JPH0210834B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 〔上記式（）において、 XYは−CH＝Ｃ＝もしくは−CH₂−CH＝基を
表わし、 Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R₁は水素もしくはハロゲン原子を表わし、 R₂は低級アルキルスルホニルオキシ基、また
はアジド基を表わし、 R₃は低級アルキルスルホニル基を表わす〕 の新規なエルゴール−８−エン（ergol−８−
ene）及びエルゴリン（ergoline）誘導体ならび
にそれらの酸付加塩に関する。 周知の通り、ここ数年間に、エルゴレンもしく
はエルゴリン骨格を有する数種の半合成化合物が
合成され、天然の麦角アルカロイドに加えて治療
に導入されるようになつた〔P.A.スタドラー
（Stadler）及びP.スチユツツ（Stiitz），「アルカ
ロイド化学及び生理学（The Alkaloids
Chemistry and Physiology）」，Academic
Press，New York，1975，32〜36ページ〕。こ
れらの半合成化合物としては、たとえば、以下の
化合物を挙げることができる：特異的な子宮刺激
作用（オキシトシン様作用）を有する６−メチル
−8β−アセチルアミノメチル−エルゴリン〔ウ
テルジナ（Uterdina）〕；強力な抗セロトニン剤
である１，６−ジメチル−8β−〔（ベンジルオキ
シカルボニル）−アミノメチル〕−エルゴリン〔メ
テルゴリン（Metergoline）〕；降圧薬である１−
メチル−10β−メトキシ−ジヒドロリゼルゴール
−5′−ブロモ−ニコチネート〔ニセルゴリン
（Nicergoline）〕；及び強力なプロラクチン分泌抑
制因子である２−クロロ−６−メチル−8β−シ
アノメチル−エルゴリン〔レルゴトリル
（Lergotril）〕。スルホン酸エステル−、スルホン
アミド−またはアジド−誘導体はこれまでに合成
されていない。 本発明の目的は、有意は生理活性を有するスル
ホン酸エステル−、スルホンアミド−またはアジ
ド−型の新規なエルゴール−８−エン及びエルゴ
リン誘導体を製造することにある。 本発明は、一般式（）〔置換基は前に定義さ
れる通り〕の誘導体に治療上有用な作用があると
いう知見に基づく。さらに、本発明者らは、一般
式（）のこれらの誘導体が、一般式（） 〔式中、XY及びＲは前述の通りである〕 の化合物から調製できることを見い出した。一般
式（）〔式中、XY，Ｒ，R₁，R₂及びR₃は前に
定義した通りである〕の新規なエルゴール−８−
エン及びエルゴリン誘導体ならびにそれらの酸付
加塩は、一般式（）〔式中、XY及びＲは前述
の通りである〕の化合物を少なくとも２当量の低
級アルキル基で置換されたかもしくは未置換のフ
エニルスルホニルクロリドまたは低級アルキルス
ルホニルクロリドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をアルカリ金属ア
ジドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をハロゲン化剤と
反応せしめることによつて２−ハロゲン化誘導体
に変換し、そして 所望ならば、一般式（）の得られた任意の化
合物を適当な酸と反応せしめることによつて治療
上許容され得る酸付加塩に変換し、または 一般式（）の化合物の塩から遊離塩基を遊離
することによつて調製できる。 本発明の方法で出発物質として用いる一般式
（）〔式中、XY及びＲは前述の通りである〕の
化合物は、ハンガリー国特許第170271号明細書に
記載の方法に従つて調製できる。 本発明に係る方法の好ましい態様によれば、一
般式（）の化合物をピリジン中に溶解せしめ、
これに０乃至５℃において２当量のメタンスルホ
ニルクロリドを加える。然る後に、反応混合物を
室温で撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフ
イーで監視する。反応終了後、生成物を分離し、
所望ならばさらに、酸付加塩に変換する。塩形成
剤としてはマレイン酸、酒石酸または塩酸が好ま
しい。 本発明に係る方法の別の態様によれば、一般式
（）〔式中、XY、Ｒ及びR₁は前に定義した通り
であり、R₂及びR₃は低級アルキル基で置換され
たかもしくは未置換のフエニルスルホニルオキシ
基または低級アルキルスルホニルオキシ基を表わ
す〕の化合物を稀薄なメチルセロソルブ（２−メ
トキシエタノール）、カルビトール〔２−（２−エ
トキシエトキシ）−エタノール〕、エタノール、メ
タノール、ジオキサンもしくはジメチルホルムア
ミド中に溶解せしめ、次いで、ナトリウムアジド
と混合する。然る後に、反応混合物を数時間暖め
る。反応の進行を薄層クロマトグラフイーによつ
て監視する。反応終了後、生成物は分離し、所望
ならばさらに、酸付加塩に変換する。 さらに別の方法によれば、一般式（）〔式中、
R₁は水素原子を表わす〕の化合物を無水ジオキ
