JPH0437836B2 - - Google Patents
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- JPH0437836B2 JPH0437836B2 JP57137147A JP13714782A JPH0437836B2 JP H0437836 B2 JPH0437836 B2 JP H0437836B2 JP 57137147 A JP57137147 A JP 57137147A JP 13714782 A JP13714782 A JP 13714782A JP H0437836 B2 JPH0437836 B2 JP H0437836B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compound
- alkyl
- bromo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエルゴツトペプチドアルカロイド類、
更に詳しくは新規エルゴツトサイクリツクペプチ
ドアルカロイド類とその製造法および該アルカロ
イド類を含有せしめた薬理学的組成物に関する。
更に詳しくは新規エルゴツトサイクリツクペプチ
ドアルカロイド類とその製造法および該アルカロ
イド類を含有せしめた薬理学的組成物に関する。
本発明のエルゴツトサイクリツクペプチドアル
カロイド類は、必要に応じて置換基を有すること
もあるエルゴリン核がその８位において三環ペプ
チド部分（通常アミノ−シクロールと呼称されて
いる部分、たとえば２−アミノ−オクタヒドロ−
10b−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−8H−オキ
サゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラ
ジンおよびその類似体〕に結合したエルゴリン類
を包含する。
カロイド類は、必要に応じて置換基を有すること
もあるエルゴリン核がその８位において三環ペプ
チド部分（通常アミノ−シクロールと呼称されて
いる部分、たとえば２−アミノ−オクタヒドロ−
10b−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−8H−オキ
サゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラ
ジンおよびその類似体〕に結合したエルゴリン類
を包含する。
かかるエルゴツトアルカロイドは、天然起源の
ものからたとえば発酵法または化学的合成法によ
り得るか、もしくは化学的合成法のみにより得る
ことができる。
ものからたとえば発酵法または化学的合成法によ
り得るか、もしくは化学的合成法のみにより得る
ことができる。
本発明は、その１つの観点において、後記式
〔〕の9′−チア−エルゴツトサイクリツクペプ
チドアルカロイド類（明細書中、本発明化合物と
略称する。）を提供することができる。
〔〕の9′−チア−エルゴツトサイクリツクペプ
チドアルカロイド類（明細書中、本発明化合物と
略称する。）を提供することができる。
上記のように本発明化合物はアミノシクロール
部分の９位のメチレン基が硫黄で置き換えられて
いる。かかるエルゴツトサイクリツクペプチドア
ルカロイド類は異性体型として存在することがで
きる。たとえばエルゴリン核の８位の炭素原子は
Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。
部分の９位のメチレン基が硫黄で置き換えられて
いる。かかるエルゴツトサイクリツクペプチドア
ルカロイド類は異性体型として存在することがで
きる。たとえばエルゴリン核の８位の炭素原子は
Ｒ配置またはＳ配置を有することができる。
本発明は、特に式：
で示される化合物〔〕を提供することができ
る。
る。
〔式中、R1は（C1〜4）アルキル、
R2は（C1〜6）アルキルまたはベンジル、
R3およびR4はそれぞれ別個に水素または（C1
〜4）アルキル、 R5は水素またはブロモ、 R6およびR7はそれぞれ水素を表わすか、ある
いはR6とR7の双方を合して単結合、もしくはR6
はメトキシおよびR7は水素、 R8は水素、メチルまたは原子番号９〜35のハ
ロゲンを表わす。
〜4）アルキル、 R5は水素またはブロモ、 R6およびR7はそれぞれ水素を表わすか、ある
いはR6とR7の双方を合して単結合、もしくはR6
はメトキシおよびR7は水素、 R8は水素、メチルまたは原子番号９〜35のハ
ロゲンを表わす。
ただしR5がブロモである場合、R7は水素であ
る。〕。
る。〕。
式〔〕において、R1はたとえばメチルまた
はイソプロピル、R2はたとえばｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチルまたはベンジルであつてもよい。R3はた
とえばｎ−プロピル、イソプロピル、好ましくは
エチルまたはメチル、R4は好ましくは水素また
はメチル、R5は好ましくは水素であつてよい。
R6およびR7はその双方を合して単結合であるか
もしくはそれぞれ個別に水素、R8は水素、ブロ
モまたはメチルであるのが好都合である。
はイソプロピル、R2はたとえばｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチルまたはベンジルであつてもよい。R3はた
とえばｎ−プロピル、イソプロピル、好ましくは
エチルまたはメチル、R4は好ましくは水素また
はメチル、R5は好ましくは水素であつてよい。
R6およびR7はその双方を合して単結合であるか
もしくはそれぞれ個別に水素、R8は水素、ブロ
モまたはメチルであるのが好都合である。
前記のように本発明化合物〔〕は異性型、た
とえば8Rおよび8S異性体において存在すること
ができる。8R異性体が好ましい。
とえば8Rおよび8S異性体において存在すること
ができる。8R異性体が好ましい。
上記化合物〔〕は、
〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕
で示される化合物〔〕の酸付加塩またはその前
駆体と式： 〔式中、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前記の
同意義。〕 で示される化合物〔〕の反応性酸誘導体または
その前駆体を縮合させることから成る方法により
製造することができる。
駆体と式： 〔式中、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前記の
同意義。〕 で示される化合物〔〕の反応性酸誘導体または
その前駆体を縮合させることから成る方法により
製造することができる。
化合物〔〕は、これをたとえばその遊離塩基
型もしくは酸付加塩型として回収することができ
る。
型もしくは酸付加塩型として回収することができ
る。
前記のように特定の出発物質の前駆体を使用す
ることができる。このような前駆体は常套の反応
により出発物質に変換することができる化合物で
あつてもよい。前記方法を行なつた後、必要に応
じて生成物をたとえば常套の反応操作に従つて本
発明化合物〔〕に変換することができる。たと
えばアミノ基を一時的に保護することができる。
ることができる。このような前駆体は常套の反応
により出発物質に変換することができる化合物で
あつてもよい。前記方法を行なつた後、必要に応
じて生成物をたとえば常套の反応操作に従つて本
発明化合物〔〕に変換することができる。たと
えばアミノ基を一時的に保護することができる。
方法は、適当なアミノシクロール類と適当なリ
セルグ酸誘導体を縮合させることによりエルゴツ
トサイクリツクペプチドアルカロイドを製造する
ための通常の操作で進行させることができる。
セルグ酸誘導体を縮合させることによりエルゴツ
トサイクリツクペプチドアルカロイドを製造する
ための通常の操作で進行させることができる。
アミノシクロール類は塩酸塩型であるのが好都
合である。
合である。
リセルグ酸誘導体は、その酸クロリド、酸アジ
ドまたは硫酸もしくはトリフルオロ酢酸との混合
無水物であるのが好都合である。リセルグ酸誘導
体は、ジメチルホルムアミドまたはアセトアミド
および塩化チオニル、ホスゲンもしくは塩化オキ
サリルとの付加生成物であるのが好ましい。この
反応はトリエチルアミンまたはピリジンの存在下
に行なうのが好ましい。適当な溶媒はたとえばク
ロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ドまたはアセトニトリルである。適当な反応温度
は約−30〜＋20℃である。
