JPH02108688A - キノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規キノリン誘導体ならびにうつ血性心不全の
治療用に適した面部剤としてのその医薬品への使用法に
関する。

うつ血性心不全は心臓が器官の要求に見合う十分量の血
液を器官に供給できない状態として定義される。この疾
患は心臓の筋肉の一次的欠陥（心筋収縮性を悪化）によ
って、あるいは二次的には高血圧あるいは各種心筋症に
よって起こりつる。

収縮機能の低下は拍出量の減少につながり（収縮期後の
心室が完全に空にならない）、その結果心筋壁伸張が増
加し収縮性が更に低下する。有用な強心薬は拍出ｉｔを
向上させるために筋収縮力増加特性（心筋収縮の力と速
度を増加する能力）を有し、１７’（心室を空にするこ
とを更に促進するために血管拡張特性ももｔねばならな
い。

欧州特許願第８７３１１２７５．９号明細書は６−ピペ
リジノカルボスチリルおよびその酸付加塩ならびにこれ
らの面部剤／血管拡張剤としての使用法を記載している
。本発明者等はここに６−ピペリジノカルボステリルの
代謝物、即ち６−（４−ヒドロキシぎベリジノ）カルボ
ステリルを同定し、このものがその生理学的機能をもつ
エステルおよび酸付加塩と共に、６−ピペリジノカルボ
ステリルと同様の面部活性を有するが、血管拡張効果が
少ないので、６−ぎベリジノカルボステリルが余り望ま
しくないある棟の心不全患者あるいは他の薬物と併用し
なければならない患者の治療に特に適していることを確
紹し友。

従って、本発明は式（Ｉ）： で表わ芒れる新規化合物、６−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）カルボステリルならびにその生理学的権能をもつ
エステルおよび酸付加＠全提供するもので、前記化合物
はま−ｈ６−　（４−ヒドロキシピペリジノ）−２（Ｉ
Ｈ）−キノリノンとしても知られ、以後は「化合物（Ｉ
）」と呼ぶ。本発明に係る化合物は崩収縮力増加効果を
有し、このため心臓薬のグリコシド類および交感神経様
作用物質の使用に付随する諸問題を回避あるいは取り除
くと同時に、例えばうつ血性心不全、あるいは心筋症、
心筋梗塞、あるいは心臓性ショックに付随する心不全の
治療に有用である。本発明化合物は低い血管拡張効果を
有することが見出され、ある種の心不全患者、例えば低
血圧患者の治療に有益である。

前記の通り、本発明は化合物（Ｉ）の生理学的機能をも
つエステルおよび酸付加塩を包含する。このようなエス
テルには、例えばアルキルエステル、例えばアセテート
、アリールエステル、例えばベンゾエートおよびアミノ
酸から誘導されるエステルが含まれる。酸付加塩は塩基
性窒素のプロトン付加によって形成される。化合物（Ｉ
）の酸付加塩扛多数の有機酸および無轡酸によって生成
しつるが、治療に用いる良めには、製薬上容認しうる酸
付加塩のみが適していることは明白である。このような
製薬上容認しうる塩には塩酸、臭化水素酸、リン酸、リ
ンイ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、硫酸、乳酸
、および酒石酸から誘導されるものが含まれるが、これ
らだけに限らない。塩酸塩が特に好ましい。本発明はま
た化合物（１）の単離、精製、あるいに同定のために使
用できる製薬上容認できない酸付加塩も包含する。

本発明に下記ヒ）、（ロ）および四を包含する＝（イ）
筋収縮力増加剤を必要とする哺乳動物における臨床的諸
症状の治療法。これは哺乳動物、例えばヒトに、有効治
療量の化合物（■）、あるいはその生理学的機能をもつ
エステル′！友は酸付加塩を投与することからなる。