サン中に溶解せしめ、これを室温においてＮ−ブ
ロモスクシンイミドと反応せしめる。得られた生
成物はカラムクロマトグラフイーで精製する。所
望ならば、さらに、この生成物は酸付加塩に変換
できる。 一般式（）の化合物の中には、セロトニン受
容体拮抗作用を有するものもあるし、他方、抗抑
うつ作用、ドーパミン受容体刺激作用または降圧
作用を有するものもある。セトロニン拮抗作用
は、摘出器官においても生体においても認められ
た。摘出平滑筋標本については、これらの化合物
は極めて低濃度でセロトニンの収縮作用と競合的
に拮抗することができる。これらの化合物は、非
経口的に投与してもまたは経口的に投与しても、
生体内におけるセロトニンの浮腫惹起作用との拮
抗において極めて有効である。 浮腫試験において顕著な抗セロトニン作用を有
する一般式（）の化合物は以下の通りである： １，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニ
ル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴ
ール−８−エン−タルトレート（実施例４）； ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ
−アジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴリンヒ
ドロゲンマレエート（実施例７）； １，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニ
ル，Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ア
ミノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート
（実施例８）； １，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニ
ル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴ
リンヒドロゲンマレエート（実施例９）； ２−ブロモ−１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メ
タンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメ
チル〕−エルゴリンタルトレート（実施例10）。 これらのうちいくつかの誘導体の効力は、対照
物質メチセルジド〔１−メチル−ｄ−リゼルグ酸
−（＋）−ブタノールアミド−２−ヒドロゲンフマ
レート〕の効力と同程度またはそれ以上である。
これらの活性な誘導体の中でも、実施例９に記載
の化合物｛１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタン
スルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕
−エルゴリンヒドロゲンマレエート｝は、経口投
与された時にはメチセルジドよりも強力である。
薬理データを第１表に示す。

【表】 摘出器官についての抗セロトニン作用は、J.H.
ガツダム（Gaddam）及びL.A.ハメド
（Hammed）〔Brit.J.Pharmacol.9，240（1954）〕
の方法に従つて、ラツト子宮標本について検討し
た。また、生体内における研究のためには、ラツ
ト肢−浮腫試験をI.L.ボンタ（Bonta）の方法
〔Arch.int.Pharmacodyn.132，147（1961）〕に従
つて行なつた。 一般式（）の新規化合物のうちいくつかは、
顕著な抗抑うつ作用を示す。たとえば、実施例１
に記載の化合物｛６−メチル−８−〔（Ｎ−メタン
スルホニル，Ｎ−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−アミノメチル〕−エルゴール−８−エンヒド
ロゲンマレエート｝の効力はイミプラミン〔５−
（３−ジメチルアミノ−プロピル）−10，11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ（ｂ，ｆ）−アゼピン〕の効
力に等しく、一方、実施例２に記載の化合物｛６
−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ−ア
ジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴ−ル−８−
エンヒドロゲンマレエート｝の効力はイミプラミ
ンの効力よりも大きい。これらの化合物は経口投
与された時にも同様に有効である。さらに、これ
らは無毒性であり、それらの抗抑うつ作用は用量
依存的である。得られた結果を第２表に示す。

【表】 抗抑うつ作用は、レセルピンによつて惹起され
る低温症の拮抗作用をマウスについて検討するこ
とによつて評価した。体温の変化（Δt）を対照
動物と比較して観察した〔B.M.アスキユー
