JPH02111771A - イソキノリン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

イソキノリン誘導体の新規製造方法

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JPH02111771A
JPH02111771A JP1042898A JP4289889A JPH02111771A JP H02111771 A JPH02111771 A JP H02111771A JP 1042898 A JP1042898 A JP 1042898A JP 4289889 A JP4289889 A JP 4289889A JP H02111771 A JPH02111771 A JP H02111771A
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ミシェル・ブイセ
Andre Bousquet
アンドレ・ブスケ
Jean-Robert Dormoy
ジャン―ロベール・ドルモワ
Alain Heymes
アラン・アイム
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Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 概観すると、この発明は、イソキノリン誘導体の新規製
造方法に関するものである。
［発明の構成］ さらに詳しくは、この発明は、−服代 Ｒ１およびＲ″１は、同一または異なって、各々水素ま
たはＣＩ−４アルキルであり、 Ｘは、窒素またはＣ−０ｒｔ、（式中、Ｒ１は０１４ア
ルキルまたはベンジルである）であり、Ａｍは、非置換
または式 （式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、各々水
素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり
、Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、ｎは１〜１０の値を示す） で示される基により置換されたアミノ基を表す〕で示さ
れるイソキノリン誘導体の製造方法に関４−るものであ
る。
この明細書において、「不安定基」という表現は、塩基
性媒質中で容易に除去され得るアミノ保護基を意味し、
例えば、特にアリールスルホニルＪ、］、例えばベンゼ
ンスルホニルもしくはＰ−トルエンスルホニル、または
モノアルキル−もしくはジアルキルアミノスルホニル基
、例えばジメチルアミノスルホニルがある。ベンゼンス
ルホニル、ｐトルエンスルホニルまたはジメチルアミノ
スルボニル基は好ましい不安定基を構成する。
式（＋）で示される化合物は、フランス固持３′「第２
３８７２２９号およびその追加証明書第２４２２６２２
号および第２４８５５３７号並びにフランス国特許第２
４３６７８６号において発表された公知化合物である。
これらの化合物は、非常に価値ある抗腫ようおよび抗白
血病剤としてそれらに記載されている。
式（＋）で示される化合物のうち、特にＲ゛、が水素原
子またはメチル基およびＲ１がメチル話を表す化合物を
挙げることができる。
さらに、これらの一連の化合物全体のうち、般式 ■、第１段階 （ａ）式 はＣ−０ＣＨ３基およびＲ′１はメチル基を表す）で示
されるものが好ましい化合物に含まれる。
上述の特許および追加証明書に記載された化合物の製法
には多くの問題点があるため、工業的規模で近い将来こ
れらの方法を９１１発するのは困難である。
すなわち、問題の特許およびその追加証明書の化合物、
特に式（ｌａ）で示される化合物をさらに容易に入手で
きる方法に対する探究は、依然として議論の余地無く重
要である。
この発明により、そのような工業的規模による式（Ｏの
イソキノリン誘導体の製造が可能であることが見出され
た。
すなわち、この発明による問題のイソキノリン誘導体の
製造方法は下記の一連の段階を含むが、それらについて
はさらに詳しく後述する。
ＲはＣｌ−４アルキルであり、 Ｙは、４．４−ジメチル−２−オキサシリニルＣ−Ｎ 各々ＣＩ−４アルキルを表す） で示される基である］ で示される化合物を、式 ％式％ ハロゲン原子を表す］ で示される金属化誘導体に変換し、次いで、ａ）で示さ
れる金属化誘導体を、−服代式（■ （式中、 ＸおよびＰは前記の意味） ［式中、 Ｘは前記の意味であり、 Ｐは不安定保護基を表し、 Ｒ６は、式−〇−Ｒ，（式中、Ｒ１はｎｒｉ記の意味）
で示される基または式−〇−Ｎ−ｎ。
ＯＲ？ （式中、Ｒ，およびＲ２は同一または異なって、前記と
同じ意味を有する）で示される基を表ず］で示される複
素゛環化合物と縮合するか、または（ｂ）式 （式中、Ｘ％ＰおよびＺｌは前記と同じ意味）で示され
る金属化誘導体に変換し、次いで、式（■ｂ）で示され
る金属化誘導体を、−服代（式中、ＹｌＲおよびＲ１は
前記の意味）で示される２−アルコキシピリジン誘導体
と綜合することにより、 Ｒ１１が−ｃ−ｎ、基である場合には、式（式中、Ｘ、
Ｐ、Ｙ、ＲおよびＲ，は前記の意味）で示される化合物
、並びに ＩＩ Ｒ８が式−Ｃ−Ｎ−Ｒ＠で示される括である場合（式中
、Ｐ、　Ｉｔ、　ＸおよびＹは前記の意味）で示される
化合物 を得、後者のケトンについては、続いてアルカリ金属の
水素化はう素物、水素化アルミニウムリチウムおよび一
般式 ％式％（） （式中、Ｒ８はＣｌ−４アルキルを表し、Ｍはリチウム
原子または−ＭｇＨａｌ基であり一１Ｈａｌはハロゲン
原子を表す） で示される金属アルキルから選ばれる還元剤で処理する
ことにより錯体を生成させ、これを加水分解して、式（
ｎ）で示される化合物を生成させ、必要ならば・、式（
ＩＩ）で示される化合物（ただし、Ｒ１は水素原子を表
す）を酸化して、式（Ｖｌ）で示されるケトンを得、続
いてこれを式（■）で示されるアルキル金属で処理し、
次いで加水分解することにより、式（■）（ただし、Ｒ
３はＣ１−４アルキルを表す）で示される化合物を生成
させ、必要ならば、続いて第１段階で得られた式（■）
で示される化合物を、塩基性剤で処理して脱保護するこ
とにより、Ｎ−脱保護化合物を生成させる。
■、第２段階 式（Ｕ）で示される化合物またはＮ−脱保護化合（式中
、Ｘ、Ｒ，Ｒ１は前記の意味であり、Ｐ゛は不安定保護
基Ｐまたは水素原子を示す）で示されるラクトンを得、
次いで、こうして得られたラクトンを金属水素化物で還
元することによ（式中、■）゛、Ｕｔ、ｎｌおよびＸは
前記の意味であり、ｎ’、は水素原子を表す） で示される環状へミアセクールを生成させるか、または
式（■）で示されるアルキルマグネシウムハライドで還
元し、形成された錯体を加水分解４°ることにより、式
（ＩＸ）（ただし、ＲｏｌはＣ，−Ｃ，アルキル基であ
る）で示されるヘミアセクールを生成さＵ・、必要なら
ば脱保護を行う。閉環および還元のこれらの操作は、好
ましくは式（■）で示されろ化合物を酸で処理して式（
■）で示されるラクトンを得、このラクトンについては
、 金属水素化物で処理することにより、Ｒ’＋が水素原子
を表す所望の口状ヘミアセクールを生成させるか、また
は 式（■）で示されるアルキルマグネシウムハライドで処
理し、次に杉成された錯体を加水分解することにより、
Ｒ′１が０１−、アルキルを表す所望の環状ヘミアセタ
ールを生成させる ことにより行なわれる。
ＩＩｌ、第３段階 で示される化合物に変換する。
好ましくはこの操作は、Ｃ，−Ｃ，アルコール、例えば
メタノール、エタノールまたはイソプロパツール中、還
流温度で問題のヘミアセタールを少なくとらｔＯＳ爪、
通常ｌＯ〜１５当ｍのアルカリ金属水酸化物で処理する
ことにより行なわれる。
■、第４段階 式（Ｘ）で示される化合物を、 （ａ）酸触媒の仔在下、一般式 Ｈ−Ａｍ　　　　　　　　　　（ＸＩ）（式中、Ａｍは
前記の意味）で示される化合物で処理することにより、
式（＋）で示される所望の化合物の遊離塩基形態を得る
か、または （ｂ）ジクロロフェニルホスフィンオキシトで処理（式
中、Ｒ１、ＲｏｌおよびＸは前記の意味）で示されるク
ロロ化合物を生成させ、式（ＸＩ）で示される化合物と
反応させることにより、式（＋）で示される所望の化合
物の遊離塩基形態を得るか、または （ｃ）極性共溶媒、塩化アンモニウムおよびアニリンの
存在下三塩化燐で処理することにより、式（Ｘ■）で示
されるクロロ化合物を形成さけ、これを式（ＸＤで示さ
れる化合物と反応させることにより、式（＋）で示され
る所望の化合物の遊離塩基形態を得るか、または （ｄ）アルカリ金属ハライドの存在下トリメチルシリル
ハライドで処理することにより、トリメチルシリルオキ
シ誘導体を生成させ、これをヘキザメチルジシラザンお
よびｐ−１ルエンスルホン酸の存在下式（Ｘｌ）で示さ
れる化合物と反応させることにより、式（１）で示され
る所望の化合物の遊離塩基形態を得、 必要ならば、この遊離塩基を適当な無機または有機酸で
処理することにより医薬的に許容し得る塩を生成させ得
る。
以下、上記の１〜■段階についてさらに詳細に記載およ
び説明を行う。
１、第１段階 式（りで示される化合物および特に式（ｌａ）で示され
る化合物をさらに容易に人手可能にする方法を有効に実
施するため、一方では適当°な官能基または保護基を有
するＡＢ本体および他方ではまた適当な官能性置換基を
有する環りからの環Ｃの形成を必要とする４環式ＡＢＣ
Ｄの新規構築方法によるこれらの化合物の製造が試みら
れた。
上述の特許および追加証明書記載の化合物、特に式（１
ａ）で示される化合物は、特にイソキノリン窒素に対し
てαにおけるジアルキルアミノアルキルアミノ鎖の存在
を特徴とする。
可能な限り直接的な方法で合成を実施４−るため、ジア
ルキルアミノアルキルアミノ鎖を有するＮ保護ピリジン
化合物、特に−服代 または保護基、さらに特定すればベンジル基を表す） で示されるピリジン化合物を用いた試みが行なわれた。
しかしながら、式（ＸＩ［Ｉ）で示される化合物の中に
は、製造および精製が特に雉しい化合物（特にＲ’ａが
水素ではない化合物）のあることが判った。
それらの難しさについては、式 で示されるクロロピリジン化合物と第２アミン、例えば
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミンとの
反応および式（ＸＩＶ）で示される化合物と第１アミン
、例えばベンジルアミンとの反応（次いでジエチルアミ
ノプロピルハライドによるアルキル化もあり得、または
その逆もあり得る）に関して共に報告されている。
続いて、後で金属（リチウム）原子を官能基と置換する
目的で、こうして製造されたＮ−モノ置換またはＮ、Ｎ
−ジ置換２−アミノピリジン誘導体の４位においてリチ
ウム原子を結合させる試みが行なわれた。
この用途の場合、リチウム化が、リチウ１４化試薬とし
てリチウムテトラメチルピペリジドを用いることにより
テトラヒドロフラン中０℃で行なわれる「ジャーナル・
オン・オーガニツク・ケミストリーＪ（Ｊ、　Ｏｒｇ、
　ＣｈｅＩｌｌ、）、４７．２６３３−２６３７頁（１
９８２）に記載された方法、またはさらにリチウム誘導
体の安定化試薬としてのテトラメチルエチレンジアミン
の存在を必要とする、−７８℃で行なわれる類似方法が
使用された。