（ロ）　ヒトの医療に、例えば筋収縮力増加剤を必要と
する臨床的症状の治療に使用逼れる化合？１（１）ある
いはその生理学的機能をもつエステルあるいは酸付加塩
。

（ハ）筋収縮力増加剤を必要と゛する臨床的症状の治療
のための医薬製剤製造における化合物（Ｉ）あるいはそ
の生理学的機能をもつエステルまたμ酸付加塩の使用。

ヒトを含めてｌｌ１Ｉ乳動物に１憧れる同筋効果レベル
をつくり出すために要求嘔れる活性化合物、即ち化合物
（Ｉ）あるいはその生理学的機能をもつエステル筐たに
酸付加塩の量は、言うまでもなく・、投与法および治療
を受ける哺乳動物の症状によって変化し、究極的には医
師または獣医師の判断による。しかし、哺乳動物、例え
ばヒトに適し友化合物（ＩＪの経口用量は、体重１キロ
グラム当り０．０１から１００１ｖ／日の範囲、なるべ
くは体重１キログラム当ｖ０．０５から２０〜／日の範
囲、そして最も好ましくは体重１キログラム当９０．５
から２０１ｎ９／日の範囲にある。遣む量をなるべくは
２回から４回の小用量に分割してその日中通して適当な
間隔をおいて投与するように提供するのがよい。このよ
うにして、４分割の小用ｔを用いる場合、各々は０．０
１２５から５．０＃／ｌｃｇの範囲にあるのがよいであ
ろう。化合物（１）の生理学的機能をもつエステルおよ
び酸付加塩の相当する用量は、化合物ｆｌＪの適量を提
供するように相応に４周節する。

化合物（１）、あるいはその生理学的機能をもつエステ
ルまたは酸付加塩（以後は括めて活性化合物と呼ぶ）は
１日１回から４回静脈内無菌注射として与えることがで
きる。哺乳動物に適しｔ用量は１回の注射につき体Ｍ１
キログラム当ｒ）　０．００１から１０．０ｍ９の範囲
内、なるべくは体重１キログラム当９０．０１から０．
２５■の範囲内にあるのがよい。活性化合物は宅む心＠
動作向上を維持する用量で静脈内点滴として投与するこ
ともできる。

活性化合物を未加工薬品として単独で投与することも可
能ではあるが、なるべくは区薬品製剤として提供するの
がよい。

本発明製剤は獣医用およびヒト医療用の両方とも、活性
化合物と共に１種以上の製薬上容認しつる担体（？Ｊ数
のこともある）および、任意に他の治療成分からなる。

担体（複数のこともある）は製剤の他の成分と融和し受
話者に対して有害でないという意味で製薬上容認しうる
ものでなげればならない。他の治療成分（複数のことも
ある）は他の面部剤あるいは血管拡張剤を含みつる。付
属成分、例えば防腐剤、着色剤、甘味剤、フレーバなど
の諸薬剤も製剤の外観、昧、または貯被寿命金高めるた
めに添加できる。

本製剤は経口、置部、局所、口内（舌下）、非経口（皮
下、筋肉内、皮肉、および静脈内を含む）、あるいは経
皮投与に適したものを包含する。これらは単位剤形で提
供でき、調剤分野で公知の方法のいずれかにより製造で
きる。どの方法においても活性化合？７を担体（０！、
数のこともある）および付属成分（複数のこともある）
と合わせる工程を含む。一般に製剤は活性化合Ｉ！３２
Ｉを液体担体あるいは微粉砕固体担体、あるいは両方と
一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ生成′＠を望
む製剤に形づくることにより製造される。

経口投与に適した本発明製剤は、各々が所定の量の活性
化合物金倉む個々の単位、例えばカブセル、カンエ、錠
剤、あるいはトローチとして、粉末または顆粒剤として
、あるいは水性液体ま友は非水性液体中の懸濁系、例え
ばシロップ、エリキシル、エマルジョン、あるいは水薬
として提供できる。活性化合物は１ｆｃ大粒丸薬、砥削
、あるいにペーストとしても提供される。錠剤ま九はカ
プセルは徐放性製剤として０４ｍできる。

錠剤は任意に１挿μ上の付属成分と共に圧縮または成形
することにより製造できる。圧縮錠剤は納合剤、潤滑剤
、分散剤、あるいは外＠全段くするか安定性を高めるた
めの他の薬剤（複数のこともある）と任意に混合し定活
性化合物の自由流動形（例えば、粉末または顆粒ンを適
当な機械で圧縮することによりＩＩ！！造できる。成形
錠剤は圧縮錠剤の製造に用いたものと同様の成分の混合
物から適当な機械で成形することにより製造できる。

７０ツブは糖、例えばショ糖の濃縮水溶液（これに付属
成分を添加することもある）に活性化合物を添加するこ
とによりつくりうる。このような付属成分（複数のこと
もある）はフレーバ剤、結晶化を遅らせる薬剤（複数の
こともある）および他の成分の溶解性を増す薬剤（複数
のこともある）全包含しつる。

直腸投与に適した製剤は単位用量座薬として提供するの
がよい。これらは式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理
学的機能をもつエステルまたは酸付加塩を１挿μ上の通
常の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合
物を次に成形することによりつくりうろ。