（Askew），Life Sci.10，725（1963）〕。急性毒性
データ（LD₅₀）はマウスについて検討した。評
価は、化合物投与後24時間に行なつた〔J.T.リツ
チフイールド（Litchfield）及びF.ウイルコキソ
ン（Wilcoxon），J.Pharmacol.exp.Ther.96，99
（1949）〕。 一般式（）の新規化合物の中で、実施例２に
記載の誘導体｛６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンス
ルホニル−Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−
エルゴール−８−エンヒドロゲンマレエート｝は
ドーパミン受容体刺激作用を有する。この化合物
の効力は、摘出器官においてはブロモクリプチン
（Bromocryptine）（２−ブロモ−α−エルゴク
リプチン）の効力に近いのに対し、生体内ではこ
の対照物質の効力よりも大きい。新規誘導体の薬
力学的作用は経口投与によつても観察できた。試
験の結果を第３表に示す。

【表】 摘出器官におけるドーパミン受容体刺激作用
は、電気刺激されたマウス輸精管標本について検
討した〔J.ヒユーズ（Hughes）ら、Brit.J.
Pharmacol.53，371〜381（1975）〕。 生体内におけるドーパミン受容体刺激作用の測
定は、ラツトについて行なつた。ハロペリドール
〔５mg／Kg（腹腔内投与）〕の麻酔〔ヘキソバルビ
タールNa，50mg／Kg（静脈内投与）〕増強作用と
の拮抗作用をボーシー（Borsy）らの方法
〔Acta Physiol.27，65〜80（1965）〕について検討
した。 この実施例２の化合物の人体に対する有効量は
0.5〜30mg／日である。 更に、この実施例２の化合物についてその他の
生体内−CNS−調査も実施された： (a) ウンガーシユテツト法（Brain Research24，
485／1970／）、病変誘起させられたラツトでの
「ターニング」−効果の惹起は、ドパミン−受容
体を刺激する化合物の調査に際し広く利用され
る。このテストに於いて、例２の化合物はブロ
モクリプチンの約１／８の用量で同じ強度の
DA−受容体−刺激を惹起した。同化合物の効
果は、同用量で投与する際には、ブロモクリプ
チンより迅速に形成される。皮下投与処理及び
経口投与処理に関する結果の類似性は、同化合
物が経口投与によつても十分に吸収されること
を証している。 (b) DA−受容体−刺激剤は、レセルピンの種々
の作用（カタレプシー、鎮静、眼瞼下垂、体温
低下等）を抑止する力を有する。実施例２の化
合物はレセルピンによつて惹起された運動不全
を基準剤（アポモルフイン、ブロモクリプチ
ン）よりも効果的に抑止し、マウスの運動機能
を、0.3mg／Kgのi.p.用量で既に対照グループの
レベルにまで減少させた。 レセルピンによつて惹起された体温異常降下
の抑止はアスキユー［Askew］B.M.法（Life
Science10，725／1963／）で調査された。該化
合物はi.p.投与でもp.o投与でも共に用量に相関
して体温異常降下を抑止し、ブロモクリプチン
よりも優れた効果を示した（下記の表、参照）。 この化合物の急性毒性に関するデータは次の
通りである： マ ウ ス ラ ツ ト 雄 雌 雄 雌 LD₅₀p.o.mg／Kg 270 375 220 270 実施例２の化合物及びブロモクリプチンが
CFCP−マウスの体温異常降下に及ぼす作用

【表】 本発明に係る一群の新規化合物は、麻酔動物に
対して低用量で降圧作用を示す。検討した新規誘
導体の作用の程度及び持続時間は、対照物質（ジ
ヒドロエルゴタミン）よりも優れている。これら
の化合物の降圧作用は徐脈を伴う。これらの化合
物は、中枢及び末梢の標的構造の両方に作用して
血管運動反射を抑制する。降圧作用のメカニズム
は、ある面では、水素化された麦角アルカロイド
の作用メカニズムとは異なる。すなわち、新規誘
導体は、抗アドレナリン作用を全く有さないかま
たは、ごくわずかしか有さない。たとえば、この
降圧作用は主として血管運動中枢への作用によ
る。これらの誘導体は、経口投与された時、高血
圧症の動物においても血圧を低下させる。たとえ
ば、実施例２に記載の化合物｛６−メチル−８−
〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−
アミノメチル〕−エルゴール−８−エンヒドロゲ
ンマレエート｝は、無麻酔の高血圧自然発症ラツ
トに用量1.0乃至2.5mg／Kgで経口投与された時
に、数時間血圧を低下させた。本発明に係る化合
物はネコにおいてもまた強力な降圧作用を示す。
ネコにおいて得られた実験データを第４表に示
す。

【表】 測定は、ペントタール（Pentothal）〔５−エチ
ル−５−（１−メチルブチル）−２−チオバルビツ
ール酸ナトリウム塩〕30mg／Kgで麻酔されたネコ
について行なつた。左側大腿動脈にカニユーレを
挿入し；動脈血圧をスタツタム（Statham）P23