しかしながら、これらの方法のいずれかにより問題のリ
チウム化を行い、続いて官能基を式（Ｘｌｌｌ）で示さ
れる化合物へ導入するのは、大多数の場合、特に２−（
Ｎ−３−ジエチルアミノプロピル−Ｎベンジル）アミノ
−３−ジエチルアミノカルボニルビリジン、２−Ｎ−ベ
ンジルアミノ−３−ジイソプロピルアミノカルボニルビ
リジンおよび２−（Ｎ−３−ジエチルアミノプロピル）
アミノ−３−ジイソプロピルアミノカルボニルビリジン
の場合において不可能であることが判った。
前述のモノ置換またはＮ、Ｎ−ジ置換２−アミノピリジ
ン誘導体の４位において報告された金属化の失敗は、金
属化試薬の妨害的キレート化によるこの位置の不活化に
起因し得る。
Ｙがカルボキシアミド基を表す場合よりも、式（ＸＩＶ
Ｘただし、Ｙは４．４−ジメチル−２−オキサゾリニル
基である）で示されるクロロピリジン化合物および第１
アミン、例えばベンジルアミンもしくはジエチルアミノ
プロピルアミンまたは第２アミン、例えばＮ−ベンジル
−Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミン間の反応がかなり
容易であることは判ったが、反対に、得られた化合物、
すなわち２−ベンジルアミノ−３−（４，４−ジメチル
−２−オキサゾリニル）ピリジン、２−（Ｎ−３−ジエ
チルアミノプロピル）アミノ−３−（４，４−ジメチル
−２−オキサシリニル）ピリジンまたは２−（Ｎ−３−
ジエチルアミノプロピル−Ｎ−ベンジル）−３−（４，
４−ジメチル−２−オキサシリニル）ピリジンの４位に
おけるリチウム化は、満足すべき形では達成されなかっ
た。
さらに、４．４−ジメチル−２−オキサゾリニルピリジ
ン誘導体の場合における金属化への抵抗に関する同様の
考察は、「テトラヘドロンＪ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
）、３９．１２．１９９１−１９９９頁（１９８３）に
報告されている。
同様にまた、２−クロロ−３−ジイソプロピルアミノピ
リジンおよび２−クロロ−３−（４，４−ジメチル−２
−オキサゾリニル）ピリジンの４位におけるリチウム原
子の結合は不可能であった。
従って、後続の官能性置換基の導入を目的とする、前述
の３位が４．４−ジメチル−２−オキサシリニル基また
は一〇〇ＮＲ，Ｒ？基により置換されたピリジンの４位
によりリチウム化は、２位自体が既に第２または第３ア
ミン基により置換されている場合は特に難しいと思われ
る。
驚くべきことに、３位に例えば前述の置換基を有するピ
リジンの４位におけるリチウム化は、２位にアルコキシ
基を有するピリジン化合物から出発、すなわち上記式（
Ｉ［［ａ）で示される化合物から出発して満足すべき形
で実施され得ることが判った。
２位のこのアルコキシ基はまた、直接的に行なわれるア
ミツリシス後またはクロロ誘導体の中間体形成後に式（
りで示される化合物の所望の最終基、すなわちジアルキ
ルアミノアルキルアミノ基を生成させ得るという利点を
呈する。
しかしながら、Ｙカ４４．４−ジメチル−２−オキサゾ
リニル基を表す場合、Ｒは好ましくは分枝状アルキル基
、例えばイソブチルまたは第３ブチルを表す。
すなわち、この発明の方法の第１段階は、以下の要領で
実施され得る。
八−式（ＩＩ）の保護化合物の製造の場合。
（１）溶媒中、−８０℃〜−２０℃の温度で安定化試薬
、例えばテトラメチルエチレンジアミンまたはトリス（
ジオキサ−アルキル）アミン、例えばトリス（ジオキサ
−３，６−ヘプチル）アミンの存在下、式（［［ｌａ）
で示される２−アルコキシピリジン誘導体を、分枝状ア
ルキルリヂウムまたはリチウムアミドであるリチウム化
試薬と反応させることにより、−服代 （式中、ＲおよびＹは前記の意味） で示される４−リチオ誘導体を生成させ、（２）次いで
、溶媒中−８０℃〜−２０℃の温度で得られた式（ＸＶ
）の金属化誘導体と、式（ｖａＸただし、Ｒ８は、前述
の式−Ｃ−Ｒ１で示される基を表す）で示される化合物
とを縮合することにより、式（ＩＩ）で示されるＮ−保
護化合物を得るか、または式（ＶａＸただし、Ｒ８は前
述の式−Ｃ−Ｎ−Ｒ。
０１１’ｔ で示される基を表す）で示される化合物とを縮合するこ
とにより、式（Ｖｌ）で示されるＮ−保護ケトンを得、
続いてこのケトンを適当な溶媒、例えばエーテル、例え
ばテトラヒドロフラン中、周囲温度と同温またはそれよ
り低温で適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム
、水素化アルミニウムリチウムまたは式（■）で示され
るアルキル金属で処理することにより、錯体が形成され
、例えば塩化アンモニウムの存在下における制御された
加水分解により所望の化合物が生成される。
通常、連続工程（１）および（２）で使用される溶媒は
、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エーテル／炭
化水素混合物、例えばテトラヒドロフラン／シクロヘキ
サンもしくはペンタン、エーテル／テトラメチルエチレ
ンジアミン混合物、例えばテトラヒドロフラン／テトラ
メチルエチレンジアミンまたはテトラメチルエチレンジ
アミン単独であり得る。
アルキルリチウム（分枝状が有利である）は好ましくは
第３ブチルリチウムである。事実、ピリジンに対する１
−２または１−４付加反応の可能性を考慮すると、非分
枝状アルキルリチウムの直接使用は不利であると思われ
る。
常用されるリチウムアミドは、リチウム−２゜２．６．
６−テトラメチルピペリジドまたはリチウムジアルキル
アミド、例えばリチウムジエチルアミドまたはリチウム
ジイソプロピルアミドである。
その強塩基特性を考えると、リチウム−２，２，６，６
−チトラメチルビペリジドは、この発明による好ましい
リチウムアミＶに含まれる。
式（Ｄｌａ）の２−アルコキシピリジン化合物ｌ当量に
対し１〜２当量のリチウム化試薬が使用される。ただし
、金属化が単に最適、すなわち８０％またはそれ以上と
なるのは過剰のリチウム化試薬、例えば１．７当量のリ
チウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジドまた
は！、５当量の第３ブヂルリチウムが使用される場合（
金属化度≧８５％）である。
かかる過剰のリチウム化試薬の使用は、平衡が４−リチ
オ誘導体の形成に向かって取って代えられることを意味
する。この仮定は、等しい化学量で使用される場合、塩
基性の低いリチウムジイソプロピルアミドを用いるより
もリチウム−２，２゜６．６−チトラメチルピベリジド
を用いることにより高いメタル化度が達成されるという
事実により裏付けされる。
テトラメチルエヂレンジアミンまたはトリス（ジオキザ
ーアルキル）アミンの主な機能は、メタル化試薬の塩基
性を高め、リガンド結合により式（ＸＶ）で示される４
−リチオ誘導体を安定させることである。
事実、前述の安定化試薬が不在の場合またはこの発明の
方法において考えられる温度より乙高い温度を使用した
場合、収量は低下することが判った。通常、式（ｎｌａ
）で示される化合物ｌ当量に対し１〜５当量および好ま
しくは１−２当ｍの安定化試薬が使用される。
すなわち、式（ＸＶ）で示されるリチウム誘導体の製造
を目的とする式（ＩＩＩａ）で示される化合物のメタル
化は、様々な方法、すなわち、 ｎ−ブチルリチウムと対応するアミン、例えばりエチル
アミン、ジイソプロピルアミンまたは２゜２．６．６−
チトラメチルピペリジンを反応させ、式（Ｉｌｌａ）で
示される化合物および安定化試薬から成る溶液にこのリ
チウム化アミドを加えることによるリチウムアミドの即
興的製法、 安定化試薬の存在下、ｎ−ブチルリチウムを対応するア
ミンと反応させ、リチウム化アミド／安定化試薬から成
るこの溶液を（ＩＩＩａ）で示される化合物の溶液に加
えることによるリチウムアミドの即時的製法、 第３プチルリヂウム（例えば、１．５当ｍ）を安定化試
薬および式（Ｉｌｌａ）で示される化合物（例えば、式
（ｌ［Ｉａ）で示される化合物ｌ当ｍ）から成る溶液に
加える方法 で試薬を用いろことにより行なわれ得る。
この最後の方法は、単一市販試薬、第３ブチルリチウム
の使用という利点を呈する。従って、最初の２方法とは
対照的に、予めリチウム化試薬を製造することは無いた
め、金属化用に単一反応器の使用が可能となる。
別法として、ｎ−ブチルリチウムを、アミン、安定化試
薬および式（Ｉ［Ｉａ）で示される化合物から成る混合
物（例えば！、５当量のｎ−ブチルリチウムを０．５当
量のアミン、１．５当量の安定化試薬および１当量の式
（ＩＩＩａ）で示される化合物から成る混合物）にゆっ
くりと加えることにより、その場でリチウムアミドが形
成される。安定化試薬がテトラメチルエヂレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）である場合には、下記反応式が与えられ
る。
工 国 Ａｍ＝ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、テトラ
メヂルーピペリジノ。
この方法は、単一冷却反応器および単一反応媒質のみを
使用するという利点を呈する。
また、式（ｌＩｌａ）で示される誘導体の量に関して最
少量のみのアミンを使用ずろことが可能となるため、問
題のアミンが２．２，６．６−チトラメチルーピペリジ
ンと同様工業的規模では得難い場合、特に有利である。
さらに、この方法により、ｎ−ブチルリチウムの付加が
完全である場合に媒質中におけるｎ−ブタンの遊離およ
び遊離アミンの不在の結果として、金属化反応がリチウ
ム化合物の形成に取って代えられることになる。
こうして製造された式（ＸＶ）で示されるリチウム化誘
導体は、それらの製造時点で使用された溶媒の除去、例
えば減圧濃縮により単離され得る。この操作の場合、分
解の危険を避けるため一６０℃未満の温度を維持するの
が望ましい。また、問題のリチウム化誘導体は、それら
が水により容易に分解されることから無水環境において
低温で（さしなくばポリマー化する）貯蔵されなければ
ならない。
この理由のため、リチウム化誘導体をそれらが生成され
る媒質中で式（Ｖａ）で示される化合物と直接反応させ
ることによる単離工程を行わずに式（ＸＶ）で示される
リチウム化誘導体を使用するのが好ましい。
親電子特性を有する試薬としてトリメデルシリルクロリ
ドを用いることにより式（Ｉ［［ａ）で示される化合物
、特に３−ジイソプロピルアミノカルボニル−２−メト
キシピリジンの４位での金属化度を容易に評価すること
は、この試薬が一７０℃ではリチウム−２，２，６，６
−チトラメチルビベリジドに対して不活性であるため可
能であった。
この目的において、下記の技術が使用された。
０．１モルの３−ジイソプロピルアミノカルボニル−２
−メトキシピリジン、０．１７モルのテトラメチルエチ
レンジアミン、０．３５モルのクロロトリメデルシラン
および２０ｘＱのテトラヒドロフランから成る溶液を一
７０℃に冷却する。次いで、＋２０ａ＋１２のテトラヒ
ドロフラン９０．１７モルのｎ−ブチルリヂウムと０．
１７モルの２．２゜６．６−チトラメチルピペリジンと
の反応により得られた０、１７モルのリチウム−２，２
，６，６テトラメヂルピペリジドを、媒質温度を一７０
