ばれる強塩基と水
およびエタノ−ルから選ばれる溶媒中で反応させること
により製造される、請求項（１）記載の方法。
（６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、塩基部分はピリミジン、アザ−ピリミジンおよ
びデアサ−ピリミジンからなる不置換および置換塩基の
群から選ばれる一員であり；ＸはＮおよびＣ−Ｈから選
ばれ；ＹはＣ−Ｒ＾５およびＮから選ばれ；ＺはＣ−Ｈ
およびＮから選ばれ；Ｒ＾４はＯＨおよびＮＨ＿２から
選ばれ；Ｒ＾５はＨ、式Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎＡを有する不
置換およびハロ置換アルケニル、並びに式 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＝ＣＨＡを有する不置換およ
びハロ置換アルケニル（式中、ｍは０、１、２および３
から選ばれる整数であり、ｎは１、２および３から選ば
れる整数であり、ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから
選ばれる）から選ばれる〕により示される２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−
ジデヒドロヌクレオシドを製造する方法であって、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される２′−デオキシヌクレオシドを式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される反応性２，３′−アンヒドロ−２′−デ
オキシヌクレオシド中間体に転化する段階、および（ｂ）段階（ａ）の前記反応性２，３′−アンヒドロ−
２′−デオキシヌクレオシドを非求核性および求核性塩
基から選ばれる塩基の存在下に前記２′，３′−ジデオ
キシ−２′，３′−ジデヒドロヌクレオシドに転化する
段階、を含む方法。
（７）段階（ｂ）における非求核性塩基がテトラブチル
アンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である、請求項（
６）記載の方法。
（８）段階（６）における求核性塩基がＫＯｔＢｕ、Ｎ
ａＯＨおよびＫＯＨから選ばれる、請求項（６）記載の
方法。
（９）塩基が不置換および置換ピリミジン塩基である、
請求項（８）記載の方法。
（１０）ピリミジン塩基がチミン（５−メチル−２，４
−ジヒドロキシピリミジン）、シトシン（２−ヒドロキ
シ−４−アミノピリミジン）、ウラシル（２，４−ジヒ
ドロキシピリミジン）、並びに５−エチル−、５−ビニ
ル−、５−ハロビニル−、５−ハロメチル−および５−
ハロエチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−３−イ
ルから選ばれる、請求項（６）記載の方法。
（１１）塩基がチミンである、請求項（１０）記載の方
法。
（１２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはプリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、
ピリミジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジンお
よびトリアゾール環塩基からなる塩基の群から選ばれる
一員である）により示される２′，３′−ジデオキシ−
２′，３′−ジデヒドロヌクレオシドを製造する方法で
あって、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される出発リボヌクレオシドとオルトギ酸トリ
メチルとを極性溶媒の存在下に無水条件のもとで反応さ
せて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される反応性中間体を得る段階；（ｂ）段階（ａ）の中間体を有機酸で、Ａｃ＿２Ｏ中で
約１２０〜１６０℃の高温で約４〜８時間処理すること
により脱離反応させる段階；および（ｃ）生じた５′−
ＯＡｃ基を温和な塩基加水分解条件下の処理により脱保
護する段階、を含む方法。
（１３）塩基Ｂがプリンおよびピリミジン塩基から選ば
れる、請求項（１２）記載の方法。
（１４）塩基Ｂがピリミジン塩基である請求項（１３）
記載の方法。
（１５）ピリジン塩基がウリジンおよび５−メチルウリ
ジンから選ばれる、請求項（１４）記載の方法。
（１６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはプリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、
ピリミジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジンお
よびトリアゾール環塩基からなる塩基の群から選ばれる
一員である）により示される２′，３′−ジデオキシ−
２′，３′−ジデヒドロヌクレオシドを製造する方法で
あって、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される出発リボヌクレオシドと５′−ヒドロキ
シル（第一級ヒドロキシル）基の選択的保護に有効なヒ
ドロキシ保護基試薬とを反応させる段階；（ｂ）段階（ａ）の５′−ＯＨ保護リボヌクレオシド１
，１−チオカルボジイミダゾールおよびチオホスゲンか
ら選ばれる試薬とを無水条件下に反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される反応性中間体を得る段階；（ｃ）段階（ｂ）の中間体をＰ（ＯＥｔ）＿３で、極性
溶媒中で約１４０〜１７５℃の高温で約０．５〜４時間
処理することにより脱離反応させる段階；および（ｄ）生じた５′−Ｏ−保護基を温和な酸加水分解条件
下の処理により脱保護する段階、を含む方法。
（１７）塩基Ｂがプリンおよびピリミジン塩基から選ぼ
れる、請求項（１６）記載の方法。
（１８）塩基Ｂがピリミジン塩基である、請求項（１７
）記載の方法。
（１９）ピリミジン塩基がウリジンおよび５−メチルウ
リジンから選ばれる、請求項（１８）記載の方法。
（２０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはプリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、
ピリミジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジンお
よびトリアゾール環塩基からなる塩基の群から選ばれる
一員である）により示される２′，３′−ジデオキシ−
２′，３′−ジデヒドロヌクレオシドを製造する方法で
あって、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される出発リボヌクレオシドとアシルオキシイ
ソブチリルブロミドとを極性溶媒中で無水条件下に約７
５〜１００℃の高温で約１〜３時間反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアシルオキシイソブチリル基を示し、Ｒ′
はアシルオキシイソブチリルブロミドのアシル基を示す
）により示される反応性中間体を得る段階；（ｂ）段階（ａ）の中間体を、前記中間体を非プロトン
性極性溶媒中でＺｎ／Ｃｕ試薬で処理することにより脱
離反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ により示される中間体を得る段階；および（ｃ）段階（ｂ）の中間体中の５′−Ｏ−保護基、前記
中間体を温和な塩基で処理することにより脱保護して誘
導された２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒ
ドロヌクレオシドを得る段階、を含む方法。２１）塩基Ｂがプリンおよびピリミジン塩基から選ばれ
る、請求項（２０）記載の方法。２２）塩基Ｂがピリミジン塩基である、請求項（２１）
記載の方法。２３）ピリミジン塩基がウリジンおよび５−メチルウリ
ジンから選ばれる、請求項（２２）記載の方法。