圧トランジユーサによつて測定し、ヘリツジ
（Hellige）ポリグラフによつて記録した。試験化
合物は、右側大腿静脈内に注射した。〔方法：マ
ツクロード（Mc Leod）L.J.，「無傷動物につい
ての薬理実験（Pharmacological Experiments
on lntact Preparatinos）」），E.S.Livingstone，
Edinburgh and London，1970，65〜66ページ〕 一般式（）の新規化合物及びそれらの医薬と
して許容され得る酸付加塩は、単独でも摘用でき
るし、経腸投与もしくは非経口的投与に適当な錠
剤、被覆錠、カプセル剤、坐剤、注射用溶液等の
ような医薬組成物の形態でも適用できる。塩の中
では、水溶性のものが好ましい。医薬組成物は、
ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸、水、
アルコール類、天然油及び硬化油、ワツクス等の
ような常用の不活性有機もしくは無機担体及び／
または保存剤、安定剤、湿潤剤、溶解助剤、甘味
剤、着色剤、香味剤等のような助剤を用いて常法
に従つて調製する。 本発明を以下の実施例についてさらに詳細に説
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。 実施例 １ ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ
−メタンスルホニルオキシ−エチル）−アミノ
メチル〕−エルゴール−８−エンヒドロゲンマ
レエート ６−メチル−８−〔（２−ヒドロキシエチル）−
アミノメチル〕−エルゴール−８−エン2.97ｇを
撹拌しながら無水ピリジン700ml中に溶解せしめ
た。この溶液を０〜５℃に冷却し、次いでアセト
ニトリル５ml中に溶解されたメタンスルホニルク
ロリド2.29ｇを10分でこれに加えた。反応混合物
を前述と同一の温度で１時間、次いで室温で３時
間撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフ
イー〔DC−アルフオリーン キーゼルゲル
（Alufolien Kieselgel）60（5553）（メルク，ダル
ムシユタツト，FRG）プレート及びクロロホル
ム：水：エタノールの100：0.75：20の混合物を
使用〕によつて監視した。クロマトグラムをフア
ンアーク（Van Urk）試薬によつて処理した。
反応完了後、ピリジンを含む反応混合物を氷水
200ml中に注ぎ、これにクロロホルム500mlを加え
た。混合物を振盪後、２％炭酸ナトリウム水溶液
で水溶液のPHを7.5に調整した。繰返し振盪後、
有機相を分離し、水相をクロロホルム各100mlで
３回抽出した。クロロホルムフラクシヨンを合併
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に
おいて蒸発乾固せしめた。残留物をクロロホル
ム、水及びエタノールの100：0.3：12の混合物中
に溶解せしめ、次いでこれについてカラムクロマ
トグラフイーを行なつた。吸着剤としてシリカゲ
ル〔ウオルム（Woelm），63−200〕60ｇを用い、
カラムを同一の溶媒混合物で溶離せしめ、流出液
を薄層クロマトグラフイーによつて分析した。
R_f値0.75の物質を含むフラクシヨンを合併し、減
圧蒸発せしめ、そして残留物をマレイン酸のアル
コール溶液で処理して、塩を形成した。６−メチ
ル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ−メタンス
ルホニルオキシ−エチル）−アミンメチル〕−エル
ゴール−８−エンヒドロゲンマレエート4.55ｇが
得られた。収率：71％；融点：158〜160℃；〔α〕
²⁰ _D＝−33.5゜（ｃ＝0.5，50％エタノール水溶液中）。 実施例 ２ ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ
−アジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴール
−８−エンヒドロゲンマレエート 実施例１の生成物から遊離された遊離塩基4.43
ｇをメチルセロソルブ70mlと水７mlとの混合物中
に撹拌しながら溶解せしめた。固体が溶解した
時、ナトリウムアジド2.34ｇを加え、次いで混合
物を２時間煮沸することによつて還流した。実施
例１と同様にして反応の進行を薄層クロマトグラ
フイーで監視した。反応完了後、溶液を減圧下に
おいて蒸発乾固せしめ、次いで残留物を水150ml
とクロロホルム100mlとの混合物中に溶解せしめ
た。混合物を振盪し、クロロホルム相を分離し、
水相をクロロホルム各100mlで４回抽出した。ク
ロロホルムフラクシヨンを合併し、乾燥し、別
し、そして減圧下において蒸発乾固せしめた。原
料生成物を下記の溶離溶媒中に溶解し、これにつ
いてカラムクロマトグラフイー（吸着剤：シリカ
ゲル60ｇ）を行なつた。カラムをクロロホルム、