ドまたは硫酸もしくはトリフルオロ酢酸との混合
無水物であるのが好都合である。リセルグ酸誘導
体は、ジメチルホルムアミドまたはアセトアミド
および塩化チオニル、ホスゲンもしくは塩化オキ
サリルとの付加生成物であるのが好ましい。この
反応はトリエチルアミンまたはピリジンの存在下
に行なうのが好ましい。適当な溶媒はたとえばク
ロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ドまたはアセトニトリルである。適当な反応温度
は約−30〜＋20℃である。
出発物質として用いられる９−チア−アミノシ
クロール化合物は新規である。
クロール化合物は新規である。
化合物〔〕は次の工程図に示すように常套の
操作に従つて製造することができる。図中、Ｙは
保護基（たとえばエトキシ）、Ｚは保護基（たと
えばベンジルオキシカルボニル）を表わす。他の
９−チア−アミノシクロール類は類似の方法によ
り製造することができる。
操作に従つて製造することができる。図中、Ｙは
保護基（たとえばエトキシ）、Ｚは保護基（たと
えばベンジルオキシカルボニル）を表わす。他の
９−チア−アミノシクロール類は類似の方法によ
り製造することができる。
化合物〔〕、〔〕、〔〕、〔〕および〔〕
はそれぞれ新規でる。
はそれぞれ新規でる。
リセルブ酸誘導体は一般に知られている。
必要に応じてたとえばエルゴツトサイクリツク
ペプチドアルカロイド類を相互に変換するための
公知の方法により、本発明化合物を本発明の範囲
に包含される他の化合物に変換することができ
る。
ペプチドアルカロイド類を相互に変換するための
公知の方法により、本発明化合物を本発明の範囲
に包含される他の化合物に変換することができ
る。
チアエルゴツトサイクリツクペプチドアルカロ
イドは、これを好都合にアルキル化および／また
は水素化してアルキル化および／または水素化さ
れたチアエルゴツトサイクリツクペプチドアルカ
ロイドを製造することができる。たとえば適当な
選択的アルキル化方法に従つてアルカロイド化合
物のエルゴリン核の１位または２位をアルキル化
することができる。必要に応じてアルカロイド化
合物のエルゴリン核の９，10位の二重結合を、た
とえば接触的水素化することにより対応する９，
10−ジヒドロ−9′−チアエルゴツトサイクリツク
ペプチドアルカロイドを得ることができる。
イドは、これを好都合にアルキル化および／また
は水素化してアルキル化および／または水素化さ
れたチアエルゴツトサイクリツクペプチドアルカ
ロイドを製造することができる。たとえば適当な
選択的アルキル化方法に従つてアルカロイド化合
物のエルゴリン核の１位または２位をアルキル化
することができる。必要に応じてアルカロイド化
合物のエルゴリン核の９，10位の二重結合を、た
とえば接触的水素化することにより対応する９，
10−ジヒドロ−9′−チアエルゴツトサイクリツク
ペプチドアルカロイドを得ることができる。
本発明化合物はこれを通常の方法により単離、
精製することができる。本発明化合物は、特に
９，10位に二重結合が存在する場合、8Rおよび
8S異性体の混合物として得ることができる。こ
れらをクロマトグラフイーにより分離することが
できる。必要に応じて8R異性体と8S異性体を常
套の方法、たとえば酸で処理することによりエピ
マー化してもよい。
精製することができる。本発明化合物は、特に
９，10位に二重結合が存在する場合、8Rおよび
8S異性体の混合物として得ることができる。こ
れらをクロマトグラフイーにより分離することが
できる。必要に応じて8R異性体と8S異性体を常
套の方法、たとえば酸で処理することによりエピ
マー化してもよい。
本発明の遊離塩基型化合物は、これを常套の方
法によりその酸付加塩型化合物に変換することが
でき、またその逆の変換をすることもできる。か
かる塩形成のために適当な酸は塩酸、硫酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸およびメタンスルホン
酸を包含する。
法によりその酸付加塩型化合物に変換することが
でき、またその逆の変換をすることもできる。か
かる塩形成のために適当な酸は塩酸、硫酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸およびメタンスルホン
酸を包含する。
特定の出発物質が特に記載されていない限り、
これらの出発物質は公知であるか、もしくは通常
の方法で製造することができる。
これらの出発物質は公知であるか、もしくは通常
の方法で製造することができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。
製造法を具体的に説明する。
実施例 １
９，10−ジヒドロ−9′−チア−α−エルゴクリ
プチンまたはＮ−（〔2R，5S，10aS，10bS〕−ヘ
キサヒドロ−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル
−２−イソプロピル−３，６−ジオキソ−8H，
10H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，
３−ｃ〕ピラジン−２−イル）−６−メチル−5R
−（8β）エルゴリン−８−カルボキサミドの製
造：− 無水ジメチルホルムアミド30mlを撹拌しながら
−15℃に冷却し、これに塩化オキサリル１mlの無
水アセトニトリル５ml溶液を滴加する。乾燥９，
10−ジヒドロリセルグ酸2.95ｇを加えて灰白色沈
殿を形成させる。混合物を30分間撹拌し、０℃で
強く冷やしながら無水ピリジン６ml、次いで
（2R，5S，10aS，10bS）−２−アミノ−ジヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−8H，10H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕
チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピラジン−３（2H），６
（5H）−ジオン塩酸塩1.40ｇで処理し、２時間強
く撹拌する。混合物の温度をゆつくり−10℃から
０℃に上昇するのを許す。
プチンまたはＮ−（〔2R，5S，10aS，10bS〕−ヘ
キサヒドロ−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル
−２−イソプロピル−３，６−ジオキソ−8H，
10H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，
３−ｃ〕ピラジン−２−イル）−６−メチル−5R
−（8β）エルゴリン−８−カルボキサミドの製
造：− 無水ジメチルホルムアミド30mlを撹拌しながら
−15℃に冷却し、これに塩化オキサリル１mlの無
水アセトニトリル５ml溶液を滴加する。乾燥９，
10−ジヒドロリセルグ酸2.95ｇを加えて灰白色沈
殿を形成させる。混合物を30分間撹拌し、０℃で
強く冷やしながら無水ピリジン６ml、次いで
（2R，5S，10aS，10bS）−２−アミノ−ジヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−8H，10H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕
チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピラジン−３（2H），６
（5H）−ジオン塩酸塩1.40ｇで処理し、２時間強
く撹拌する。混合物の温度をゆつくり−10℃から
０℃に上昇するのを許す。
混合物を強く冷やしてこれにクエン酸塩緩衝液
（PH４）6.5mlを加える。混合物を2N炭酸ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで３回
抽出する。抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、濃縮する。濃縮物を100ｇシリカゲ
ル上、クロマトグラフイーに付し、３％メタノー
ル含有塩化メチレンで溶出して操作を完成し、得
られた標記化合物を塩化メチレン／エーテルで結
晶化する。融点182〜184℃（分解）。〔α〕20 D＝＋
9.6°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
（PH４）6.5mlを加える。混合物を2N炭酸ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで３回