℃またはそれ未満に維持しながら前記溶液に数分以内に
加える。反応混合物を塩酸水溶液（３７％酸５７ｘＱ、
水ｔ５０ｘＱ）に注ぎ、トルエンで抽出する。硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を濃縮後、３ジイソプロピルアミ
ノカルボニル−２−メトキシ−４−トリメデルシリルピ
リジンが収率７９％で油状物として得られる。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃｆ２＊）：　０　、３　ｐ
ｐｍ（ｓ、　９　Ｈ）、１．０５−１．７ｐｐｎ＋（ｍ
、１　２Ｈ）、　　３　．２　−　３　．８　　ｐｐｍ
（ｍ、　２１−１　）、３．９ｐｐｍ（ｓ、３１１）、
？　、　Ｏｐｐｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）、８　、　Ｉ　ｐｐ
ａ＋（ｄ、　ｌ　［１）。
親電子性試薬を金属化試薬と共に導入するこの方法によ
り、金属化度の正確な評価が可能となる。
４−リチオ誘導体が形成されると、直ちにそれをトラッ
プ（除去）し、このリチウム化された化合物の分解反応
および生じ得る干渉反応を最小限に保つ。
また、萌述の製造方法を用いることにより、下記反応式
に従う３−ジイソプロピルアミノカルボニル−４−リチ
オ−２−メトキシピリジンとＤ！０またはＣＨ，ＯＤと
の反応（シュウチリウム化）により金属化度を評価する
ことも可能となった。
（Ｂ”） （Ａ’） （Ｃ′） ｔ■状態で得られた化合物の’ＨＮＭＲスペクトルの検
査結果は、！（、プロトンに帰し得る二本線の消失およ
び２つの二本線の代わりに単一の二本線となるＨ、プロ
トンの単純化を示す。Ｈ、Ｉ−１ｊカップリングは一切
存在しない。
適当なシグナルを組み込むと、２種類の化合物に相当す
る金属化度を高い精度で評価することができる。誘導体
の収率（Ｃ’）：９５％。金属化度〉８６％（’ＨＮＭ
Ｒにより測定）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ（１２＞：０．９−１．７
ｐｐｍ（ｍ、　１２Ｈ）、３．２−３．８ｐｐｍ（２ｍ
、２ｌ−１）、３　、９５　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、
６　、９　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、８　、１５　ｐｐ
ｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）。
また、３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシピ
リジンの４位におけるリチウム化の程度を、前述の方法
に従い問題のリチウム化誘導体とり、Ｏとの反応により
評価した。
すなわち、３−ジメチルアミノカルボニル−４＝シュウ
テリオー２−メトキシピリジンは収率８７％で得られた
。Ｍｐ：８２℃。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ（！３）　：！、０５およ
び１　、２５　ｐｐｍ（２Ｌ、　６　Ｈ）、３．１５お
よび３．５５ｐｐｍ（２ｓ、４　Ｈ）、３　、９５　ｐ
ｐｍ（ｓ、　３１−１）、６　、９　ｐｐｍ（ｄ、■−
１）、　８　、１５　ｐｐｍ（ｄ、　Ｌ　Ｈ）。
また前述の方法では、式（ＸＶ）で示されるリチウム原
子の代わりに、他の金属化誘導体、例え１、Ｌ　Ａ、　
（ＸＶ）　［ただし、リチウム原子は、−Ｍｇ　Ｈａｌ
。
−ＭｎＨａｌまたは−Ｃｅ（Ｈａｌ）を基（式中、Ｈａ
ｌは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素を
表す）と置き換えられているコで示される誘導体ら使用
され得る。
マグネシウム、マンガンまたはセリウムのこれらの誘導
体は、−７０℃〜−２０℃間の温度における式（ＸＶ）
の４−リチオ誘導体およびマグネシウムハライド、例え
ば臭化マグネシウム、マンガンハライド、例えば塩化マ
ンガンまたはセリウムのトリハライド、例えば三塩化セ
リウム間の金属転位または交換反応により製造され得る
。
しかしながら、この金属交換反応において、時には問題
の反応を混乱させる安定化試薬の存在を避けねばならな
いこともある。
また、式（ＸＶ）で示される金属化化合物の４位におけ
る式（Ｖａ）の化合物の縮合は、様々な方法、例えば 式（ＩＩＩａ）で示される化合物および安定化剤から成
る溶液に、その場で製造されたリチウムアミドおよび式
（ＩＶａ）で示される化合物を同時に加える方法、 安定化剤の存在下その場で製造されたリチウムアミドお
よび式（Ｖａ）で示される化合物を、式（■ａ）で示さ
れる化合物の溶液に同時に加える方法、前述の式（ｎｌ
ａ）で示される化合物を金属化することにより、式（Ｘ
Ｖ）で示されるリヂウム化誘導体を形成させ、次いで式
（Ｖａ）で示される化合物と縮合させる方法 により行なわれ得る。
特にリチウム化試薬および式（Ｖａ）で示される化合物
間の干渉反応の発生が疑われろ根拠がある場合、標準的
２段階手順によるこの最後の方法が好ましいことらある
。
式（Ｉｌｌａ）において、Ｙが４．４−ジメチル−２−
オキサゾリニル基を表す場合、Ｒは、好ましくは分枝状
アルキル括、例えばイソプロピルまたは第３ブチルを表
す。
事実、リチウム化炭素化合物およびリチウムアミドの両
方が使用される場合、オキサゾリンに対しα位における
わずかな立体障害基、例えばメトキシ基の置換が容易で
あると、副反応が誘発され得る。
この場合、４位が親電子基により置換された誘導体の高
い収率および高度の金属化の達成を可能にするのは分枝
状アルコキシ基だけである。
この目的の場合、この反応は、好ましくは安定化試薬と
して例えばテトラメチルエチレンジアミンまたはトリス
（３，６−シオキザヘプヂル）アミンおよび溶媒として
テトラメチルエチレンジアミンまたはテトラヒドロフラ
ン／テトラメチルエチレンジアミンもしくはトリス（３
，６−シオキサヘプチル）アミンを用いることにより一
７０℃程度の温度で行なわれる。
さらに、式（ｎｌａ）において、Ｙが式−〇　〇　Ｎ　
ｒｔ　ｓＲ７で示されろ基を表す場合、ジェヂルアミノ
ヵルボニルおよびジイソプロピルアミノカルボニル基が
好ましい基に含まれる。
前記方法を用いることにより、式（ロ）で示される化合
物は、使用される出発材料により異なる収率で製造され
得る。通常、出発材料の不安定保護基Ｐがアリールスル
ホニル基、例えばベンゼンスルホニルである場合、これ
らの収率は２０ないし４０％の範囲で変動する。
式（Ｖａ）（ただし、不安定保護基Ｐはモノアミノ−ま
たはジアルキルアミノスルホニル基、例えばジメチルア
ミノスルホニルである）で示される誘導体が使用される
場合、これらの収率はかなり改良され得、場合によって
は７０％に近づき得る。
式（Ｖａ）で示される化合物は、Ｆｌｌ−Ａ−２５７４
４０６で開示された公知物質であるか、または・その文
献に記載された方法により製造され得る化合物である。
例えば、式（ＶａＸただし、Ｒは、式 −Ｃ−Ｎ−Ｒ。
保護５−アザインドールの２−リチオ誘導体またはＮ−
保護５−アルコキシインドールの２−リチオ誘導体およ
び式　　０ ％式％ （式中、Ｈａｌ、ＲｅおよびＲ７は前記の意味）で示さ
れるハライドから出発して製造され得る。
同様に、式（Ｖａ）で示される化合ｔり、すなわち式（
ＶａＸただし、Ｒ，は水素である）により表され得る化
合物の製造における出発材料は、５−アザインドールま
たは５−アルコキシインドールから出発して、まずそれ
を相間移動触媒の存在下アルカリ金属水酸化物と反応さ
せ、次いで弐Ｐ−Ｈａｔ（式中、Ｐは前記の意味であり
、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で示されるハライドと
反応させることにより製造され得る。
またこの方法の変形（１））によれば、式（ＩＩ）で示
される化合物は、 （１゛）溶媒中、−８０℃〜−２０℃の初回の温度で安
定化試薬の存在下、式（、ＩＩＩｂ）で示されるＮ保護
複素環誘導体をリチウム化試薬の分枝状アルキルリヂウ
ムまたはりヂウムアミドと反応させ（式中、ＸおよびＰ
は前記の意味） で示される２−リチオ誘導体を生成させ、（２°）次い
で、溶媒中−８０℃〜−２０℃の範（ただし、Ｒ８は前
述の式−〇　−Ｔｌ　、で示される基を表す）で示され
るピリノン誘導体と縮合することにより、式（ｎ）で示
されるＮ−保護化合物を得るか、または式（ＩＶｂ）（
ただし、Ｒｏは前述の式Ｃ−Ｎ−Ｒ，で示される基を表
す）で示されるＲ７ ピリジン誘導体と縮合することにより、式（■）で示さ
れるＮ−保護ケトンを得、続いてこれを前記と同様に処
理する ことにより製造され得る。
Ｂ−式（ＩＩ）で示される化合物の脱保護の実施。
この化合物を溶媒中、塩基性試薬、例えばアルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸カリウムにより処理する。
Ｃ−式（■）（ただし、Ｒはアルキル基を表す）で示さ
れる保護化合物の製造。
式（■）（ただし、ＲＩは水素である）で示される化合
物、すなわち、式 （式中、Ｐ、Ｘ、　ＲおよびＹは前記の意味）で示され
る化合物を、還流温度で溶媒、例えばジクロ〔７メタン
中、酸化剤、例えば二酸化マンガンで処理することに上
り式（Ｖｌ）で示されるケトンを生成させ、このケトン
を式（■）で示されろアルキル金属で処理し、次いで例
えば塩化アンモニウムの存在下制限された加水分解に付
すことに上り、所望の化合物が生成される。
式（ＩＩ）、（Ｉｌｌａ）、（［Ｖａ）、（Ｖｂ）、（
Ｖｌ）および（Ｘ■）で示されるピリノン誘導体は新規
化合物てあり、それら自体、特に式（１）で示されるア
ルコキン−イソキノリン誘導体の製造に用いられる貴重
な中間体を構成する。
従って、この発明の別の対象は、−服代［式中、Ｒおよ
びＹは前記のへ味であり、Ｚは、水素原子、 しくは−Ｃｅ（Ｈａｌ）を基（式中、ｌ−１ａｌはハロ
ゲン原子を表す）、 （ＸＩＸａ）　　　　　　　　　　（ＸＩＸｂ）（式中
、 ＲＩｏは、水素原子、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキンル
基または式−Ｎ−Ｒ。
を表し、 Ｘは前記の意味であり、 Ｐ゛は不安定保護ＪｕＰまたは水素原子を表し、（式中
、Ｒ３は前記のき味）で示される基を表す）で示される
基を表すコ で示される２−アルコキンピリジン誘導体に関すリヂウ
ム原子または−Ｍｇ　ｌ−１ａｌ。
Ｍｎ　ｔｌａｌら るものである。
さ Ｉえ。
体およびこれらの巽柱体の混合物に関するものである。
式（Ｘ■）［ただし、Ｚは水素原子または式（ＸＩＸａ
）で示される基を表ず］で示されろ化合物は、以下の要
領で製造され得る。
（１）Ｚが水素を表す場合、−服代 −ル中、過剰の対応するアルカリ金属アルコ−レート、
例えばナトリウムメチラートの存在下、還流させること
により、式（Ｘ■）（ただし、Ｚは水素を表す）で示さ
れろ所望の化合物が生成される。
従って、式（Ｘ■）（ただし、Ｙは４．４−ツメチル−
２−オキザゾリニル基を表す）で示される化合物は、２
つの方法、すなわち、 アルコール性／アルカリ金属アルコ−レート媒質中、３
位に結合している基 Ｃ１］。