水及びエタノールの100：0.75：20の混合物で溶
離せしめた。R_f値0.85の物質を含むフラクシヨン
を合併し、減圧蒸発せしめた。残留物をマレイン
酸のアルコール溶液で処理して塩を形成した。６
−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ−ア
ジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴール−８−
エンヒドロゲンマレエート4.23ｇや得られた。収
率：82.0％；融点：158〜160℃；〔α〕²⁰ _D＝−39.6゜
（ｃ＝0.5，50％エタノール水溶液中）。 実施例 ３ ２−ブロモ−６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンス
ルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕
−エルゴール−８−エンヒドロゲンマレエート 実施例２の生成物から遊離された遊離塩基4.0
ｇを室温において撹拌しながら、過酸化物を含ま
ない無水ジオキサン140ml中に溶解せしめ、これ
にジオキサン10ml中に溶解されたＮ−ブロモ−ス
クシンイミド1.8ｇを徐々に（30分以内で）加え
た。反応混合物を室温で３時間撹拌した。実施例
１と同様にして、反応の進行を薄層クロマトグラ
フイーで監視した。クロマトグラムをヨウ素蒸気
で処理した。反応終了後、反応混合物を水210ml
で稀釈し、クロロホルム500mlで振盪し、次いで
アンモニア水で混合物のPHを８に調整した。繰り
返し振盪後、クロロホルム相を分離し、水相をPH
8.0においてクロロホルム100mlで４回抽出した。
クロロホルムフラクシヨンを合併し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、別し、そして減圧下において
蒸発乾固した。残留物を下記の溶離溶媒中に溶解
せしめ、そしてこれについてカラムクロマトグラ
フイー（吸着剤：シリカゲル60ｇ）を行なつた。
カラムをクロロホルム中２％エタノールで溶離
し、溶出液を薄層クロマトグラフイーによつて分
析した。R_f値0.45の物質を含むフラクシヨンを合
併し、減圧蒸発せしめ、そして残留物をマレイン
酸のアルコール溶液で処理して、塩を形成した。
２−ブロモ−６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスル
ホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−エ
ルゴール−８−エンヒドロゲンマレエート3.76ｇ
が得られた。収率：63.0％；融点：161〜163℃；
〔α〕²⁰ _D（塩基）＝−155.6゜（ｃ＝0.1，ピリジン中
）。 実施例 ４ １，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニ
ル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−エル
ゴール−８−エンタルトレート 実施例２と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタ
ンスルホニル，Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エ
チル）−アミノメチル〕−エルゴール−８−エンを
用いた。得られた塩基を酒石酸のメタノール溶液
で処理した塩を形成した。１，６−ジメチル−８
−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）
−アミノメチル〕−エルゴール−８−エンタルト
レート3.3ｇが得られた。収率：59％；融点：168
〜170℃；〔α〕²⁰ _D＝−80.2℃（ｃ＝0.1，ピリジン
中）。 実施例 ５ ２−ブロモ−１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メ
タンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノ
メチル〕−エルゴール−８−エンタルトレート 実施例３と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタ
ンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチ
ル〕−エルゴール−８−エン4.14ｇを用いた。得
られた塩基を酒石酸のメタノール溶液で処理して
塩を形成した。２−ブロモ−１，６−ジメチル−
８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ−アジドエチ
ル）−アミノメチル〕−エルゴール−８−エンタル
トレート4.37ｇが得られた。収率：68.0％；融
点：111〜113℃；〔α〕²⁰ _D＝−93.75゜（ｃ＝0.1，ピ