抽出する。抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、濃縮する。濃縮物を100ｇシリカゲ
ル上、クロマトグラフイーに付し、３％メタノー
ル含有塩化メチレンで溶出して操作を完成し、得
られた標記化合物を塩化メチレン／エーテルで結
晶化する。融点182〜184℃（分解）。〔α〕20 D＝＋
9.6°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
アミノシクロールの製法を以下に説明する。
(a) （6S，8aS）−ジヒドロ−６−イソブチル−
3H−チアゾロ〔３，４−ａ〕ピラジン−５
（6H），８（7H）−ジオンの製造：− Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン95.8ｇの無水エーテル溶液に、Ｌ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル61ｇ
と無水エーテル450mlの混合物を加える。混合
物を室温で15分間撹拌する。ジシクロヘキシル
カルボジイミド94.4ｇの無水エーテル200ml溶
液を滴加し、90分間撹拌した後、混合物から尿
素体を去する。液を1N塩酸、氷水、2N炭
酸水素ナトリウム溶液、次いで氷水で順次抽出
する。
3H−チアゾロ〔３，４−ａ〕ピラジン−５
（6H），８（7H）−ジオンの製造：− Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシン95.8ｇの無水エーテル溶液に、Ｌ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル61ｇ
と無水エーテル450mlの混合物を加える。混合
物を室温で15分間撹拌する。ジシクロヘキシル
カルボジイミド94.4ｇの無水エーテル200ml溶
液を滴加し、90分間撹拌した後、混合物から尿
素体を去する。液を1N塩酸、氷水、2N炭
酸水素ナトリウム溶液、次いで氷水で順次抽出
する。
水層をエーテルで逆抽出する。有機層を合
し、硫酸ナトリウムで乾燥、過し、濃縮す
る。得られた残留物はそれとして更に反応させ
る。
し、硫酸ナトリウムで乾燥、過し、濃縮す
る。得られた残留物はそれとして更に反応させ
る。
上記のように得られた保護ジペプチド体を無
水塩化メチレン350mlに溶解し、溶液を氷冷し
ながらトリフルオロ酢酸140mlで処理する。混
合物を室温で16時間放置した後、回転蒸発器で
濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、2N
炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にする。混合
物を塩化メチレンで２回逆抽出する。有機層を
合して濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥、過
し、濃縮する。これをエーテルに溶解し、ヘキ
サンを加えた後、標記化合物を結晶する。融点
142〜143℃。〔α〕20 D＝113°（クロロホルム中、
ｃ＝0.8）。
水塩化メチレン350mlに溶解し、溶液を氷冷し
ながらトリフルオロ酢酸140mlで処理する。混
合物を室温で16時間放置した後、回転蒸発器で
濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、2N
炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にする。混合
物を塩化メチレンで２回逆抽出する。有機層を
合して濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥、過
し、濃縮する。これをエーテルに溶解し、ヘキ
サンを加えた後、標記化合物を結晶する。融点
142〜143℃。〔α〕20 D＝113°（クロロホルム中、
ｃ＝0.8）。
(b) （2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ−
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
の製造：− 無水ジオキサン175ml中、（6S，8aS）−ジヒ
ドロ−６−イソブチル−3H−チアゾロ〔３，
４−ａ〕ピラジン−５（6H），８（7H）−ジオン
72.7ｇを、Ｓ（＋）−イソプロピル−ベンジルオ
キシマロン酸クロリド・モノエチルエステル
114.5ｇと２，６−ルチジン50.9ｇで処理する。
混合物を70℃で４時間撹拌してエーテル1000ml
で希釈し、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で順次処理する。水層をエーテルで２回逆
抽出する。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、減圧下に濃縮する。褐色残留物を
2400ｇシリカゲル上、クロマトグラフイーに付
し、２％メタノール含有塩化メチレンで溶出
し、得られたアシル誘導体を濃縮した後、更に
反応させて黄色抽状物を得る。
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
の製造：− 無水ジオキサン175ml中、（6S，8aS）−ジヒ
ドロ−６−イソブチル−3H−チアゾロ〔３，
４−ａ〕ピラジン−５（6H），８（7H）−ジオン
72.7ｇを、Ｓ（＋）−イソプロピル−ベンジルオ
キシマロン酸クロリド・モノエチルエステル
114.5ｇと２，６−ルチジン50.9ｇで処理する。
混合物を70℃で４時間撹拌してエーテル1000ml
で希釈し、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で順次処理する。水層をエーテルで２回逆
抽出する。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾
燥、過し、減圧下に濃縮する。褐色残留物を
2400ｇシリカゲル上、クロマトグラフイーに付
し、２％メタノール含有塩化メチレンで溶出
し、得られたアシル誘導体を濃縮した後、更に
反応させて黄色抽状物を得る。
得られたアシル誘導体をトリフルオロ酢酸
600mlに溶解し、この混合物を室温で18時間放
置する。生成した赤褐色溶液を濃縮し、残留物
を塩化メチレン1000mlに溶解し、2N炭酸ナト
イルム溶液でアルカリ性にする。水層を分離し
て塩化メチレン300mlで２回逆抽出する。有機
層を合して硫酸ナトリウムで乾燥、過し、減
圧下に濃縮する。赤褐色の粗生成物を2400ｇシ
リカゲル上、クロマトグラフイーに付し、２％
メタノール含有塩化メチレンで溶出し、生成し
た標記化合物をエーテル／石油エーテルから結
晶化して白色結晶を得る。融点106〜108℃。
〔α〕20 D＝−7.5°（クロロホルム中、ｃ＝10）。
600mlに溶解し、この混合物を室温で18時間放
置する。生成した赤褐色溶液を濃縮し、残留物
を塩化メチレン1000mlに溶解し、2N炭酸ナト
イルム溶液でアルカリ性にする。水層を分離し
て塩化メチレン300mlで２回逆抽出する。有機
層を合して硫酸ナトリウムで乾燥、過し、減
圧下に濃縮する。赤褐色の粗生成物を2400ｇシ
リカゲル上、クロマトグラフイーに付し、２％
メタノール含有塩化メチレンで溶出し、生成し
た標記化合物をエーテル／石油エーテルから結
晶化して白色結晶を得る。融点106〜108℃。
〔α〕20 D＝−7.5°（クロロホルム中、ｃ＝10）。
(c) （2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ−
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，４−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボン酸の製造：− （2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ−
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
27.6ｇを、1N水酸化ナトリウム溶液600mlに溶
解し、室温で５時間撹拌する。この混合物を
2N塩酸でPH4.5に調節し、酢酸エチルで繰返し
て抽出する。有機抽出物を乾燥し、30℃で溶媒
を除いて濃縮し、エーテルで希釈し、白色結晶
として標記化合物を得る。融点149〜151℃（分
解）。