皮膚への局所適用に適した錠剤は軟膏、クリーム、ロー
ション、ペースト、ゲル、スプレー　エーロ・戸ル、あ
るいはオイルの形をとるのがよい。

使用でさる担体にはワセリン、ラノリン、ポリエチレン
グリコール、アルコール類、およびこれらの２種以上の
組み合わせが包含される。活性化合物は一般に０．１か
ら１５係ｗ／ｗ　、例えば０．５から２係ｗ／ｗの濃度
で存在する。

口内（舌下）投与に適した製剤は式（Ｉ）の化合物、あ
るいはその生理学的機能をもつエステルまたに酸付加塩
をフレーバ添加ベース、通常はショ糖とアラビアゴムま
友はトラがカントイムの中に含有するトローチならびに
活性化合物を不活性ベース、例え！ｉゼラナンおよびグ
リセリン′１友はショ糖およびアラビアイム中に含有す
る香鍵（ハスチル）全包含する。

非経口陵辱に適したへ剤に活性化合物の無崎水性製剤か
らなるのが便利で、このものは受薬者の血Ｃ夜と等張で
あるのがよい。これら製剤は静脈内投与するのがよいが
、皮下、筋肉内、あるいは皮肉注射により投与してもよ
い。このような製剤は化合物を水″！たはグリシン緩衝
剤と混合し、得られた６液を滅菌しそして血液と等張に
することにより便利につくられる。本発明に係る注射用
製剤は一般に０．１から５係ｗ／ｖの活性化合物を含み
、０、ｌＩＺ／分／切の速さで投与される。

経皮投与用天剤はイオン浸透療法により投与でき〔例え
ば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｚｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
　　５　（６）。

３１８（１９８６）燭照〕、典型的には式（Ｉ）の化合
物あるいはその生理学的機能をもつエステルあるいは酸
付加塩の任意に緩衝し友水磐液の形をとる。適当な製剤
は０．１から０．２Ｍの活性化合物を含むクエン酸塩ま
友はビス／トリス緩衝液（ｐＨ，５）ま几はエタノール
／水からなる。

本発明はまた化合物＋１１およびその生理学的機能をも
つエステルおよび酸付加塩の襄造失を包含し、拳法な６
−アミノカルボスチリルを式 Ｌ（ＣＨ２ｈＣＨ（ＯＨ）（ＣＨｚｈ−Ｌ’　（式中、
ＬおよびＬ′に同じことも異なることもあり、プロ七の
ような適白な脱離基である）と塩基、例えば無水炭酸ナ
トリウムの存在下で反応場セ、そして任意に、得られた
化合物（１）をその生理学的機能をもつエステルまたは
酸付加塩に変換することからなる。６−アミノカルボス
テリルと置換ペンタン−６−オールとの反応は、典型的
にはジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒巾約
１００℃の温度で行なわれる。化合物（Ｉｌは常法によ
り、例えば塩基存在下に適当なへロデノ化物で処理する
ことによってそのエステルに、あるいμ例えばアルコー
ル溶液を用いて適当な酸で処理することによって酸付加
塩に変換できる。

下記の例は本発明を説明する之めに提供するのであって
、制限とみなして蝶ならない。

例　　１ ６−＜４−ヒドロキシぎベリジノ　カルポステリ（イ）
　６−ニドロカルボステリル ２−ヒドロキシキノリン（市販されているか、あるいは
Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎ　　２１　＊　　７７記載の方法の
一つにより得られる）　３．５９　（０，０２４モル）
を濃硫酸２０ｒｒｔｔ中０°Ｃでかきまぜた混合物へ硝
酸（７０％　）　２．５ｒｔｔｔｔ滴加した。反応混合
物を室温で２時間かきまぜてから氷と水の中に注入した
。

生じた固体を１集し、冷水で洗浄し、熱メタノールで２
回消化して３．！ｉ’（＜５７％）の６−ニトロカルボ
ステリルを結晶、融点２８０〜２８２℃として得た。

分析：　Ｃ９Ｈ，Ｎ２Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５６，
８４；Ｈｔ　　３．１８　；　Ｎ、１４．７４実測値：
ｃ、５６．８１：ｕｐ　３．１８；Ｎ、１４．７２（ロ
）　６−アミノカルボステリル ｐａｒｒ接触水素化装置で、メタノール１５０Ｍ中６−
ニドロカルボスナリル５．３９　（０，０２８モル）お
よびＰｔＯ２ｏ、ｓ　９を水素気中でふりまぜた。