リジン中）。 実施例 ６ ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ
−メタンスルホニルオキシ−エチル）−アミノ
メチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート 実施例１と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として６−メチル−８−〔（２−ヒドロキシ
エチル）−アミノメチル〕−エルゴリン3.0ｇを用
いた。６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル
−Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エチル）−アミ
ノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマレエート
4.11ｇが得られた。収率：72％；融点：138〜140
℃；〔α〕²⁰ _D＝−31.0゜（ｃ＝0.5，50％エタノール水
溶液中）。 実施例 ７ ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ
−アジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴリン
ヒドロゲンマレエート 実施例２と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスル
ホニル，Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エチル）
−アミノメチル〕−エルゴリン4.55ｇを用いた。
６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，Ｎ−
アジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴリンヒド
ロゲンマレエート3.1ｇが得られた。収率：60
％；融点：160〜162℃；〔α〕²⁰ _D＝−38.94゜（ｃ＝
0.5，50％エタノール水溶液）。 実施例 ８ １，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニ
ル，Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エチル）−
アミノメチル〕エルゴリンヒドロゲンマレエー
ト 実施例１と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として１，６−ジメチル−８−〔（２−ヒド
ロキシエチル）−アミノメチル〕−エルゴリン3.15
ｇを用いた。１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタ
ンスルホニル，Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エ
チル）−アミノメチル〕−エルゴリンヒドロゲンマ
レエート3.7ｇが得られた。収率：64.0％；融
点：112〜114℃；〔α〕²⁰ _D＝−38.42（ｃ＝0.5，50％
エタノール水溶液中）。 実施例 ９ １，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニ
ル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−エル
ゴリンヒドロゲンマレエート 実施例２と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタ
ンスルホニル，Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エ
チル）−アミノメチル〕−エルゴリン4.6ｇを用い
た。１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホ
ニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−エル
ゴリンヒドロゲンマレエート3.08ｇが得られた。
収率：58.0％；融点：155〜157℃；〔α〕²⁰ _D＝−
47.4°（ｃ＝0.5，50％エタノール水溶液中）。 実施例 10 ２−ブロモ−１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メ
タンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノ
メチル〕−エルゴリンタルトレート 実施例３と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−メタ
ンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノメチ
ル〕−エルゴリン4.16ｇを用いた。得られた塩基