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，４−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボン酸の製造：− （2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ−
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
27.6ｇを、1N水酸化ナトリウム溶液600mlに溶
解し、室温で５時間撹拌する。この混合物を
2N塩酸でPH4.5に調節し、酢酸エチルで繰返し
て抽出する。有機抽出物を乾燥し、30℃で溶媒
を除いて濃縮し、エーテルで希釈し、白色結晶
として標記化合物を得る。融点149〜151℃（分
解）。
(d) （2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ−
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボニルアジドの製造：
− −15℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド
７mlと無水塩化メチレン100mlの混合物を撹拌
しながらこれに、塩化オキサリル６mlの無水塩
化メチレン50ml溶液を10分以内に滴加する。混
合物を更に10分間撹拌し、無水エーテルで希釈
する。（2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イ
ソプロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−
オキサゾロ〔３，４−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カリボン酸17.3ｇを早く加
え、生成した透明な溶液を−10℃で10分間撹拌
する。ナトリウムアジド30ｇの水120ml溶液を
加え、混合物を塩化メチレン800mlで処理し、
得られた２層混合物を４分間強く振盪する。氷
冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液1000mlを加
える。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥
する。この混合物を濃縮することにより溶媒を
除き、得られた残留物を無水エーテルで処理
し、白色結晶として標記化合物を得る。融点
100℃（爆発）。
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボニルアジドの製造：
− −15℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド
７mlと無水塩化メチレン100mlの混合物を撹拌
しながらこれに、塩化オキサリル６mlの無水塩
化メチレン50ml溶液を10分以内に滴加する。混
合物を更に10分間撹拌し、無水エーテルで希釈
する。（2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イ
ソプロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−
オキサゾロ〔３，４−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カリボン酸17.3ｇを早く加
え、生成した透明な溶液を−10℃で10分間撹拌
する。ナトリウムアジド30ｇの水120ml溶液を
加え、混合物を塩化メチレン800mlで処理し、
得られた２層混合物を４分間強く振盪する。氷
冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液1000mlを加
える。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥
する。この混合物を濃縮することにより溶媒を
除き、得られた残留物を無水エーテルで処理
し、白色結晶として標記化合物を得る。融点
100℃（爆発）。
(e) （2R，5S，10aS，10bS）−２−アミノ−ジ
ヒドロ−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−
２−イソプロピル−8H，10H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピラジ
ン−３（2H），６（5H）−ジオンの製造：− （2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ−
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボニルアジド12.7ｇの
無水メチルエチルケトン180ml溶液を、10N塩
酸溶液3.18mlで処理し、15分間沸とう還流す
る。得られた混合物を濃縮し、無水エーテルで
希釈し、黄色結晶の塩酸塩として標記化合物を
得る。融点123〜126℃（分解）。
ヒドロ−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−
２−イソプロピル−8H，10H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピラジ
ン−３（2H），６（5H）−ジオンの製造：− （2R，5S，10aS，10bS）−ヘキサヒドロ−
10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オ
キサゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−
ｃ〕ピラジン−２−カルボニルアジド12.7ｇの
無水メチルエチルケトン180ml溶液を、10N塩
酸溶液3.18mlで処理し、15分間沸とう還流す
る。得られた混合物を濃縮し、無水エーテルで
希釈し、黄色結晶の塩酸塩として標記化合物を
得る。融点123〜126℃（分解）。
実施例 ２
9′−チア−α−エルゴクリプチニンおよび9′−
チア−α−エルゴクリプチンの製造：− ＜これらの化合物はそれぞれ Ｎ−（〔2R，5S，10aS，10bS〕−ヘキサヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オキ
サゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピ
ラジン−２−イル）−９，10−ジデヒドロ−６−
メチル−5R−（8α）−エルゴリン−８−カルボキ
シサミド、および Ｎ−（〔2R，5S，10aS，10bS〕−ヘキサヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オキ
サゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピ
ラジン−２−イル）−９，10−ジデヒドロ−６−
メチル−5R−（8β）−エルゴリン−８−カルボキ
シサミドの名称を有する。＞ 無水ジメチルホルムアミド25ml中、無水リセル
グ酸2.5ｇにトリフルオロ酢酸2.11ｇを加えるこ
とによりリセルグ酸を溶解する。混合物を撹拌
し、−10℃に冷やし、この温度でトリフルオロ酢
酸無水物2.52ｇと無水アセトニトリル15mlの混合
物を５分間以内に滴加し、清澄な溶液を10分間撹
拌する。強く冷却しながらピリジン15mlと（2R，
5S，10aS，10bS）−２−アミノ−ジヒドロ−10b
−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソプロピ
ル−8H，10H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕チア
ゾロ〔４，３−ｃ〕ピラジン−３（2H），６（5H）
−ジオン塩酸塩2.71ｇを加える。反応混合物を−
10〜０℃で更に１時間撹拌する。
チア−α−エルゴクリプチンの製造：− ＜これらの化合物はそれぞれ Ｎ−（〔2R，5S，10aS，10bS〕−ヘキサヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オキ
サゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピ
ラジン−２−イル）−９，10−ジデヒドロ−６−
メチル−5R−（8α）−エルゴリン−８−カルボキ
シサミド、および Ｎ−（〔2R，5S，10aS，10bS〕−ヘキサヒドロ