生じ几黄色固体を還流メタノールで抽出し、抽出液を蒸
発させて６−アミノカルボステリル６．５ｇを黄色結晶
、融点６１５〜６１７℃として得た。

分析：　０ｇＨ８Ｎ２０に対する計算値：Ｃ，６７，４
８：Ｈ，５，［］３＋　Ｎ、　　１７．４９実測値：ｃ
、６７．２８；Ｈ，４，９８：）Ｊ＋　　１７．３８（
ハ）　６−ヒドロキシ−１，５−ジブロモペンタン４−
ヒドロキシテトラヒドロピラン［Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、８８．１０５１０５３（１９５５）３２０．２
モル）　ｋ　ＨＢｒで１００〜１２０℃において１時間
飽和させた。１次に混合物を冷却し、塩化メチレンにと
り、氷冷Ｎａ０Ｆ（＊溶液ＪＬ５よび水で洗浄した。有
機相を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発烙セ、残留物を
蒸留して１３＃ｌｌｌＨｇで１６６〜１４０°Ｃの沸点
をもつ油３５．５　ｇを得た。元素分析値は１　、３　
、５−　トＩＪブロモペ／クント雫む生／ｊｌ！、３−
ヒドロキシ−１，５−ジブロモペンクンとの混合物から
なる油と一致し友。この油を精製せずに工程に）で使用
した。

に）　６−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボステリ
ル ６−アミノカルボステリル１．６　Ｐ　（０，０１モル
）、工ｉｔノｌからの粗製ブロモペンタン３．１ｇ、無
水炭酸ナトリウム２．０　ｇ（０，０２０モル）、およ
びジメチルホルムアミド１５酎からなる混合物を、待時
かきまぜながら１００℃で４．５時間加熱し九〇次に混
合物を冷却し、水１５Ｑ＋＋＋／で希釈し、のり状沈殿
を得、このものを濾別し、水洗して粘着性固体（，２，
９，！９）を得几。この固体を熱メタノールにとり、不
溶物質を濾別した（０．６ｇ、融点２７０〜２８０°Ｃ
）。熱メタノールで更に処理することにより望む生成物
、融点２８０〜２８３℃、０．４ｇを得几。

分析：　Ｃ’１．Ｈ１６Ｎ２０２に対する計算値：ｃ、
６８．８３：Ｈ，６，６０：Ｎ、　　１１．４４ 実測値：　ｃ、６Ｂ、７６：　Ｈ，６，６４：Ｎ、１１
．４０例　　２ ６−Ｃ４−ヒドロキシ２ベリジノ）カルボステリル塩酸
塩 ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボステリル０．
１　ｇ（、０，００２モル）をメタノ−＆１５ｍ１に懸
濁させた。５１のエタノール性塩酸を加え、混合物を、
メタノールの大部分が蒸発し終る′まで蒸気浴上で１５
分間消化した。冷却し、さη過し、酢酸エテルで洗浄後
、生じ友白色結晶０．０５９を現メタノールに溶かし、
酢酸エチルを加えることにより再結晶した。６−（４−
ヒドロキシピペリジノ）カルボステリル塩酸塩０．０５
．Ｓ＋、融点２５９〜２６２°Ｃを得た。

分析：Ｃユ。Ｈｌ　６Ｎ２０２に対する計算値：Ｃ，５
７，ｉ４：Ｈ，６，３４：　Ｎｌ　　９．５２　：ｃＪ
、、　　１２．０５実測値：　Ｃ！、　　５６．９２　
；　Ｆｌｊ　　６．３２　；　Ｎ、　　９．４６；ｃｔ
、　　１１．９８ 例　　６ ６−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボスナリル（０
，２５，９）　、無水酢＃　（０，４９）および乾燥２
リジン（４ｄ）からなる混合物を１００℃で６時間加熱
し友。反応混合物を冷却し、水（約３！ｌｊおよび重炭
酸ナトリウムＣ０，６ｇ）　ｔ−加えｔ０混合物を氷で
冷却しかきまぜた。生じた白色固体を濾別し、水洗し、
乾燥してろ−（４−アセトキシぎベリジノ）−２（ＩＦ
Ｉ）−キノリノン、１／４水和物（０，３、Ｆ　）、融
点２４５〜２５０℃を得た。