ＣＯＮ　＋−１−Ｃ−ＣＩ（、Ｃ（ ＣＩ−１。
Ｃ０ＮＨ−Ｃ−ＣＨ，ＣＩ２ を表す） で示される２−クロロピリジン誘導体を、１〜４個の炭
素原子を有するアルコール、例えばメタノ好ましくは分
枝状アルコキシ基と置換することから成る直接方法、ま
たは 還流温度で必要ならば適当な溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばトルエン中、上記式（ＸＸ）　（ただし、Ｒ
Ｉｌは、基　　　ＣＨ３ Ｇ　Ｏ、Ｎ　ＨＣＣＨ＊　ＣＱ Ｃ）Ｉｓ を表す）で示される化合物を、非求核性塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩またはへキサメチルジシラザンで処理
するにより２−クロロ−３−（４，４−ジメチル−２−
オキサゾリニル）ピリジンを得、アルコール／アルカリ
金属アルコ−レート混合物との反応により、所望の誘導
体、好ましくは２−アルコキシ基が分枝状アルコキシ基
である誘導体を生成させることから成る間接方法 により製造され得る。
式（ＸＸ）で示されるピリジン誘導体自体は、Ｒ５，が
前述の−ＣＯＮ　Ｒａ　Ｒ？基を表す場合、還流温度に
おける２−クロロニコチン酸および塩化チオニル間の反
応によりこの酸の塩化物が形成され、次いで適当な溶媒
、例えばジクロロメタン中、３０℃より低い温度で、−
服代　Ｒ８ １−ＩＮ　　　　　　　（ＸＸＩ） （式中、Ｒ６およびＲ７は前記の意味）で示されるアミ
ンと反応させることにより、所望Ｒ０が、基　ＣＨｓ −ＣＯＮ　ＨＣ−ＣＨｔ　ＣＱ　　を表ず場合、　Ｈｓ ０℃またはそれより低温で、適当な溶媒、例えばジクロ
ロメタン／テトラヒドロフラン混合物中、２−クロロニ
コチン酸塩化物を２−アミノ−２−メヂルプロパノール
と縮合することにより、２クロロ−３−（１、ｌ−ジメ
チル−２−ヒドロキシエチル）アミノ−カルボニルピリ
ジンが形成され、次いでこれを周囲温度より低温で塩化
チオニルと反応させることにより、所望の化合物を生成
させることにより得られる。
の化合物を生成させ、 （２）Ｚが式（ＸＩＸａ）で示される基を表す場合、式
（ＸＶ）および（Ｖａ）で示される化合物から出発する
式（■）の化合物の製法に関して前述した方法と同様の
要領で行なわれる。しかしながら、この場合、縮合され
る化合物は、 一般式　　　Ｏ ＩＩ Ｒ，−Ｃ−Ｏｒｔ６ （式中、Ｒ１およびＲ６は前記の意味）で示されるエス
テル、 一般式　　　Ｏ （ｎ　＋　　ｃ　）　！　０ （式中、Ｒ１は前記の色味） で示される無水物、 Ｒ−Ｃ−Ｎ Ｒ１！ （式中、ＲＩおよびＲ８は前記の意味であり、ｒＬｚは
Ｃ７−４アルギルまたはＣ１−４アルコキシを表す）で
示されるアミド、 一一般式　　　Ｏ ｌ−１ａｌ　−Ｃ−Ｒ。
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前記の意
味を有する） で示されるハライド、 一般式　　　　　Ｒ，−ＣＮ （式中、Ｒ１は前記の意味） で示されるニトリル、 二酸化炭素、 Ｈａｌ−Ｃ−Ｎ Ｒ７ （式中、Ｒ６およびＲ９は前記の意味であり、Ｈａｌは
ハロゲン原子、例えば塩素を表す） で示されるハライド により形成される群から選ばれ、その結果、式（Ｘ■）
［ただし、Ｚは式（ＸＩＸａ）で示される基を表す］で
示される所望の化合物が得られる。
上記方法の連続工程（１）および（２）で使用される操
作条件、すなわち溶媒、安定化試薬および使用される様
々な手順は、前述の式（Ｈｌａ）、（ＸＶ）および（Ｖ
ａ）で示される化合物の使用を必要とするこの発明のプ
ロセスにおいて記載された条件と同じである。
ＩＩ　　　　／ −Ｃ−Ｎ　　　　を表す） （式中、ＲおよびＹは前記の意味） で示されるピリノンカルボン酸誘導体を、周囲温度でア
ミド形成試薬、例えばペンゾトリアゾリルトリスノメチ
ルアミノホスポニウムの存在下、−服代　　　　　　　
　Ｒ８ ＨＮ　　　　　　　　（ＸＸＩＩＩ） で示されるヒドロキンルアミン誘導体と反応させること
により、式（Ｘ■）で示される所望の化合物が生成され
る。
式（ＸＸｒｌｌ）で示される誘７導体が塩形態、例えば
塩酸塩である場合、この反応は、好ましくは酸受容体、
例えばトリエチルアミンの存在下で行なわれる。
この発明によると、式（Ｕ）で示される化合物は特に下
記の利点を呈する。すなわち、 置換基ＯＲは、式（＋）で示される化合物に存在するＡ
ｎ＋基に変換され得る、 置換基ＯＲと結合している置換基Ｙにより、４位におけ
るリチウム原子の結合が可能である、置換基Ｙは、カル
ボキシアミド（ただし、そのカルボニル基が充分立体障
害された状態であるため、金属化条件下ではそれ自体の
４位におけるリヂウム付加体の縮合は妨げられている）
、または塩基性条件下で安定している４、４−ジメチル
−２オキザゾリニル基である、 置換基Ｙは酸化状態３から酸化状態２の置換基に還元さ
れ得る。これらの置換基は単独で上記化合物（■）から
化合物（Ｘ）へ進めることにより閉環を誘導し得る。
■、第２段階 式（ｎ）で示される誘導体から出発し、式（■）で示さ
れるラクトン、次いで式（ＩＫ）で示される環状ヘミア
セタール誘導体を介して第３段階における式（Ｘ）の化
合物を生成し得ることが見出された。
式（ＩＫ）で示されるこれらの環状ヘミアセタール誘導
体は、場合により異なるが、８５〜９５％程度の特に高
い収率で問題のラクトンから製造され得る。
式（ＩＸ）で示される化合物は、まず、酸、例えば酢酸
の存在下、適当な溶媒、例えばエタノール中、式（ＩＩ
）で示されるアルコールを加熱還流して式（■）で示さ
れるラクトンを製造することにより生成され得る。
次いで式（■）で示されるラクトンは、金属水素化物、
好ましくは例えばジクロロメタン溶媒中ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドまたは例えばテトラヒドロフラン溶
媒中水素化アルミニウムリチウムにより還元に付される
。この反応は一２０℃〜−７０℃間の温度で行なわれる
ことにより、式（ＩＸＸただし、Ｒｏｌは水素を表す）
で示される環状ヘミアセタールを生ずる。
通常、式（■）で示されるラクトン１当量に対し、１．
５〜２当ｍの金属水素化物が使用される。
別法として、式（■）で示されるラクトンは、例えばエ
ーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、８０℃ない
し周囲温度の範囲の温度で式（■）（ただし、Ｍは−Ｍ
ｇｌｌａｌ基を表す）で示されるアルキルマグネシウム
ハライドにより還元に付される。
形成された錯体を例えば酢酸の存在下加水分解すること
により、式（ＩＸＸただし、Ｒ゛はＣ２−４アルキルを
表す）で示される環状へミアセクールが生成される。
金属水素化物として、還元に関して高い選択性を与える
ため、さらに強力な還元剤によるかなりの量の生成物の
形成を回避する（水素化アルミニウムリチウムの場合は
部分的）シイツブデルアルミニウムヒドリドを使用する
のが好ましい。
上記方法により、式（ＩＸ）で示される環状へミアセク
ールを高い収率で製造することが可能である。
事実、場合により異なるが、式（ＩＩ）で示される化合
物から出発して全体で７５〜９０％の収率を記録し得た
。
別の方法において、式（ＩＸＸただし、Ｐｏは水素原子
を表す）で示される６−アザ−ツーアルコキシフタリド
誘導体は、 （ａ）−服代　　　　　Ｒ＋、ＯＨ（ＸＸ［Ｖ）（式中
、Ｒ，３はＣｌ−４アルキルを表す）で示されるアルコ
ール、例えばメタノール中、三フッ化ホウ素エーテラー
トを用いて式（ＩＸ）で示されるＮ−保護誘導体、すな
わち式（ＩＸＸただし、Ｐｏは不安定基を表す）で示さ
れるフタリド誘導体を処理するｐ で示されるケタールを生成し、 （ｂ）溶媒、例えば水性溶媒、例えば水性メタノール中
、式（ＸＸＶ）で示されるケタールを塩基性試薬、例え
ばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸また
は重炭酸カリウムと反応させることに（式中、Ｉｔ、Ｒ
，，１ｔ°３、Ｒ１３およびＸは前へ己の意味） で示される脱保護化合物を生成し、 （ｃ）式（ＸＸＶＩ）で示される脱保護化合物を、酸性
試薬、例えば塩酸または三フッ化ホウ素エーテラートの
存在下加水分解することにより、式（ＩＸ）で示されろ
所望のフタリド誘導体を生成させることにより製造され
得る。
■　第３段階 の意味） 第３段階の反応に関する下記手順は、特に注目に値する
ものであることが見出された。
すなわち、例として１当量の式（ＩＸ）で示される化合
物を、 （ａ）　Ｘが窒素原子を表し、Ｐｏか屑Ｐを表し、■（
°。
が水素原子を表す場合、ｌＯ〜１５当ｍのアルカリ金属
水酸化物、好ましくは水酸化カリウムにより、還流温度
でメタノール９１５〜２０時間または還流温度でエタノ
ール中１〜２時間処理することにより、式（×）（ただ
し、Ｘは窒素原子、ＲはＣ３−４アルキルおよびＲｏｌ
は水素原子を表す）で示さＡ１ろアルコキノ−イソキノ
リン誘導体を形成させるか、 （ｂ）　Ｘ　ｈ＜ＣＯＲｙ基、Ｉ〕°が前記の意味およ
びＲ゛が０１−４アルギルを表す場合、１０〜１５当Ｍ
のアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化カリウムに
より、還流温度でメタノール中１５〜２０時間処理する
ことにより、式（×）（ただし、ＸはＣＯＲｖ　７１’
；を表し、ＩｔおよびＲ゛、は各々Ｃｌ−４アルキルを
表す）で示されるアルコキシ−イソキノリン誘導体を形
成させるか、 （ｃ）　Ｘがｃ　−ｏ　ｒｔ　を基、Ｐｏが基■〕およ
びＲＺが水素原子を表す場合、１０〜１５当雀のアルカ
リ金属水酸化物、好ましくは水酸化カリウムににす、還
流温度でメタノール中１〜２時間処理することにより、
式（Ｘ）（ただし、Ｘはｃ−ｏｒｔ、基を表し、Ｒｏｌ
は水素原子を表し、ＲおよびＲ１は前記のき味を有する
）で示されるアルコキシ−イソキノリン誘導体を形成さ
せる ことか可能である。
この方法による式（Ｘ）で示される化合物の合成は、同
じ反応媒質において行なわれる３つの化学工程、すなわ
らアルコール性媒質中１種の同じ試薬、アルカリ金属水
酸化物の存在下におけろ窒素の脱保護、閉環および還元
的芳香族化の結果である。
上述の条件よりら穏やかな反応条件を使用すると、閉環
／芳香族化は行なわれない。
事実、１〜３個の炭素原子を有するアルコール、例えば
メタノール、エタノールまたはイソプロパツール中、−
５℃ないし周囲温度の範囲の温度で式（ＩＸ）（ただし
、Ｘは窒素原子を表す）で示されるフタリド誘導体をア
ルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムと反応さ
Ｕ゛ることにより形成さで示されるイソキノリン誘導体
であることが観察された。
通常、この最後の反応は、場合により５■なるが、１〜
５当爪のアルカリ金属水酸化物の存在下で敢時間行なわ
れる。
例えば、１当量の式（ＩＸ）（ただし、Ｘは窒素原子、
１１゛、は水素原子およびＰｏは水素原子を表す）で示
されるフタリド誘導体を、１当量の水酸化ナトリウムと
３〜４時間、または１当量の式（ＩＸ　）　（ただし、
Ｘは窒素原子、１日はＣ１−４アルキルおよびＰｏは水
素原子を表す）で示されるフタリド誘導体を４〜５当量