−10b−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソ
プロピル−３，６−ジオキソ−8H，10H−オキ
サゾロ〔３，２−ａ〕チアゾロ〔４，３−ｃ〕ピ
ラジン−２−イル）−９，10−ジデヒドロ−６−
メチル−5R−（8β）−エルゴリン−８−カルボキ
シサミドの名称を有する。＞ 無水ジメチルホルムアミド25ml中、無水リセル
グ酸2.5ｇにトリフルオロ酢酸2.11ｇを加えるこ
とによりリセルグ酸を溶解する。混合物を撹拌
し、−10℃に冷やし、この温度でトリフルオロ酢
酸無水物2.52ｇと無水アセトニトリル15mlの混合
物を５分間以内に滴加し、清澄な溶液を10分間撹
拌する。強く冷却しながらピリジン15mlと（2R，
5S，10aS，10bS）−２−アミノ−ジヒドロ−10b
−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−イソプロピ
ル−8H，10H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕チア
ゾロ〔４，３−ｃ〕ピラジン−３（2H），６（5H）
−ジオン塩酸塩2.71ｇを加える。反応混合物を−
10〜０℃で更に１時間撹拌する。
これに塩化メチレン200mlを加え、混合物を2N
炭酸ナトリムウ溶液100mlと共によく振盪する。
水層を分離して塩化メチレン100mlで２回その都
度逆抽出する。水層を合して硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル
250ｇ上、クロマトグラフイーに付し、２％メタ
ノール含有塩化メチレンで溶出し、得られた9′−
チア−α−エルゴクリプチニンをメタノールから
再結晶する。融点228〜230℃（分解）。〔α〕20 D＝
＋281°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.8）。
炭酸ナトリムウ溶液100mlと共によく振盪する。
水層を分離して塩化メチレン100mlで２回その都
度逆抽出する。水層を合して硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル
250ｇ上、クロマトグラフイーに付し、２％メタ
ノール含有塩化メチレンで溶出し、得られた9′−
チア−α−エルゴクリプチニンをメタノールから
再結晶する。融点228〜230℃（分解）。〔α〕20 D＝
＋281°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.8）。
更に３％メタノール含有塩化メチレンで溶出
し、エルゴツトアルカロイド類の混合物を含む初
めの各分画から得られた純9′−チア−α−エルゴ
クリプチンをエーテルから結晶化する。融点203
〜205℃（分解）。〔α〕20 D＝＋46°（ジメチルホルム
アミド中、ｃ＝0.7）。
し、エルゴツトアルカロイド類の混合物を含む初
めの各分画から得られた純9′−チア−α−エルゴ
クリプチンをエーテルから結晶化する。融点203
〜205℃（分解）。〔α〕20 D＝＋46°（ジメチルホルム
アミド中、ｃ＝0.7）。
実施例１と同様の方法により、R1がメチルお
よびR2がベンジルであるかまたはR1がイソプロ
ピルおよびR2がベンジルであるアミノシクロー
ル〔〕から対応する9′−チアエルゴタミン〔黄
色結晶、〔融点199℃（からゆつくり分解）、〔α〕
20 D＝−165°（クロロホルム中、ｃ＝0.5〕。メシレー
ト塩の融点211℃（分解）、〔α〕20 D＝＋76°（メタノ
ール中、ｃ＝0.51）。〕、 9′−チアエルゴタミニン〔白色結晶、融点199
℃（から分解）、〔α〕20 D＝＋343°（クロロホルム
中、ｃ＝0.55）。〕、 9′−チアエルゴクリスチン〔（ベンゼンから再
結晶）、融点146℃（焼結し、ゆつくり分解）、
〔α〕20 D＝−176°（クロロホルム中、ｃ＝0.5）。〕
、お
よび 9′−チアエルゴクリスチニン〔（エタノール／
酢酸エチルから再結晶）、融点209〜210℃（分
解）、〔α〕20 D＝＋344°（クロロホルム中、ｃ＝
0.51）。〕を製造する。
よびR2がベンジルであるかまたはR1がイソプロ
ピルおよびR2がベンジルであるアミノシクロー
ル〔〕から対応する9′−チアエルゴタミン〔黄
色結晶、〔融点199℃（からゆつくり分解）、〔α〕
20 D＝−165°（クロロホルム中、ｃ＝0.5〕。メシレー
ト塩の融点211℃（分解）、〔α〕20 D＝＋76°（メタノ
ール中、ｃ＝0.51）。〕、 9′−チアエルゴタミニン〔白色結晶、融点199
℃（から分解）、〔α〕20 D＝＋343°（クロロホルム
中、ｃ＝0.55）。〕、 9′−チアエルゴクリスチン〔（ベンゼンから再
結晶）、融点146℃（焼結し、ゆつくり分解）、
〔α〕20 D＝−176°（クロロホルム中、ｃ＝0.5）。〕
、お
よび 9′−チアエルゴクリスチニン〔（エタノール／
酢酸エチルから再結晶）、融点209〜210℃（分
解）、〔α〕20 D＝＋344°（クロロホルム中、ｃ＝
0.51）。〕を製造する。
実施例１と同様の方法により下記化合物を得
る。
る。
(a) ２−メチル−９，10−ジヒドロ−9′−チア−
α−エルゴクリプチン。融点176〜180℃（分
解）、〔α〕20 D＝−1.25°（ジメチルホルムアミド
中、ｃ＝0.6）。
α−エルゴクリプチン。融点176〜180℃（分
解）、〔α〕20 D＝−1.25°（ジメチルホルムアミド
中、ｃ＝0.6）。
(b) ６−ノル−６−エチル−９，10−ジヒドロ−
9′−チア−α−エルゴクリプチン。融点212〜
214℃（分解）、〔α〕20 D＝＋7.9。（ジメチルホル
ムアミド中、ｃ＝0.5）。
9′−チア−α−エルゴクリプチン。融点212〜
214℃（分解）、〔α〕20 D＝＋7.9。（ジメチルホル
ムアミド中、ｃ＝0.5）。
(c) ９，10−ジヒドロ−9′−チア−エルゴタミ
ン。融点235〜237℃、〔α〕20 D＝−23.6°（ジメチ
ルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
ン。融点235〜237℃、〔α〕20 D＝−23.6°（ジメチ
ルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
実施例２と同様の方法により下記化合物を得
る。
る。
(d) ２−ブロモ−9′−チア−α−エルゴクリプチ
ン。融点170〜173℃（分解）、〔α〕20 D＝＋16.4°
（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
ン。融点170〜173℃（分解）、〔α〕20 D＝＋16.4°
（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
(e) ２−ブロモ−9′−チア−α−エルゴクリプチ
ニン。融点193〜200℃（分解）、〔α〕20 D＝＋
355°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
ニン。融点193〜200℃（分解）、〔α〕20 D＝＋
355°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝0.5）。
本発明化合物は従来文献には記載されていな
い。
い。
本発明化合物は動物に薬理学的活性を保持する
ので有用であつて、標準的動物試験により示され
るように特にドーパミン刺激活性を現わす。
ので有用であつて、標準的動物試験により示され
るように特にドーパミン刺激活性を現わす。
U.Ungerstedt：Acta.physiol.Scand.Suppl.第
367号（1971年）69〜93頁の見地に従つて行なつ
た試験において、６−ヒドロキシドーパミンをラ
ツトに注射して黒色新生組織層（nigro−neo−
striatal）ドーパミン系の一側性変性（unilateral
degeneration）を刺激し、本発明化合物約0.05〜
100mg／Kg（たとえば30〜100mg／Kg）を注射（p.
o.）することにより抗一側性（contra−
laterally）に変わる。
367号（1971年）69〜93頁の見地に従つて行なつ
た試験において、６−ヒドロキシドーパミンをラ
ツトに注射して黒色新生組織層（nigro−neo−
striatal）ドーパミン系の一側性変性（unilateral
degeneration）を刺激し、本発明化合物約0.05〜
100mg／Kg（たとえば30〜100mg／Kg）を注射（p.