分析：　ＣｘｎＨｘ８Ｎ２０ｚ　、ｌ／４　Ｈ２Ｏｆｃ
対ｆる計算値：ｃ、６６．０８；Ｈｌ　　６．４１　；
Ｎｔ　　９．６３実測値：　Ｃｔ　　６６．０７　：　
ＦＩｔ　６．２９　：　Ｎ、　９．４７酢酸エチルから
再結晶して６−（４−アセトギシぎベリジノ）−２（Ｉ
Ｈ）−キノリノン、融点２５０〜２５２℃を得た。

分析：　Ｃｘ６Ｆ”ｘｓＮ２０ｓに対する計算値：Ｃ２
６７，１２；Ｈ９６，う４；Ｎｓ９．７８ 実測値：　Ｃｔ　　６６．９８　：　ＦＩｔ　　６．４
０　：Ｎｔ　　９．７６例　　４ ６−（４−ベンジルオキシピペリジノ）−２（１Ｈ）−
キノリノン ６−　（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボステリル（
０，２５Ｎ）、塩化ベンゾイル（０，ｆ　７　ｇ）、お
よび乾燥キリジン（２−）からなる混合物を１００℃で
３時間加熱し几。反応混合物を冷却し、水（約２５１１
）および重炭酸す）　ＩＪウム（１ｇ）を加え友。混合
物を氷で冷却し、かきまぜ友。生じた固体を濾別し、水
洗し、乾燥して粗！！６−（４−ベンゾイルオキシぎベ
リジノ）　−２（、Ｉ　Ｉ（）−キノリノン（０，２５
、！ｉ’　）’を得た。酢酸エチルから２回再結晶して
ろ−（４−ペン・フィルオキシピペリジノ）−２（ＩＨ
）−キノリノン（０，１１’）、融点２１２〜２１５℃
を得た。

分析：　Ｃ２ｘＦ（ｇｏＮ２０３に対する計算値：ｃ、
７２．４０；Ｈ，５，７９；　Ｎｓ　　７．４９ 実測値：ｃ、７２．３１　；Ｈ，５，７９；Ｎ、８．０
１例　　５ 容器白筋収縮力増加効果 雌雄いずれかのネコ（２，５〜６．５　ｔｃ９　）をベ
ントパルビタールナトリウム（３０Ｉｎ９／ＩＩ、ｆｆ
ｌ腔内〕で麻酔した。各ネコの胸部を開き、心臓ｔ−切
除した。乳頭状筋肉を心室から切り取り、２０Ｆｎｔの
Ｋｒｅｂｓ　−Ｆ（ｅｎｓｅｌｅｉｉ緩衝液ヲ含む組織
浴中で点状電極に対してｔ２．ｔいた。緩衝液を９５チ
０２と５俤Ｃ０２との混合物で通気し、３４°Ｃの温度
に保った。

組！ｅ１−Ｏｇの静止張力下に置き、点状！極を通して
閾値の上３０％の電圧で持続時間５ミリ秒、周波数５［
（ｚの矩形波を用いて刺激した。

組織により発生する力を等尺性カトランスデュ半ｌｏｇ
増加として累積的に濃度を増加感セるよう添加した。各
添加後、効果を少なくとも２分間観察した。もし効果が
検知され友ならば、組織浴へ次の用量を添加する前に定
常状態に達せしめた。

（′／Ｓ度対組織により発生し念力の対照からの変化は
力の発生の濃度依存増加金示し皮。

例　　６ おとなの雄ビーグル犬を頭部静脈注射（６０ダ／に９）
によりベントパルビタールナトリウムで麻酔し念。気管
に挿管し、動物を機械的に室内空気により通気した。動
物の下に加熱パッドを置くことにより体温を保った。左
右の大腿静脈に試験薬物の注射および連続的麻酔剤点滴
（７，０〜７．５■／　ｋｇ　／　時、ベントパルビタ
ールナトリウム）のそれぞれの目的のためにカニユーレ
挿入した。左心室収縮（ｄＰ／ｄｉ　）を、左頚動脈を
経て左心室内腔に入れたＭｉｌｌａｒ　Ｍｉｋｒｏ　−
Ｔｉｐミルカテーテルランスデューサーにより測定した
。動聰血圧な左大腿動脈を経て胸大動脈中に置いたＭｉ
ｌｌａｒ　Ｍｉｋｒ。