の水酸化ナトリウムと２〜８時間反応さ０°ることによ
り、式（ＸＸ■）で示される化合物を得ろことが可能で
ある。
同様に、ｃＩ−，３アルコール、例えばメタノール、エ
タノールまたはイソプロパツール中、４０〜５０°Ｃの
範囲の温度て式（ＩＸ）（ただし、ＸはＣ−０Ｒ７基お
よび■え　、ｔ、ｉｃ、−ｃ、のアルキル括を表す）で
示されるフタリド誘導体を、アルカリ金属水酸化物、好
ましくは水酸化カリウムと反応させるこ（式中、［え、
Ｒ１，よｊよびＲ２は前記のは味を有し、Ｒ１４は水素
原子またはＣビ、アルキルを表す）て示されるアルケニ
ル誘導体の形成されることが規格された。
通常、この反応は、場合により異なるが、数時間１０〜
１５当量のアルカリ金属水酸化物の存在下で行なわれる
。
例えば、１当量ノ式（ＩＸＸただし、Ｘｉ；ｔｃ−ＯＲ
２基、Ｒ°１４はＣＩ−４アルキルおよびＰは水素原子
を表す）で示されるフタリド誘導体を、ｌＯ〜１５当量
の水酸化カリウムと３〜４時間反応させることにより、
式（ＸＸ■）で示される化合物を得ることが可能である
。
他方、さらに穏やかな条件、すなわち−５℃ないし周囲
温度で１〜５当量の水酸化ナトリウムを用いると、式（
ＩＸ）（ただし、ＸはＣＯＲｔ基を表す）で示されるフ
タリド誘導体の閉環を行なわせることは不可能である。
続いて、式（ＸＸ■）で示されるイソキノリン誘導体お
よび式（ＸＸ■）で示されるアルケニル誘導体を、例え
ばグリコールエーテル、好ましくはジエチレングリコー
ルのジメチルエーテル中、１００℃ないし還流温度、例
えば１２０℃〜１４０℃の範囲の温度でアルカリ金属水
素化ホウ素物、例えば水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ることにより、式（Ｘ）で示される所望の化合物が生成
され得る。
式（ＸＸ■）および（ＸＸ■）で示される化合物から出
発する上記反応と類似した反応は、［ジャーナル・オン
・オーガニック・ケミストリーＪ（Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、）、°４　Ｂ、２６９０−２６９５頁（１９
８３）に開示されており、その場合、還流エタノール中
２０時間、１当量の５．１１−ノヒドロキシー５゜１１
−ジメチル−１０，１１−ジヒドロ−５！］−ピリド［
３，４−ｂ］カルバゾールを約４０当量の水素化ホウ素
ナトリウムと反応さけることにより５゜１１−ジメチル
−１００−ピリド［３，４−ｂ］カルバゾールが生成さ
れる。
この方法において非常に過剰な爪の水素化ホウ素ナトリ
ウムの使用が必要なのは、還流エタノールとの反応によ
り後者が同時破壊されるためである。
しかしながら、これほど過剰なｍを使用すると、大量の
ホウ素塩が生じるため、反応終了時における反応混合物
の後処理が困難である。この理由により、得られた化合
物はクロマトグラフィーにより精製しなければならない
。従って、エタノールの代わりにグリコールエーテル、
例えばジエチレングリコールのジメチルエーテルを用い
ると、必要とされる過剰の水素化ホウ素ナトリウムを４
０当爪から例えば２〜３当ｍへとかなり減少させ得、ま
た高温で非常に短時間、例えば０．５時間１２０−１４
０℃で反応させ得ることがこの発明の枠内で見出された
。この方法により、９０％を越える収率で式（Ｘ）の化
合物を得ることができる。
■、第４段階 前述のフランス国特許には、特に、−服代（式中、Ｘ、
　ｒｔｌおよびＲｏｌは式（１）の場合と同じ意味を有
する） で示されるピリドンを還流温度で過剰の三塩化燐により
処理して式（Ｘｌｌ）のクロロ誘導体を得、還流温度で
問題のクロロ誘導体をアミノ化することによる、式（１
）で示される誘導体の製造を可能にする方法が記載され
ている。
このタイプの合成おいて遭遇する重要な問題の１つは、
ａ機溶媒に対する式（、Ｘ　Ｘ　ＩＸ　）で示されろ化
合物の溶解度が低い点に存する。しかしながら、試薬お
よび溶媒としての非常に過剰な量の三塩化燐の使用は、
式（Ｘ［Ｉ）で示される化合物の製造に関する構想に含
まれ得る。しかしながら、こうして達成された溶解度の
改善にも拘わらず、媒質の不均一性を考えると塩素化は
達成困難であるため、工業的規模においては特殊なタイ
プの撹はん手段、例えば流動床の使用が必要となる。
対照的に、式（１）で示される化合物は、式（−Ｘ）で
示されるアルコキン−イソキノリン、例えばメトキシ基
を伴う化合物から出発して高収率で容易に製造され得る
。
問題のアルコギン誘導体は、常Ｊｌ溶媒、特にアセトニ
トリルにおいて式（ＸＸＩＸ）で示されるピリドンより
もかなり高い溶解度を有する。従って、式（Ｘ）で示さ
れるこれらのアルコキン誘導体は、１ｒｆ述の方法の場
合はど大過剰量の三塩化燐の使用を必要としないで容易
に式（ＸＩ）で示されるクロロ誘導体に誘導される。
さらに、式（Ｘ）で示されるアルコキシ誘導体は、式（
ＸＸＩＸ）で示されるピリドンを介せずに式（Ｘ［Ｉ）
で示されるクロロ誘導体を生成させ得るため、式（ＸＸ
ＩＸ）で示される化合物を式（ＸＩＴ）で示される化合
物に変換する段階が避けられる。
さらに、式（Ｘ）で示されるアルコキノ誘導体は、アル
コキン店を、それらが溶は得るアミン、例えばノエチル
アミノプロビルアミンと直接置換することにより、式（
１）で示される化合物、例えば式（１ａ）で示される化
合物を生成させ得ろ。
この方法は式（ＸＸＩＸ）のピリドンおよび式（ＸＩ）
のクロロ誘導体の両方の中間体製造を避けろしのである
ため、これは重要な利益を呈する。
結果として、式（１）で示される化合物は、下記方法（
ａ）〜（ｄ）のいずれか−法を用いることにより得られ
る。
（ａ）式（Ｘ）で示される化合物を、還流温度で酸触媒
、例えば２〜４当量の塩化水素またはトリフルオロメタ
ンスルポン酸の存在下、式（ｘｌ）の化合物により処理
することにより、式（１）で示されるイソキノリンのア
ミノ化誘導体の遊離塩基形態が生成される。
手順の簡単さを考えると、この方法は、下記の他の３変
法（１））、（ｃ）および（ｄ）よりも優れている。
（ｂ）式（Ｘ）で示される化合物を還流温度でジクロロ
フェニルホスフィンオキシトで処理することにより、式
（Ｘ１１）で示されるクロロ化合物を得、次いで還流温
度で式（Ｘｌ）の化合物と反応さ什ろことにより、式（
１）で示される所望の化合物の遊離塩基形態が生成され
る。
（ｃ）式（Ｘ）で示される化合物を、［キャナディアン
・ジャーナル・オン・ケミストリーＪ（Ｃａｎ、　Ｊ、
　ＣｈｅＨ９）、５９．２６０１（１９８１）記載の方
法に従い、還流温度で極性共溶媒、例えばアセトニトリ
ル、塩化アンモニウム、例えば塩化トリエチルベンジル
アンモニウムおよびアニリン、例えばジエチルアニリン
の存在下、三塩化燐で処理することにより、式（Ｘｌｌ
）で示されるクロロ化合物を得、これを還流温度て式（
Ｘｌ）の化合物と反応させることにより、式（１）で示
される所望の化合物の遊離塩基形態が生成されろ。
極性共溶媒の使用により、反応媒質の等質性を高めるこ
とが可能となる。塩化アンモニウムの機能は、媒質の塩
素イオン濃度を高めて反応を促進することであるが、ア
ニリン誘導体は、同時に中間体として形成されたアルキ
ルクロリドを除去（トラップ）しながら式（Ｘ）で示さ
れる化合物を部分的に溶解することにより、問題の式（
Ｘ）の化合物のアルキル化を妨げる作用を有Ｖる。アニ
リン誘導体が存在しない場合、式（ＸＸＩＸ）で示され
る化合物と類似した構造を何４−るＮ−アルキル−ピリ
ジン誘導体は、副産物として単離され得ろ。
（ｄ）式（Ｘ）で示される化合物を、［ヘミノエ・ベリ
ヒテＪ（Ｃｈｃｍ、　Ｂｅｒ、）、＋１７．１５２３−
１５４１頁（＋９８４）記載の方法に従い、アルカリ金
属ハライド、好ましくはヨウ化物の存在下、トリメチル
シリルハライド、例えば塩化物で処理することによりト
リメチルンリルオキノ誘導体を得、触媒としてヘキザメ
チルジシラザンおよびｐ−トルエンスルホン酸の存在下
還流温度でこれを式（Ｘｌ）の化合物と反応させること
により、式（１）で示されろ所望の化合物の遊離塩基形
態が形成される。
以下、非限定的実施例により、この発明についてさらに
説明を行う。
〔実施例〕
実施例１ ３−ジエヂルアミノ力ルボニルー２−メトキシピリジン
の製造。
（ａ）２−クロロ−３−ジェヂルアミノカルポニルピリ
ノン。
３５．５９（０，２モル）の２−クロロニコチン酸およ
び＋２０１１２（８，３当量）の塩化チオニルを丸底フ
ラスコ中に導入し、３時間還流下に維持する。
過剰の塩化チオニルを大気圧で蒸留し、塩化チオニルの
残留物をトルエンの存在下共沸蒸留により除去する。
冷却後結晶化した２−クロロニコチン酸塩化物の茶色が
かった残留物は、そのままで次の段階において使用され
る。
上記反応で得られた酸塩化物を１００ＪＩ１２のジクロ
ロメタンに溶解し、反応容器を１０℃未満に冷却する。
次いで、温度を３０℃未満に維持しながら２０ｍＱのジ
クロロメタンに溶かしたジエチルアミン６２Ｊ１１２（
０，６モル）を１−１．５時間かけて加える。有機相を
２回２０次ジの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
活性炭で脱色し、次いでろ過する。
溶媒濃縮後、４１ｇの褐色曲状物が得られ、蒸留により
精製後、３６．２９の２−クロロ−３−ジエヂルアミノ
カルボニルビリノンが得られる。収率８５％。沸点１１
６°Ｃ（０、Ｉ　ＩＩ、ｖ［４ｇ）。
元素分析％：ＣＨＮＯｆｆ 計算値　　５６．４７　６．１６　１３．１７　１６．
６７実測値　　５５．２１　６．１１　　Ｈ，８３１６
，２０１ｒｔスペクトル（薄膜） 芳香族Ｃ−Ｈ３０５０ｃＩｌ−’（ｗ）Ｃ＝ｏ　　　　
　　　　ｌ　６３０ｃｍ−’（Ｓ）芳香族（、−ＣＩ　
５７５ｃｍ−’（Ｓ）ＮＭｆｌスペクトル（ＣＤ　Ｃ１
３）：１−１　、５　ｐｐｍ（２ｔ、　６　Ｈ）、３−
４　ｐｐｍ（２Ｑ　、４Ｈ）、７−８　、５１）Ｍ（ｍ
、３　ｔ（）。
同じ手順に従うが、ただし、ジエチルアミンの代わりに
ジイソプロピルアミンを用いろと、２クロロ−３−ジイ
ソプロピルアミノカルボニルピリジンが得られる。収率
９９％。融点１１７℃。
元素分析％：Ｃ’ＨＮＣＱ 計算＠　　　５９．８７　７．１２　１１．６４　１４
．７５実測値　　５９．６８　７．２６　１１．３０　
１５．１９ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： 芳香ＩＣ−Ｈ３０６０ｃｍ−’（ｓ） Ｃ＝０　　　　　　　１６３０ｃ次−１（Ｓ）芳香族Ｃ
−Ｃｌ　５７０ｃＩｌ＋−’（Ｓ）ＮＭＲスペクトル（
ＣＤ　ＣＩ３）： １．１．１．２および１　、３　ｐｐｍ（３ｄ、　１２
１（）、３４　ｐｐｍ（ｍ、　２　［１）、７．１−７
．７ｐｐｍ（ｍ、２ｌ−１）、８　、４　ｐｐｍ（ｍ、
■−１）。
（ｂ）３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキンピ
リジン。
２８０吋のメタノールに２２＠（０，９６モル）のナト
リウム片を徐々に加えることによりナトリウムメチラー
トの溶液を調製し、固体が完全に消失するまでこれを還
流させる。次いで、１６０ｍ（の無水メタノールに４　
ｏ、ｃ＋ｇ（ｏ、ｔ　９２モル）の２クロロ−３−ノエ
チルアミノカルボニルピリジンを溶かしたものを迅速に