o.）することにより抗一側性（contra−
laterally）に変わる。
更に本発明化合物は約30mg／Kgの腹腔内投与量
でラツトの常同症（sterotypy）を誘発する。そ
れ故本発明化合物はパーキンソン病を処置するた
めに有用である。
でラツトの常同症（sterotypy）を誘発する。そ
れ故本発明化合物はパーキンソン病を処置するた
めに有用である。
上記のような用途のための投与量は、使用する
化合物、投与方法および所望の治療法により異な
ることは言うまでもない。しかし一般に約0.005
〜100mg／Kg（動物体重）／日の投与量で投与す
るとき満足な結果を得ることができ、また１日当
り投与量を２〜４回に分けるか、または放出持続
型薬剤として投与するのが好都合である。より大
なる哺乳類に対する１日当り総投与量は約0.1〜
100mg（たとえば0.1〜20mgまたは１〜100mg）で
あつて、経口投与のために適当な投与剤型は、本
発明化合物約0.02〜50mgを固体または液体の薬理
学的担体もしくは希釈剤と混合して成る薬剤であ
る。
化合物、投与方法および所望の治療法により異な
ることは言うまでもない。しかし一般に約0.005
〜100mg／Kg（動物体重）／日の投与量で投与す
るとき満足な結果を得ることができ、また１日当
り投与量を２〜４回に分けるか、または放出持続
型薬剤として投与するのが好都合である。より大
なる哺乳類に対する１日当り総投与量は約0.1〜
100mg（たとえば0.1〜20mgまたは１〜100mg）で
あつて、経口投与のために適当な投与剤型は、本
発明化合物約0.02〜50mgを固体または液体の薬理
学的担体もしくは希釈剤と混合して成る薬剤であ
る。
加うるに、本発明化合物は標準試験により示さ
れるようにプロラクチン分泌抑制活性を現わす。
たとえばExperientia第34巻（1978年）1333頁の
見地に従つて行なつた試験において、本発明化合
物は約0.01〜１mg／Kgの皮下投与量でラツトの着
床（implantation）を抑制し、約１〜10mg／Kgの
経口投与量でラツトの乳汁分泌を抑制する。それ
故本発明化合物は、たとえば生理的乳汁分泌を阻
害または抑制するためのプロラクチン分泌抑制剤
として、または末端巨大症のようなプロラクチン
誘発性病理清浄の治療のために有用である。
れるようにプロラクチン分泌抑制活性を現わす。
たとえばExperientia第34巻（1978年）1333頁の
見地に従つて行なつた試験において、本発明化合
物は約0.01〜１mg／Kgの皮下投与量でラツトの着
床（implantation）を抑制し、約１〜10mg／Kgの
経口投与量でラツトの乳汁分泌を抑制する。それ
故本発明化合物は、たとえば生理的乳汁分泌を阻
害または抑制するためのプロラクチン分泌抑制剤
として、または末端巨大症のようなプロラクチン
誘発性病理清浄の治療のために有用である。
このような用途のための投与量は、使用する化
合物、投与方法および所望の治療法により異なる
ことは言うまでもない。しかし一般に約0.01〜10
mg／Kg（動物体重）／日の投与量で投与するとき
満足な結果を得ることができ、また１日当り投与
量を２〜４回に分けるか、または放出持続型薬剤
として投与するのが好都合である。より大なる哺
乳類に対する１日当り総投与量は約５〜100mgで
あつて、経口投与のための適当な投与剤型は本発
明化合物約１〜50mgを固体または液体の薬理学的
担体もしくは希釈剤と混合して成る薬剤である。
合物、投与方法および所望の治療法により異なる
ことは言うまでもない。しかし一般に約0.01〜10
mg／Kg（動物体重）／日の投与量で投与するとき
満足な結果を得ることができ、また１日当り投与
量を２〜４回に分けるか、または放出持続型薬剤
として投与するのが好都合である。より大なる哺
乳類に対する１日当り総投与量は約５〜100mgで
あつて、経口投与のための適当な投与剤型は本発
明化合物約１〜50mgを固体または液体の薬理学的
担体もしくは希釈剤と混合して成る薬剤である。
更に本発明化合物は、前記Ungerstedt試験に
おける活性、ならびに長期間移植した
（chronically implanted）ラツトに約３〜10mg／
Kgの経口投与量で投与する睡眠／覚醒試験におけ
るセロトニン効果（逆性睡眠相の減少と覚醒相の
増加が観察される）〔J.M.Vigouretら：
Pharmacology（1978年）第16巻(1)156〜173頁に
記載の方法参照〕で示されるような抗抑うつ活性
を現わす。それ故本発明化合物は特に老人のため
の抗抑うつ剤として有用である。
おける活性、ならびに長期間移植した
（chronically implanted）ラツトに約３〜10mg／
Kgの経口投与量で投与する睡眠／覚醒試験におけ
るセロトニン効果（逆性睡眠相の減少と覚醒相の
増加が観察される）〔J.M.Vigouretら：
Pharmacology（1978年）第16巻(1)156〜173頁に
記載の方法参照〕で示されるような抗抑うつ活性
を現わす。それ故本発明化合物は特に老人のため
の抗抑うつ剤として有用である。
この用途のための投与量は、使用す化合物、投
与方法および所望の治療法により異なることは言
うまでもない。しかし一般に約0.1〜100mg／Kg
（動物体重）／日の投与量で投与するとき満足な
結果を得ることができ、また１日当り投与量を２
〜４回に分けるか、または放出持続型薬剤として
投与するのが好都合である。より大なる哺乳類に
対する１日当りの総投与量は約５〜100mgであつ
て、経口投与のための適当な投与剤型は本発明化
合物約１〜50mgを固体または液体の薬理学的担体
もしくは希釈剤と混合して成る薬剤である。
与方法および所望の治療法により異なることは言
うまでもない。しかし一般に約0.1〜100mg／Kg
（動物体重）／日の投与量で投与するとき満足な
結果を得ることができ、また１日当り投与量を２
〜４回に分けるか、または放出持続型薬剤として
投与するのが好都合である。より大なる哺乳類に
対する１日当りの総投与量は約５〜100mgであつ
て、経口投与のための適当な投与剤型は本発明化
合物約１〜50mgを固体または液体の薬理学的担体
もしくは希釈剤と混合して成る薬剤である。
更に本発明化合物は標準試験により示されるよ
うに血管収縮活性を現わす。たとえばE.Mu¨ller
−Schweinitzer、Naunyn−Schmiedeberg′s
Arch.Pharmacol.（1976年）第292巻113〜118頁に
記載の見地に従つて約10〜100nM／の濃度で
投与するときイヌの外頚動脈（Arteria carotis
externa）に関して活性を示す。それ故本発明化
合物は、たとえば片頭痛の処置のための血管収縮
剤として有用である。
うに血管収縮活性を現わす。たとえばE.Mu¨ller
−Schweinitzer、Naunyn−Schmiedeberg′s
Arch.Pharmacol.（1976年）第292巻113〜118頁に
記載の見地に従つて約10〜100nM／の濃度で
投与するときイヌの外頚動脈（Arteria carotis
externa）に関して活性を示す。それ故本発明化
合物は、たとえば片頭痛の処置のための血管収縮
剤として有用である。
更に本発明化合物は標準試験で示されるように
静脈強化活性を有する。たとえばR.E.Shipley
ら：Proc.Soc.exp.Bio.Med.（1947年）第64巻453
頁に記載の見地に従つて、またBrit.J.Pharmac.
Chemother（1967年）第30巻78〜87頁に記載のよ
うに行なつた穿刺ラツト試験において、本発明化
合物は約５〜20μｇ／Kgの投与量で静脈内投与し
た場合に昇圧剤効果および血圧上昇を刺激する。
更に本発明化合物は、メランダーのネコ試験
（Mellander Cat Test）〔Angiologica（1966年）
第３巻77〜99頁に記載の方法参照〕における約
0.5〜50μｇ／Kgの投与量で容量脈管
（capacitance vessels）収縮させる。それ故本発
明化合物は、たとえば起立性血圧降下症の処置の
ため、または血栓症の予防における静脈強化
（venotonizing）剤として有用である。
静脈強化活性を有する。たとえばR.E.Shipley
ら：Proc.Soc.exp.Bio.Med.（1947年）第64巻453
頁に記載の見地に従つて、またBrit.J.Pharmac.