−Ｔｉｐミルカテーテルランスデューサーにより測定し
た。心臓拍出量はｓｐｅｃｔｒｏｍｅｄｈａｅｍｏｄｙ
ｎａｍｉｃｐｒｏｆｉｌｅコンピューターを用いて右頚
静脈を経て肺動脈中に置いたサーモダイリューションカ
テーテルにより測定した。各試験薬物の血管活性の尺度
として全末梢抵抗（ＴＰＲ）　ｔ”　、平均動脈血圧を
心臓拍出量で割るＯとにより計算した。外科的調製とベ
ースライン血行力学パラメーターを安定化させるために
６０分の時間おいた後、心臓拍出量を対照ｄＰ　／　ｄ
ｔおよび血圧と共に３回重複で測定ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　１８Ｉｎ９増加させながら１分間にわ
たり０．１ｄ／ｋｇの割合で静脈内投与した。１５分間
隔で、あるいは定常状態の薬力学的効果が達成されるま
で用量を投与し友。血行力学的測定をピーク効果時に行
なつ交。

濃度対ｄＰ　／　ｄｔのブロン）ｆｌ左心室収縮に濃度
依存増加を示し、濃度対ＴＰＨのプロットは全末梢抵抗
にａ度依存減少を示しｉ。

このように本発明化合？！７は筋収縮力増加活性と血管
拡張活性とを示し、そのためうつ血性心不全あるいに心
筋症、心筋梗塞、虚血性心臓病、特発性心機能不全、あ
るいは心臓性ショックに付随する心不全の治療に有用で
ある。

例　　７ 医薬品製剤 （イ）錠剤 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　５０　ｍ９
デンプｙ　　　　　　　　　　　　　１３２１ｎ９計　
　２４５〜 各鋺が上記組成をもつ錠剤を常法によりつくる。

（ロ）　アンプル 化合物（Ｉ）塩酸塩　　　　　　　　　　５００ｍ９塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　０．９〜注射用蒸
留水　　　　　　１０Ｑｍ／とする世上の塩化ナトリウ
ムを蒸留水に加傷、撹拌しつつ溶かす。得られた浴液を
４０℃に冷却し、これに本発明化合物金溶かす。次に注
射用蒸留水を加えて最終体積とする。適当な濾紙を用い
て混合物を濾過して滅菌し、次に１ｍｔｍ９デンプｙめ
ることによって注射用製剤とする。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物あるいはその酸付加塩あるいは生理
   学的機能をもつエステル。
2. （２）請求項第１項記載の式（ I ）の化合物の塩酸塩
   。
3. （３）医療に使用される請求項第１項記載の式（ I ）
   の化合物、あるいはその生理学的機能をもつエステル、
   あるいは酸付加塩。
4. （４）筋収縮力増加剤が必要とされる臨床的症状の予防
   あるいは治療に使用される、請求項第１項記載の式（
   I ）の化合物あるいはその生理学的機能をもつエステル
   あるいは酸付加塩。
5. （５）血管拡張効果を必要としない症状に使用される、
   請求項第４項記載の式（ I ）の化合物あるいはその生
   理学的機能をもつエステルあるいは酸付加塩。
6. （６）うつ血性心不全、あるいは心筋症、心筋梗塞、あ
   るいは心臓性ショックに付随する心不全の症状に使用さ
   れる、請求項第４項または第５項記載の式（ I ）の化
   合物あるいはその生理学的機能をもつエステルあるいは
   酸付加塩。
7. （７）筋収縮力増加剤が必要とされる臨床的症状の予防
   あるいは治療のための療法剤の製造における、請求項第
   １項記載の式（ I ）の化合物あるいはその生理学的機
   能をもつエステルあるいは酸付加塩の使用。
8. （８）血管拡張効果を必要としない症状における、請求
   項第７項記載の使用。
9. （９）うつ血性心不全、あるいは心筋症、心筋梗塞、ま
   たは心臓性ショックに付随する心不全の症状における、
   請求項第７項または第８項記載の使用。
10. （１０）請求項第１項記載の式（ I ）の化合物、ある
    いはその生理学的機能をもつエステルあるいは酸付加塩
    、これに対する１種以上の製薬上容認しうる担体および
    （または）賦形剤、および任意に１種以上の他の治療成
    分からなる医薬品製剤。
11. （１１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物あるいはそのエステルまたは酸付加
    塩の製造法において、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を式（III）： Ｌ−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２＿）＿２−
    Ｌ′（III）（式中、ＬおよびＬ′は同一かまたは異な
    ることがあり、適当な脱離基を表わす）の化合物と塩基
    の存在下に反応させ、その後必要に応じ、このようにし
    て形成された式（ I ）の化合物をそのエステルまたは
    酸付加塩に変換することからなる上記方法。