加え、溶液を１２時間還流させる。
過剰のナトリウムメチラートをメタノール９３モルの塩
化水素溶液により中和し、形成された塩化ナトリウムを
ろ過する。メタノールを減用下除去し、残留物をジク［
１０メタンに吸収させろ。塩化すトリウム残留物をろ過
により除去後、溶媒を濃縮すると、帯黄白色結晶形態の
３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキンピリジン
３８９７が得られる。収率９７％。融点８３°Ｃ０元素
分析％、ＣＨＮ 計算値　　６３．４４　７．７４　１３．４５実測値　
　６３．６３　７．８９　１３４４！Ｒスペクトル（Ｋ
［３ｒ）： Ｃ＝Ｏｌ　６２５ｃｍ−’ −Ｎ 芳香族ＣＣ１５８０ｃＲ ＮＭ　Ｒスペクトル（ＣＩ）Ｃ１，）：１．０−１．５
ｐｐｍ（２ｔ、６１１）、３２５および３６５ｐｐｍ（
２ｑ、４　Ｈ）、４　、０　ｐｐｍ（ｓ、　３１−１　
）、６．８−８　、３　ｐｐｍ（ｍ、　３　Ｈ）。
同じ手順に従うが、たたし、２−クロロ−３ジイソプロ
ピルアミノカルボニルピリジンおよびナトリウムメヂラ
ートを４５時間還流させると、３−ノイソブロビルアミ
ノカルボニルー２−メトキノビリノンが得られる。収率
９８％。融点１０９°ｃ。
元素分析％：ＣＩ（Ｎ 計算値　　６６．０７　８．５３　１１．８６実測値　
　６６．５５　８．８５　１１．５６ＩＩえスペクトル
（ＫＢｒ）： 芳香族Ｃ−１−１３１００−３０００ｃｍ−’（ｓ）Ｃ
＝Ｏｌ　６２０ｃＩＩ−’（Ｓ） 芳香族Ｃ−ＣＩ　５８０ｃｘ−’（ｍ）ＮＭＲスペクト
ル（ＣＩ）’Ｃ１３） １．１５およびｌ　、　５５　ｐｐｍ（ｔおよびｄ、　
Ｉ　２　Ｈ）、３　、５　ｐｐｍ（ｍ、　２　Ｈ）、４
　、０　ｐｐｍ（ｓ　、　３　＋−ｔ　）、６．９８　
、１５　ｐｐｍ（ｍ、　３　Ｈ）。
実施例２ ２　　ｔ−ブトキン−３−（４，４−ツメチル−２オキ
サゾリニル）ピリジンの製造。
（ａ）２−り１ニア０−３−（１，１−ジメチル−２−
ヒドロキンエチル）アミノカルボニルビリノン。
１３４ｉＣ（１，４モル）の２−アミノ−２−メチルプ
ロパツールを６００ｉＣのジクロロエタン／テトラヒド
ロフラン混合物（８５／　ｌ　５　ｖ／ｖ）に溶かし、
溶液を水／塩化ナナトリウム浴中冷却する。
実施例１の記載に従い製造された７０．４ｇ（０，４モ
ル）の２−クロロニコチン酸塩化物ヲ７７０　ｍＱのジ
クロロメタン／テトラヒドロフラン混合物（８５／　ｌ
　５　ｖ／ｖ）に溶かしたちのを、温度を０°Ｃまたは
それ未ｄ１智に維持しながら加える。
加え終えた後、撹はんを０°Ｃて０．５時間、次いで周
囲温度で１時間続ける。沈澱したアミン塩酸塩をろ過し
、溶媒を減圧上濃縮する。生成した油状物を２５Ｑのク
ロロホルムに溶かし、溶液をｐ＋−＋−５−６となるま
で１２Ｎ塩酸で洗浄することにより、過剰のアミノアル
コールを除去する。
活性炭で脱色し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮
後、８８９ｇの２−クロロ−３−（１、１ジメチル−２
−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルビリノンがオフ
ホワイト粉末形態で得られる。
収率９７％。融点１０４°Ｃ０ 元素分析％：ＣＨＮＣｆ２ 計算値　　５２，５２　５．７３　１２．２５　１５．
５０実測値　　５２，２７　６，０２　１２．１７　１
５．１８１　Ｒスペクトル（Ｋ　Ｂｒ） Ｎｌ−１，Ｏｆ−＋　　　　　　３２５０ｃ、ｖ−’（
ｍ、ｗ）Ｃ＝ＯＩ　Ｇ　７０ｃｓ−’（Ｓ） 芳香ｔｌＡｃ　−Ｃ１５７０ｃｍ−’（ｍ）Ｎ　Ｎｉ　
＋１スペクトル（ＣＤ　ＣＬ）１　、４　ｐｐｍ（ｓ、
　６　ＩＩ　）、３　、６　ｐｐｍ（ｓ、　２１−Ｄ、
３．９ｐｐｍ（ｓ、Ｉ　１−１）、Ｇ　、　６　ｐｐｍ
（ｓ、Ｉ　ｌｉ　）、７−８　、５　ｐｐｍ（ｍ、　３
１１　）。
（ｂ）２−クロロ−３−（１，１−ツメチル−２−りＣ
１０エヂル）アミノカルボニルピリジン。
７６．８９（０，３３６モル）の２−タロロー３−（１
１−ツメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニ
ルピリジンを水浴（水ト水）にｔ＆した反応容器に入れ
る。次いで２４４．ｑＱ（３，３６モル）の塩化チオニ
ルをＩＩｏえ、温度を２０°Ｃ未満にｔ４（：持する。
２０℃で２５時間撹はんを続け、塩化子オニルを減圧上
濃縮する（温度〈５０°Ｃ）。トルエンとの共沸蒸留に
より塩化チオニル残留物を除去後、７５９の２−クロロ
−３−（１，１−ツメチル−２クロロエチル）アミノカ
ルボニルビリノンか淡黄色粉末形態で得られる。収率９
１゜５％。融点１２０℃。
元素分析％：ＣＨＮＧ（２ 計算値　　４８．６０　４．８９　１１．３４　２８．
６９実測値　　４８．４２　４．９７　１１．３７　２
７．７２ＩＲスペクトル（Ｋｒ３ｒ）： Ｎ　Ｌｌ　　　　　　　　３３５０　ｃｘ−’（ｍ）芳
香族Ｃ−Ｈ３０７０ｃＲ−’（ｍ） Ｃ＝０　　　　　　１６３５ｃＲ−１（Ｓ）Ｎ　Ｍ　Ｉ
ｔスペクトル（ＣＤ　ＣＩ３）・１　、４５　ｐｐｍ（
ｓ、　６　Ｉｔ）、３　、８５　ｐｐｍ（ｓ、　２　ｕ
）、６５５　ｐｐｍ（ｓ、Ｉ　１１）、７−８　、５　
ｐｐｍ（ｍ、　３１−１）。
（Ｃ）２−クロ四−３−Ｃ４，４−ツメチル＝２−オキ
ザゾリニル）ビリノン。
７５．９９（０，３０７モル）の２−クロロ−３−（１
，１−ツメチル−２−クロロエチル）アミノカルポニル
ピリジンおよびｌ　５５ｉＪ（１，８４モル）の重炭酸
ナトリウムを２Ｑのトルエンと混ぜ、出発材料が完全に
消失するまで（１０〜！５時間）混合物を激しく撹はん
しながら還流させる。
放出された塩酸と重炭酸ナトリウムとの反応により形成
された水を分離器に集め、形成された塩化ナトリウムを
ろ過し、トルエンで洗浄する。次いで、ろ液を減圧上濃
縮することにより得られる黄色７１１１状物形態の２−
クロロ−３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル
）ピリジン６３３ｇは、減圧上蒸留により精製され得る
。収率６３，３％。
沸点＋１０°Ｃ（０、２ｍｚＨｇ）。ｎ２０：１．５３
９７゜元素分析％：ＣＩＩＮＣρ 計算値　　５７．Ｑ２　５．２６　１３．３０　１６．
８３実測値　　５５．５５−　５．６６−　１３．６５
−　１６．７４５９゜８１　５．２８　１２．９９　１
６．５２ＩＲスペクトル（薄膜）： 芳香族Ｃ−Ｈ３１００−３０００ｃ＊−’（ｖ、ｗ）Ｃ
＝Ｎ　　　　　　　　１６５０ｃｍ−’（Ｓ）芳香族Ｃ
−ＣＩ　５７５ｃｘ−’（Ｓ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
　Ｃ１３） １　、４５　ｐｐｍ（ｓ、　６１−１　）、４　、１５
　ｐｐｍ（ｓ、　２１−１）、７８　、５　ｐｐｍ（ｍ
、　３１−１　）。
（ｄ）２−ｔ−ブトキシ−３−（４，４−ツメチル−２
オキサゾリニル）ピリジン。
３２．２９（０，１５３モル）の２−り［１０−３−（
４，４−ジメチル−２−オキサシリニル）ピリノンを９
０ｍＱの乾燥テトラヒドロフランに溶かず。次いで、１
５０ＭＱの乾燥テトラヒドロフランに５１４９（０，４
５９モル）のカリウム−１−ブチラードを溶かしたしの
を、反応の発熱性により溶媒を還流温度に維持する形で
加える。
冷却した後、溶媒を減圧上濃縮する。残留物を８００ｘ
Ｃのノイソブロビルエーテルに吸収させ、溶液を８０ｍ
Ｑの水で２回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧上濃縮すると、黄色ＡＩ＋状物形態の２−ｔ−ブ
トキノ−３−（４，４−ツメチル−２−オキサゾリニル
）ピリノン３６ｇが得られる。収率９４７％。ｎ”二１
．５０４７゜元素分析％：ＣＩ−ＩＮ 計算値　　６７．７２　８．１２　１１．７８実測値　
　６７．３１　７．９４　１０．９５Ｉ　Ｉｔスペクト
ル（ＣＨＣρ３）： 芳香族Ｃ−Ｈ３Ｌ　００−３０００ｃｍ−’（ｓ）Ｃ＝
Ｎ　　　　　　　　１６５０ｃ肩−１（Ｓ）芳香族Ｃ−
Ｃｌ　５９０ｃｘ−’（ｍ）Ｎ　Ｍ　ｒ？スペクトル（
ＣＤ　Ｃｌ３）１　、３　ｐｐｍｃｓ、　６　Ｈ）、Ｉ
　、　５５　ｐｐｍｃｓ、　９　Ｈ）、４゜１　０　　
ｐｐｍ（ｓ、２　　Ｈ）、　　６　．５　−　８　．５
　　ｐｐｍ（ｍ、３　　）１）。
実施例３ １（４，，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）−２−
メトキンピリジンの製造。
（ａ）２−クロロ−３−（４，４−ツメチル−２−オキ
サゾリニル）ピリノン。
実施例２ｃの記ｉ戦に従い製造された２−クロロ３−（
１，１−ツメチル−２−クロロエチル）アミノカルボニ
ルピリジン２４．７９（０，１０モル）をヘキザメチル
ジノラザンに懸濁し、懸澗液を６時間（約１２５℃）加
熱還流する。過剰のへキサメチルジンラザンを減圧上濃
縮し、残留物を高度真空不蒸発さＵることにより、１６
．２ｉの２−クロロ−３−（４，４−ツメチル−２−オ
キサゾリニル）ピリジノが得られる。沸点＋１０°Ｃ（
０，２ｚＩ！１−１ｇ）。
スペクトルデータは実施例２ｃの場合と同じ。
（ｂ）３−（４，４−ツメデル−２−オキサゾリニル）
２−メトキンピリジン。
２１０＋ａ［のメタノールに１７．４ｇ（０，７６モル
）のすトリウム片を徐々に加えろことによりナトリウム
メヂラートの溶液を調製し、固体か完全に消失するまで
これを還流させる。次いで、ＩＧＯｚＱの無水メタノー
ルに３４．６９（０，１９２モル）の２−り四ロー３−
（４４−ジメチル−２−オキサゾリニル）ピリジンを溶
かしたものを迅速に加え、溶液を６時間還流さける。過
剰のナトリウムメヂラートをメタノール中：３モルの塩
化水素溶液により中和し、形成された塩化すトリウムを
ろ過する。
メタノールを減圧下除去し、残留物をノクロロメタンに
吸収させる。塩化ナトリウム残留物をろ退役、溶媒を濃
縮すると、黄色油状物形態の３−（４、４−ジメチル−
２−オキサゾリニル）−２−メトキシピリジンが得られ
る。収率９５％。
ＩＲスペクトル（ＣＩ−１ｃ１２３）：芳香族Ｃ−０３
１００−３００（ｌｃ次−１（Ｓ）Ｃ＝Ｎ　　　　　　
　ｌ　６４０ｃｘ−’（Ｓ）芳香族Ｃ−ＣＩ　５９０ｃ
ｍ−’（Ｓ）ＮＭｌ’？スペクトル（ＣＤ　Ｃ１３）：
１　、４　ｐｐｍ（ｓ、　６　Ｈ）、４．０２ｐｐｍ（
ｓ、３Ｈ）、４゜０７　ｐｐｍ（ｓ、　２　Ｈ）、６．
７−７．０ｐｐｍ（ｍ、２ｌ−（）、７．９−８．４ｐ
ｐｍ（ｍ、２＋−１）。
実施例４ ３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）２−メ
トキシピリジンの製造。
（ａ）２−クロロ−３−（４，４−ツメチル−２−オキ
サゾリニル）ピリノン。
７６．８ｇ（０，３３６モル）の２−クロロ−３−（ｌ
、ｌ−ツメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノカルボ
ニルピリジンを、冷却浴（水÷水）に浸した反応容器に
導入する。次いで、温度を２０℃未満に維持する形で２
４４ｘｆｆ（３，３６モル）の塩化チオニルを加える。
撹はんを２０℃で２．５時間続け、塩化チオニルを減圧
下濃縮する（温度く５０°Ｃ）。
次いで、こうして形成された２−クロロ−３（１，１−
′）メチル−２−クロロエチル）アミノカルボニルピリ