Chemother（1967年）第30巻78〜87頁に記載のよ
うに行なつた穿刺ラツト試験において、本発明化
合物は約５〜20μｇ／Kgの投与量で静脈内投与し
た場合に昇圧剤効果および血圧上昇を刺激する。
更に本発明化合物は、メランダーのネコ試験
（Mellander Cat Test）〔Angiologica（1966年）
第３巻77〜99頁に記載の方法参照〕における約
0.5〜50μｇ／Kgの投与量で容量脈管
（capacitance vessels）収縮させる。それ故本発
明化合物は、たとえば起立性血圧降下症の処置の
ため、または血栓症の予防における静脈強化
（venotonizing）剤として有用である。
血管収縮および静脈強化の用途のための投与量
は、使用する化合物、投与方法および所望の治療
法により異なることは言うまでもない。しかし一
般に約0.01〜10mg／Kg（動物体重）／日の投与量
で投与するとき満足な結果を得ることができ、ま
た１日に１回もしくは２回に分けるか、または放
出持続型薬剤として投与するのが好都合である。
より大なる哺乳類に対する１日当り総投与量は約
５〜100mgであつて、経口投与のための適当な投
与剤型は本発明化合物約２〜100mgを固体または
液体の薬理学的担体もしくは希釈剤と混合して成
る薬剤である。
は、使用する化合物、投与方法および所望の治療
法により異なることは言うまでもない。しかし一
般に約0.01〜10mg／Kg（動物体重）／日の投与量
で投与するとき満足な結果を得ることができ、ま
た１日に１回もしくは２回に分けるか、または放
出持続型薬剤として投与するのが好都合である。
より大なる哺乳類に対する１日当り総投与量は約
５〜100mgであつて、経口投与のための適当な投
与剤型は本発明化合物約２〜100mgを固体または
液体の薬理学的担体もしくは希釈剤と混合して成
る薬剤である。
更に本発明化合物は、標準試験たとえば前記ラ
ツトの睡眠／覚醒試験で示されるように覚醒
（vigilance）増加活性を現わす。
ツトの睡眠／覚醒試験で示されるように覚醒
（vigilance）増加活性を現わす。
更に本発明化合物は、感覚および運動皮質
（sensomotor cortex）たとえば海馬
（Hippocampus）、手網核（Nucleus habenula）、
膝状体核（Nucleus corpus gentcul）における
局所的脳グルコース利用を増大せしめる。ラツト
を供試する炭素14−２−デオキシグルコースのオ
ートラジオグラフイーにおいて本発明化合物約
0.3〜30mg／Kgを腹腔内投与により示されるよう
に活性を現わす〔たとえばL.Solokoff：Journal
of cerebrel Blood Flow and Metabolism
（1981年）(1)７〜36頁、H.E.Savakiら：Brain
Research（1982）第233巻347頁、およびJ.
McCullochら：Journal of Cerebral Blood
Flow and Metabolism（1981年）第１巻133〜
136頁参照〕。
（sensomotor cortex）たとえば海馬
（Hippocampus）、手網核（Nucleus habenula）、
膝状体核（Nucleus corpus gentcul）における
局所的脳グルコース利用を増大せしめる。ラツト
を供試する炭素14−２−デオキシグルコースのオ
ートラジオグラフイーにおいて本発明化合物約
0.3〜30mg／Kgを腹腔内投与により示されるよう
に活性を現わす〔たとえばL.Solokoff：Journal
of cerebrel Blood Flow and Metabolism
（1981年）(1)７〜36頁、H.E.Savakiら：Brain
Research（1982）第233巻347頁、およびJ.
McCullochら：Journal of Cerebral Blood
Flow and Metabolism（1981年）第１巻133〜
136頁参照〕。
それ故本発明化合物は脳不全症と老人性痴呆、
特にその早い段階における治療に有用である。
特にその早い段階における治療に有用である。
この用途のための投与量は、使用する化合物、
投与方法および所望の治療法により異なることは
言うまでもない。しかし一般に約0.01〜100mg／
Kg（動物体重）／日の投与量で投与するとき満足
な結果を得ることができ、また１日投与量を２〜
４回に分けて投与するか、または放出持続型薬剤
として投与するのが好都合である。より大なる哺
乳類に対する１日当り投与量は約１〜100mg（た
とえば１〜５mg）であつて、経口投与のために適
当な投与剤型は、本発明化合物約0.2〜50mgを固
体または液体の薬理学的担体もしくは希釈剤と混
合して成る薬剤である。
投与方法および所望の治療法により異なることは
言うまでもない。しかし一般に約0.01〜100mg／
Kg（動物体重）／日の投与量で投与するとき満足
な結果を得ることができ、また１日投与量を２〜
４回に分けて投与するか、または放出持続型薬剤
として投与するのが好都合である。より大なる哺
乳類に対する１日当り投与量は約１〜100mg（た
とえば１〜５mg）であつて、経口投与のために適
当な投与剤型は、本発明化合物約0.2〜50mgを固
体または液体の薬理学的担体もしくは希釈剤と混
合して成る薬剤である。
本発明は、たとえば以上に説明したようにドー
パミン刺激剤、プロラクチン分泌阻害剤、抗抑う
つ剤、血管収縮剤、静脈強化剤（venotonizing
agents）および覚醒増強剤（vigilance
increasing agents）としての用途のための化合
物を提供することができる。
パミン刺激剤、プロラクチン分泌阻害剤、抗抑う
つ剤、血管収縮剤、静脈強化剤（venotonizing
agents）および覚醒増強剤（vigilance
increasing agents）としての用途のための化合
物を提供することができる。
本発明化合物は、これを薬理学的に許容される
酸付加塩型で投与することができる。かかる塩型
化合物は遊離塩基と同一程度の活性を有する。
酸付加塩型で投与することができる。かかる塩型
化合物は遊離塩基と同一程度の活性を有する。
それ故本発明は、薬理学的担体または希釈剤を
配合した遊離塩基型もしくは薬理学的に許容され
る酸付加塩型化合物〔〕を提供することができ
る。このような組成物は、これを常套の方法によ
りたとえば溶液または錠剤となるように製剤する
ことができる。
配合した遊離塩基型もしくは薬理学的に許容され
る酸付加塩型化合物〔〕を提供することができ
る。このような組成物は、これを常套の方法によ
りたとえば溶液または錠剤となるように製剤する
ことができる。
本発明化合物は前記のような用途に使用する標
準化合物と同様の方法で使用することができる。
準化合物と同様の方法で使用することができる。
たとえば好ましい化合物：２−メチル−9′−チ
ア−９，10−ジヒドロ−α−エルゴクリプチンは
前記のような炭素14−２−デオキシグルコース・
オートラジオグラフイー試験において３mg／Kgの
腹腔内投与により次のような増加を現わす。
ア−９，10−ジヒドロ−α−エルゴクリプチンは
前記のような炭素14−２−デオキシグルコース・
オートラジオグラフイー試験において３mg／Kgの
腹腔内投与により次のような増加を現わす。
海馬（Hippocampus） ＋２％
フベルラ外側核（Nucleus lateralis huberula）
＋22％ 外側膝状体核（Nucleus dors.corpus genicul.