を酒石酸のメタノール溶液で処理して、塩を形成
した。２−ブロモ−１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ
−メタンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミ
ノメチル〕−エルゴリンタルトレート3.05ｇが得
られた。収率：47.0％；融点：213〜215℃；〔α〕
²⁰ _D＝−60.1゜（ｃ＝0.1，ピリジン中）。 実施例 11 ６−メチル−８−〔（エタンスルホニル，Ｎ−エ
タンスルホニルオキシ−エチル）−アミノメチ
ル〕−エルゴール−８−エン ６−メチル−８−〔（２−ヒドロキシエチル）−
アミノメチル〕−エルゴール−８−エン2.97ｇを
撹拌しながら無水ピリジン700ml中に溶解せしめ
た。溶液を０〜５℃に冷却し、アセトニトリル５
ml中に溶解せしめたエタンスルホニルクロリド
2.56ｇを10分でこれに滴加した。他の点では、生
成物を塩基として分離する以外は実施例１と同様
な方法を行なつた。６−メチル−８−〔（Ｎ−エタ
ンスルホニル，Ｎ−エタンスルホニルオキシ−エ
チル）−アミノメチル〕−エルゴール−８−エン
2.35ｇが得られた。収率：49.0％；融点：95〜97
℃；〔α〕²⁰ _D＝−84.9゜（ｃ＝0.1，ピリジン中）。 実施例 12 ６−メチル−８−〔（Ｎ−エタンスルホニル，Ｎ
−エタンスルホニルオキシ−エチル）−アミノ
メチル〕−エルゴリン 実施例11と同様な方法を行なつた。ただし、出
発物質として６−メチル−８−〔（２−ヒドロキシ
エチル）−アミノメチル〕−エルゴリン3.0ｇを用
いた。６−メチル−８−〔（Ｎ−エタンスルホニ
ル，Ｎ−エタンスルホニルオキシ−エチル）−ア
ミノメチル〕−エルゴリン2.55ｇが得られた。収
率：53.0％；融点：153〜154℃；〔α〕²⁰ _D＝−53.9゜
（ｃ＝0.5，ピリジン中）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）のエルゴール−８−エン及びエ
   ルゴリン誘導体ならびにそれらの酸付加塩： 〔上記式（）において、 XYは−CH＝Ｃ＝もしくは−CH₂−CH＝を表
   わし、 Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R₁は水素もしくはハロゲン原子を表わし、 R₂は低級アルキルスルホニルオキシ基、また
   はアジド基を表わし、 R₃は低級アルキルスルホニル基を表わす〕。 ２ ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，
   Ｎ−メタンスルホニルオキシ−エチル）−アミノ
   メチル〕−エルゴール−８−エン及びその酸付加
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，
   Ｎ−アジドエチル）−アミノメチル〕−エルゴール
   −８−エン及びその酸付加塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４ ２−ブロモ−１，６−ジメチル−８−〔（Ｎ−
   メタンスルホニル，Ｎ−アジドエチル）−アミノ
   メチル〕−エルゴリン及びその酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ６−メチル−８−〔（Ｎ−メタンスルホニル，
   N′−アジドエチル）アミノメチル〕−エルゴール
   −８−エンを活性成分とし、これに担体もしくは
   稀釈剤を配合して成るドーパミン受容体刺激作用
   用医薬組成物。 ６ 一般式（）のエルゴール−８−エン及びエ
   ルゴリン誘導体ならびにそれらの酸付加塩： 〔上記式（）において、 XYは−CH＝Ｃ＝もしくは−CH₂−CH＝を表
   わし、 Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R₁は水素もしくはハロゲン原子を表わし、 R₂は低級アルキルスルホニルオキシ基、また
   はアジド基を表わし、 R₃は低級アルキルスルホニル基を表わす〕 の製造方法であつて、 一般式（） 〔上記式（）において、XY及びＲは前述の通
   りである〕 の化合物を少なくとも２当量の、低級アルキル基
   で置換されたかもしくは末置換のフエニルスルホ
   ニルクロリドまたは低級アルキルスルホニルクロ
   リドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をアルカリ金属ア
   ジドと反応せしめ、そして 所望ならば、得られた化合物をハロゲン化剤で
   処理して２−ハロゲン化誘導体を形成し、そして 所望ならば、得られた一般式（）の化合物を
   酸で処理して治療上許容され得る酸付加塩を形成
   し、 または 一般式（）の化合物の塩から遊離塩基を遊離
   せしめる ことを特徴とするエルゴール−８−エン及びエル
   ゴリン誘導体ならびにそれらの酸付加塩の製造方
   法。