ジンの溶液に、２Ｑ、のトルエンおよび！　５５９（１
，８４モル）の重炭酸ナトリウムを加え、混合物を激し
く撹はんしながら出発材料が完全に消失するまで（１０
〜１５時間）還流させる。
遊離塩酸と重炭酸ナトリウムとの反応により形成された
水を分離器に集め、形成された塩化ナトリウムをろ過し
、トルエンで洗浄する。次いでろ液を減圧下濃縮するこ
とにより黄色油状物形態の２クロロ−３−（４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリニル）ピリジンを得るが、これ
は減圧上蒸留により精製され得る。
（ｂ）３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）
２−メトキシピリジン。
この化合物は、前項に従い製造された２−クロロ−３−
（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）ピリジンか
ら出発して実施例３ｂの記載に従い得られた。収率９０
％。
実施例５ ３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）２−イ
ソプロポキンピリジンの製造。
１２９の水素化ナトリウム（油中５０％−０，２５モル
）を１０分間かけて１５０１の乾燥テトラヒドロフラン
および４０ｒｎＱのイソプロパツールに加えて懸濁液を
製造し、温度を５０℃に上昇させろ。次いで、Ｉ　Ｏ，
５２９（０，０５モル）の２−クロロ−３−（４，４−
ツメデル−２−オキサゾリニル）ピリジンおよび３０ｍ
σの乾燥テトラヒドロフランから成る溶液を２０分間で
加え、混合物を周囲温度で１．２５時間放置する。次い
で、過剰のイソプロパツールおよびテトラヒドロフラン
を部分真空下で除去し、残留物を５０１の水およびｌ０
０ｔｘＱのノイソプロビルエーテルに吸収させる。
次いで、エーテル相を減圧下濃縮すると、１２゜５９の
３−（４，４−ツメチル−２−オキサシリニル）−２−
イソプロポキシピリジンが明褐色部状物形聾で得られる
。収率９５％。
ＩＲスペクｉ・ル（薄膜） Ｃ＝Ｎ　　　　　　　Ｉ　６４０ｃｙｒ−’芳香族Ｃ−
ＣＩ　５８０ｃｙ−’ ＮＭＲス゛ベクトル（ｃＤｃｂ） １　、３５　ｐｐｍ（ｓ、　６　Ｈ）　・（ｄ、　６　
Ｈ）、４　、１　ｐｐｍ（ｓ２ＬＩ）、５　、４　ｐｐ
ｍ（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、６．７−７ｐｐｍ（ｍ、　ＩＨ）
、７．９−８．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
実施例６ ３−ンメヂルアミノカルボニルー４−リヂ第２−メトキ
シピリジンの製造。
２０℃未満の温度で７４ｘｇのジクロヘキサン９０．１
フ を、１２（ｌｆｆＩ２のテトラヒドロフラン中０．１７
モル（２８．７ｆｆ＆）の２．２，６．６−チトラメチ
ルピベリジンに加えることにより、リチウム−２．２，
６。
６−テトラメチルピペリジドの０．１７モル溶液を調製
す４。
次いでこの溶液を、−７０℃に冷却した２０。
８ｇ（０．１モル）の３−ジエチルアミノカルボニル２
−メトキシピリジン、２　５．６　５ｍρ（０．１７モ
ル）のテトラメチルエチレンジアミンおよび２００ｍｇ
のテトラヒドロフランから成る溶液に、溶液の温度を一
７０℃またはそれ未満に維持しながら数分以内に加える
。
こうして３−ジエチルアミノカルボニル−４リチオ−２
−メトキシピリジンのオレンジ色の均一溶液を得る力′
り、これはそのままで使用される。
３−ジイソプロピルアミノカルボニル−４−リチオ−２
−メトキシピリジンの溶液も同様の方法で製造される。
実施例７ ３−ジエチルアミノカルボニル−４−リチ第２−メトキ
シピリジンの製造。
一８０℃に冷却した５、２９（０，０２５モル）の３−
ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシピリジン、２
．１２酎（０，０１２５モル）の２．２，６゜６−チト
ラメチルピペリジン、５．６６肩（（０，０３７５モル
）のテトラメチルエチレンジアミンおよび７２．５ｉ（
！のテトラヒドロフランから成る溶液に、０．０３７５
モルのｎ−ブチルリチウム（！６．７村、シクロヘキサ
ン中２０％）を、温度を７５℃未満に維持しながら１５
〜３０分で加える。
こうして３−ジエチルアミノカルボニル−４リチオ−２
−メトキシピリジンのオレンジ色の溶液を得るが、これ
はそのままで使用される。
３〜ジイソプロピルアミノカルボニル−４−リチオ−２
−メトキシピリジンの溶液もこの方法と同様の手順によ
り製造される。
実施例８ ３−ジエチルアミノカルボニル−４−リチ第２−メトキ
シピリジンの製造。
数分間かけて０．００７５モルのｔ−ブチルリチウム（
ペンタン中１．７モル溶ｔｉ４．４１′Ｉｌのを、８０
℃に冷却した１、０４１１？（０，００５モル）の３−
ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシピリジン、１
．１３次Ｑ（０，００７５モル）のテトラメチルエチレ
ンジアミンおよび１５１１ｆ２のテトラヒドロフランか
ら成る溶液に、温度を一８０℃未満に維持しながら加え
る。この温度で２０分後、３ジエチルアミノカルボニル
−４−リチオ−３−メトキシピリジンのオレンジ色溶液
が得られるが、これはそのままで使用される。
３−ジイソプロピルアミノカルボニル−２−メトキシピ
リジンの溶液らこの方法と同様の手順により製造される
。
実施例９ ３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）２−イ
ソプロポキシ−４−リチオピリジンの製造。
４０．８ｍ１２（０，０９モル、ヘキサン中２．２モル
溶液）のｎ−ブチルリチウムを、−７５℃未満の温度に
冷却した１　５．２０ｍ１２（０，０９モル）の２．２
゜６．６−チトラメチルピペリジン、２９ｇ（０，０９
モル）のトリス（３，６−ジオキサへブチル）アミンお
よび３０ｘＱのテトラヒドロフランから成る溶液に、温
度を一７０℃未満に維持しながら加える。
次いで、温度を一７０℃に維持しなから５５ｚ１２のテ
トラヒドロフランに７．０２ｙ（０，０３モル）の３−
（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）−２−イソ
プロポキシピリジンを溶かしたしのを加える。この温度
で２０分間撹はんした後、３（４，４−ツメチル−２−
オキサゾリニル）−２イソプロポキシ−４−リチオピリ
ジンの黄−オレンジ色の均一溶液が得られるが、これは
そのままで使用される。
３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）２−ｔ
−ブトキシ−４−リチオピリジンの溶液ら同様に製造さ
れる。
実施例１０ ３−（４，４−ジメチル−２−オキサシリニル）−２−
イソプロポキシ−４−リチオピリジンの製造。
（ａ）実施例９記載の手順と同じ手順を用いるが、ただ
し、溶媒系テトラヒドロフラン／トリス（３６−シオキ
サヘプチル）アミンの代わりにテトラメチルエチレンジ
アミン単独またはこれとテトラヒドロフランとの混合物
を用いる。
３−（４，４〜ツメチル−２−オキサシリニル）２−ｔ
−ブトキシ−４〜リヂオピリノンの溶液は、前記の方法
と同様にして製造される。
（ｂ）実施例９と同じ手順を用いるが、ただし、溶媒系
テｌ−ラヒドロフラン／トリス（３，６−シオキサヘプ
ヂル）アミンの代わりにテトラメチルエチレンジアミン
／トリス（３，６−ンオキサヘプヂル）アミン混合物を
用いる。
３−（４，４−ツメチル−２−オキサゾリニル）２−ｔ
−ブトキノ−４−リチオビリジンの溶液は、前記の方法
と同様にして製造される。
実施例１１ ３−ジエチルアミノカルボニル−４−ホルミル２−メト
キシピリジンの製造。
１０〜１５分間かけて親電子性試薬、すなわち２０ｍＱ
のテトラヒドロフランに溶かした２７８肩Ｑ（３，５当
量）のツメチルホルムアミドを、実施例６で得られた３
−ジエチルアミノカルボニル−４リチオ−２−メトキシ
ピリジンの溶液に加え、７０℃未満の温度に維持する。
反応混合物を水１５０＋７！中３７％塩酸５７ｊ！（ｊ
ｃ７）溶液ニ注ぎ、１５０ｘＱのトルエンで３回抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧上濃縮する。
こうして２３９ｇの３−ジエチルアミノカルボニル−４
−ホルミル−２−メトキンピリジンが８５％のアルデヒ
ド力価を有する黄色油状物形態で得られる。収率８５％
。
低温中再結晶化またはクロマトグラフィー精製により、
分析試料が得られる。融点く５０℃（粘着性固体）。
元素分析％：ＣＨＮ 計算値　　６１　　６．８３　１１．８６実測値　　６
０，２８　６．８４　１１．６３ＩＲスペクトル（薄膜
） Ｃ＝　０　　　　　　１７００ｃｍ−’（Ｓ　）アルデ
ヒドＣ＝　０　　　　　　　１６２５ｃｍ−’（Ｓ　）
７　ミド芳香族Ｃ−０１５７０ｃｍ−’（Ｓ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１３） １．２５ｐｐｍ（２ｔ、６　Ｈ）、３．０−４．０ｐｐ
ｍ（２ｑ。
４Ｈ）、４　、０　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、７　、４
　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、８　、４　ｐｐｍ（ｄ、　
ｌ　Ｈ）、Ｉ　Ｏ、ｌ　ｐｐｍ（ｓ、　Ｉ　Ｈ）。
上記方法と同じ方法を用いることにより、下記化合物が
製造された。
（ａ）４−アセチル−３−ジエチルアミノカルボニル−
２−メトキンピリジン。
親電子特性を有する試薬 酢酸エチル　　　　　　　　　　　収率３０％アセトニ
トリル　　　　　　　　　収率１７％Ｎ〜メチルーＮ−
メトキシアセトアミド　収率４５％生成物は油状物であ
る。
ＩＲスペクトル（薄膜）、 Ｃ＝　０　　　　　　　１７０５ｃＭ−’（Ｓ　）ケト
ンＣ＝　０　　　　　　　１６３５ｃｘ−’（Ｓ　）ア
ミド芳香族Ｃ−Ｃ１５９０ｃｙｘ−’（Ｓ　）Ｎ　Ｍ　
Ｒ７！、ペクｌ□　ル（ＣＤ　Ｃ１３）ｌ、０５および
Ｉ　、　２５　ｐｌ）ｍ（２ｔ、　６１−１）、２．５
０ｐｐｍ（ｓ　、３　Ｈ）、３．１５および３　、５０
　ｐｐｍ（２ｑ。
４１（）、３　、９０　ｐｐｍ（ｓ、３　Ｈ）、７　、
１５　ｐｐｍ（ｄ、　１ト（）、　８　、２　５　ｐｐ
ｍ（ｄ、　　Ｉ　　Ｈ）。
（ｂ）３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシイ
ソニコチン酸。
親電子特性を有する試薬 二酸化炭素　　　　　　　　　収率５７％融点１４５°
ｃ。
元素分析％：ＣＨＮ 計算値　　５７．１３　６．３９　１１．ＩＱ実測値　
　５６，８４　６．４６　１０．９２！Ｒスペクトル（
ＫＩ３ｒ）： ０１１　　　　　　　３５００−３４００ｃｍ−’（ｍ
）Ｃ＝　０　　　　　　１７２５ｃｘ−’（Ｓ　）酸Ｃ
＝　０　　　　　　　１６３５ｃ１Ｎ−’（Ｓ　）アミ
ド芳香族Ｃ−Ｃ１５７５ｃｘ−’（Ｓ　）ＮＭＲスペク
トル（ＣＤ　Ｃ１３／　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　６）０．８