lat. ＋25％ またアポモルフイン常同症（stereotype）試験
において30mg／Kgの腹腔内投与量で評点15.7を有
する。
＋22％ 外側膝状体核（Nucleus dors.corpus genicul.
lat. ＋25％ またアポモルフイン常同症（stereotype）試験
において30mg／Kgの腹腔内投与量で評点15.7を有
する。
本発明の化合物の毒性試験において、ビークル
犬に化合物を経口投与したところ、30mg／Kg／日
までの用量で耐容性良好であつた。例えば9′−チ
ア−９，10−ジヒドロエルゴタミンでは、さらに
高い用量において吐気と食欲不振がみられた。
犬に化合物を経口投与したところ、30mg／Kg／日
までの用量で耐容性良好であつた。例えば9′−チ
ア−９，10−ジヒドロエルゴタミンでは、さらに
高い用量において吐気と食欲不振がみられた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 遊離塩基型もしくは薬理学的に許容される酸
付加塩型の式〔〕： で示される化合物 〔式中、R1は（C1〜4）アルキル、 R2は（C1〜6）アルキルまたはベンジル、 R8およびR4はそれぞれ別個に水素または（C1
〜4）アルキル、 R5は水素またはブロモ、 R6およびR7はそれぞれ水素を表わすか、ある
いはR6とR7の双方を合して単結合、もしくはR6
はメトキシおよびR7は水素、 R8は水素、メチルまたは原子番号９〜35のハ
ロゲンを表わす。 ただしR5がブロモである場合、R7は水素であ
る。〕。 ２ 遊離塩基型もしくは薬理学的に許容される酸
付加塩型の式〔ａ〕： で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物 〔式中、R〓1はメチルおよびR〓2はイソブチルまた
はベンジル、あるいはR〓1はエチルおよびR〓2はベ
ンジル、あるいはR〓1はイソプロピルおよびR〓2は
イソプロピル、sec−ブチル、イソブチルまたは
ベンジルを表わす。〕。 ３ 遊離塩基型もしくは薬理学的に許容される酸
付加塩型の式〔〕： で示される化合物 〔式中、R1は（C1〜4）アルキル、 R2は（C1〜6）アルキルまたはベンジル、 R3およびR4はそれぞれ別個に水素または（C1
〜4）アルキル、 R5は水素またはブロモ、 R6およびR7はそれぞれ水素を表わすか、ある
いはR6とR7の双方を合して単結合、もしくはR6
はメトキシおよびR7は水素、 R8は水素、メチルまたは原子番号９〜35のハ
ロゲンを表わす。 ただしR5がブロモである場合、R7は水素であ
る。〕。 を含む、ドーパミン刺激剤。 ４ 式： 〔式中、R1およびR2は後記の意義。〕 で示される化合物〔〕の酸付加塩またはその前
駆体と式： 〔式中、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は後記の
意義。〕 で示される化合物〔〕の反応性酸誘導体または
その前駆体を縮合させることを特徴とする、 遊離塩基型もしくは薬理学的に許容される酸付
加塩型の式〔〕： で示される化合物 〔式中、R1は（C1〜4）アルキル、 R2は（C1〜6）アルキルまたはベンジル、 R3およびR4はそれぞれ別個に水素または（C1
〜4）アルキル、 R5は水素またはブロモ、 R6およびR7はそれぞれ水素を表わすか、ある
いはR6とR7の双方を合して単結合、もしくはR6
はメトキシおよびR7は水素、 R8は水素、メチルまたは原子番号９〜35のハ
ロゲンを表わす。 ただしR5がブロモである場合、R7は水素であ
る。〕。 の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5104/81 | 1981-08-07 | ||
| CH5104/81A CH649300A5 (de) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5843982A JPS5843982A (ja) | 1983-03-14 |
| JPH0437836B2 true JPH0437836B2 (ja) | 1992-06-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57137147A Granted JPS5843982A (ja) | 1981-08-07 | 1982-08-05 | エルゴツトペプチドアルカロイド類、その製造法およびそれを含む医薬組成物 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JPS5843982A (ja) |
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| BE (1) | BE894046A (ja) |
| CA (1) | CA1191802A (ja) |
| CH (1) | CH649300A5 (ja) |
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| JPS60104129A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Hitachi Ltd | フッ素含有ポリアミド酸誘導体及びポリイミドの製造方法 |
| NL8600161A (nl) * | 1985-02-05 | 1986-09-01 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten. |
| HU193317B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
| PT628042E (pt) * | 1992-12-24 | 2002-01-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de ergolina serotoninergicos |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| US20070022720A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The Toro Company | Cleaner for cooling system screen of outdoor power equipment unit |
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| EP2723735A4 (en) | 2011-06-23 | 2015-02-18 | Map Pharmaceuticals Inc | NOVEL ANALOGUES OF FLUORO-ERGOLINE |
| AU2012355982A1 (en) | 2011-12-19 | 2014-07-10 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel iso-ergoline derivatives |
| US8946420B2 (en) | 2011-12-21 | 2015-02-03 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Neuromodulatory compounds |
| US9012640B2 (en) | 2012-06-22 | 2015-04-21 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Cabergoline derivatives |
| CZ304709B6 (cs) * | 2013-07-25 | 2014-09-03 | Teva Czech Industries S.R.O. | Izolovaný kmen houby Claviceps purpurea (Fr.) Tul., CCM 8404 |
| CN113308442B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-06-27 | 天津大学 | 重组酿酒酵母菌株及其构建方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2292M (fr) * | 1962-06-27 | 1964-01-27 | Sandoz Sa | Médicament a base d'une combinaison de dihydro-ergotamine, de caféine et d'une hydantoine. |
| CH602765A5 (ja) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| CH602766A5 (en) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | 10-Alpha-methoxy-di:hydro-beta-ergosine derivs. |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| CH626373A5 (ja) * | 1977-02-22 | 1981-11-13 | Sandoz Ag | |
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| DE2717953A1 (de) * | 1977-04-22 | 1978-10-26 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
| CH636011A5 (en) * | 1978-01-01 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | Administration forms for organic compounds |
| DE2962303D1 (en) * | 1978-01-20 | 1982-04-29 | Sandoz Ag | Derivatives of ergopeptide alkaloids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2803543A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Ergopeptidalkaloidderivate, ihre verwendung und herstellung |
| YU40046B (en) * | 1978-09-04 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
| US4609731A (en) * | 1979-10-10 | 1986-09-02 | Sandoz Ltd. | Process for brominating ergot alkaloids |
| DD200571A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-05-18 | Alfred Baumert | Verfahren zur herstellung von ergopeptinen mit modifiziertem prolinteil |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
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1981
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1982
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