−１．２ｐｐｍ（ｍ、６ｌ−１）、２　、８−３．８　
ｐｐｍ（ｍ４１］）、３　、９　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ
）、７　、３５　ｐｐｍ（ｄ、ｌ　Ｉ−１）、８　、１
５　ｐｐｍ（ｄ、　１１−（）。
実施例１２ ３−ジイソプロピルアミノ−４−ポルミル−２−メトキ
シピリジンの製造。
この化合物は、実施例２記載の方法に従い製造された。
親電子特性を有する試薬： 蟻酸エチル　　　　　　　　　収率６４．５％融点１０
３−１０４℃。
ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： Ｃ＝　０　　　　　　１７１５ｃＩＩ！−’（Ｓ　）ア
ルデヒドＣ＝　０　　　　　　　１６３０ｃｍ−’（Ｓ
　）アミド芳香族Ｃ−Ｃ１５７０ｃｍ−’（Ｓ　）ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ１３０回転異性体）１．０−１．
８ｐｐｍ（ｍ、　ｌ　２　Ｈ）、３．３−３．９ｐｐｍ
（ｎ＋、２Ｈ）、４　、　Ｏｐｐｍ（ｓ、　３１−１）
、７　、３５　ｐｐｍ（ｄ。
ＩＨ）、８　、３０　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、Ｉ　Ｏ
、１ｐｐｍ（ｓ、　１ｌ−１）。
上記手順と同じ手順を用いることにより、下記化合物が
製造された。
４−アセチル−３−ジイソプロピルアミノカルボニル−
２−メトキシピリジン。
親電子特性を有する試薬： 無水酢酸　　　　　　　　　収率２５−３０％酢酸エチ
ル　　　　　　　　収率４９％ジメチルアセトアミド　
　　収率１５−２０％アセトニトリル　　　　　　収率
１３％生成物は白色固体である。
融点１２４℃。
ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： Ｃ＝　０　　　　　　　１７０Ｑｃｘ−’（Ｓ　）ケト
ンＣ＝　０　　　　　　　１６２５ｃｍ−’　（Ｓ　）
アミド芳香族Ｃ−Ｃ１５６０ｃｍ−’（Ｓ　）ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣ１３） １．０−１．７ｐｐｍ（ｍ、ｌ　２ｔｌ）、２　、５　
ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、　　３．２−３．８ｐｐｍ（
ｍ、２Ｈ）、　　３　．９　　ｐｐｍ（ｓ、３　　Ｈ）
、７　、１　ｐｐｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）、８　、２　ｐｐ
ｍ（ｄ、　Ｉ　＋−１）。
実施例１２ａ １−（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２インドリ
ル）−１−（３−ジイソプロピルアミノカルボニル−２
−メトキシ−４−ピリジル）エタノールの製造。
この実験は、ｌ！電子特性を有する試薬として２−アセ
チル−１−ベンゼンスルホニル−５−アザインドールを
用いて実施例１２と同じ要領で行なわれる。収率２３％
。融点２３０−２３２°Ｃ０ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　
ｒ） ＯＨ３５００−３１００ｃｍ−’　（ｍ）Ｃ＝　０　　
　　　　　１６２５ｃ肩−’（Ｓ）芳香族Ｃ−０１５６
５ｃｍ−’（Ｓ　）Ｓｏｔ　　Ｎ　　　　　　１３４０
ｃ屑−１（Ｓ）１１７５ｃｍ−’　（Ｓ　） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３／トリフルオロ酢酸）（
回転異性体）： １．０−１．８ｐｐｍ（ｍ、　１８Ｈ）、２．０−２．
２ｐｐｍ（ｍ３Ｈ）、３．３−３．９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ
）、３．９５ｐｐｍ（ｓ　、　３１−１　）、６　、４
　ｐｐｍ（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、７．０−８７　ｐｐｍ（ｍ
、ｌ　ＯＩ−ｌ　）、９　、１５　ｐｐｍ（ｓ、　Ｉ　
Ｈ）。
同じ方法を用いることにより、（ｌ−ベンゼンスルホニ
ル−５−アザ−２−インドリル）（３−ノイソプロピル
アミノカルボニルー２−メトキシ４−ピリジル）メタノ
ールが製造された。
親電子特性を有する試薬： ｌ−ベンゼンスルホニル−２−ホルミル−５アザインド
ール。収率４０％。融点２３４℃。
Ｉｒｔスペクトル（ＫＢｒ）： Ｃ＝　０　　　　　　　１６２７ｃｍ−’（Ｓ　）芳香
族Ｃ−Ｃｌ５７０ｃ次−’（Ｓ） ＮＭＩでスペクトル（ＣＤ　ＣＩ３／　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
Ｄ　ｅ＞０．９−１．７１１ｐｍ（ｍ、１２Ｈ）、３．
１−３．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、３　、９５　ｐｐｍ（
ｓ、　３　Ｈ）、（ｉ、５−９．ＯｐＰｍ（ｍ、　ｌ　
Ｉ　Ｈ）、９　、２５　ｐｐｍ（ｓ、　ｌ　ｌ−１）。
実施例１３ ３−（４，４−ジメチル−２−オキサシリニル）２−イ
ソプロポキシ−４−（Ｎ−メチル−Ｎメトキシアミノカ
ルボニル）ピリジンの製造。
親電子特性を有する試薬、すなわちＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルバモイルクロリドを、５分間かけてＯＧ−０
５モルのスケールで実施例９の記載に従い製造された３
−（４，４−ジメチル−２オキサゾリニル）−２−イソ
プロポキシ−４−リチオビリジンの溶液に加え、−６５
℃未満の温度に維持する。反応の発熱性の結果として温
度は１５℃に上昇する。再び一６５℃に冷却し、３ｐｐ
の水を加えた後、反応混合物を２０℃に放暖する。
溶媒濃縮後、得られた残留物をシリカゲル・カラム・ク
ロマトグラフィーにより精製する。
こうして３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル
）−２−イソプロポキシ−４−（Ｎ−メチルＮ−メトキ
シアミノカルボニル）ピリジンが油状物形態で得られる
。収率４１％。
ＩＲスペクトル（薄膜）： Ｃ””　Ｎ　　　　　　　１６６０ｃｍ−’（Ｓ　、広
い）−Ｏ 芳香族Ｃ−０１５７５ｃｍ−’　（Ｓ　）ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣ１３） １．０−１．５ｐｐｍ（ｍ、ｌ　２１（）、３　、１５
　ｐｐｍ（ｓ、　３Ｈ）、３　、５０　ｐｐｍ（ｓ、　
３１−Ｉ）、５．０−５．５ｐｐｍ（ｍ。
ＩＨ）、６　、８５　ｐｐｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）、８　、
１　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）上記方法と同様にして、下
記化合物が製造された。
（ａ）３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）
−２−イソプロポキシ−４−ピリジンカルボン酸。
親電子特性を有する試薬： 二酸化炭素　　　　　　　　　収率５０％融点１９５°
Ｃ０ ！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）： ＯＨ３６００−３３００ｃｍ−’（ｍ）Ｃ＝　０　　　
　　　　１７００ｃｊＩ−’（Ｓ　）Ｃ＝　Ｎ　　　　
　　　１６６０ｃｘ−’（Ｓ　）芳香族Ｃ−Ｃ１５７０
ｃ肩−’（Ｓ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩｓ／　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ
　ａ）１．２−１．８ｐｐｍ（ｍ、　ｌ　２　Ｈ）、４
　、０５　ｐｐｍ（ｓ、　２Ｈ）、５．０−５．５ｐｐ
ｎ＋（ｎ＋ｍ、２Ｈ）、７　、２５　ｐｐｍ（ｄ、ＩＨ
）、８　、２　ｐｐｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）、９．５−１０
．５ｐｐｍ（広いシグナル、ＩＨ）。
（ｂ）［１−ジメチルアミノスルホニル−５−アザ２−
インドリル］−［３−（４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリニル）−２−イソプロポキシ−４ピリジル］メタノ
ール。
親電子特性を有する試薬： ｌ−ジメチルアミノスルホニル−２−ホルミル５−アザ
インドール　　　　　収率６７％。
融点１９５℃。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ＯＨ３３００−３０００ｃｍ−’ Ｃ＝　Ｎ　　　　　　　　１６５５ｃ肩芳香族Ｃ−０１
５９０，１５７０ｃｍ−’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１
３＋Ｄ、Ｏ）１．２−１．５ｐｐｍ（ｍ、　１２　Ｈ）
、２　、８５　ｐｐｍ（ｓ、　６１（）、３　、９　ｐ
ｐｍ（ｓ、　２　Ｈ）、５　、０−５　、５　ｐｐｍ（
ｍ。
！　！４）、　　６．４−８．８ｐｐｍ（ｍ、７）Ｄ。
実施例１４ （１−ベンゼンスルボニル−５−メトキシ−２インドリ
ル）−（３−ジエチルアミノカルボニル２−メトキシ−
４−ピリジル）メタノールの製造。
（３月−ベンゼンスルホニル−５−メトキシインドール
。
２９．４９＜０．２０モル）の５−メトキシインドール
、２０ｇ（０，０５モル）の粉末状水酸化ナトリウムお
よびｏ、７８９（０，００２０モル）の硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムを相間移動触媒として８５０ｘＱの
ジクロロメタンに加え、次いで溶液を激しく撹はんする
。
次いで３８．３ｍ１２（０，３０モル）のベンゼンスル
ホニルクロリドを１時間にわたって加えると、２０から
４０℃への温度上昇が記録される。加え終えた後、撹は
んを１時間続ける。次いで、過剰の水酸化ナトリウムお
よび形成された塩化ナトリウムをろ過し、ｐＨ−７−８
となるまでろ液を水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し
、活性炭で脱色後、溶媒を減圧下除去する。
こうしてエタノールから再結晶化後５１．６９の１−ベ
ンゼンスルホニル−５−メトキシインドールが得られる
。収率９０％。融点１１２℃。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： 芳香族Ｃ−８３１４０−３０４０ｃｍ−’　（Ｍ　）芳
香族Ｃ−Ｃ１５８０−１６０５ｃｉ−’（Ｓ　）ＳＯｔ
　　’　　　　　　　１３７０ｃ肩−１ＨＭｒ（スペク
トル（ＣＤ　Ｃ１，３）：３　、７　ｐｐｍ（ｓ、　３
１−１）、６．５５　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　ｌ−１）、６
゜７−８．０ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）。
（ｂ）１−ベンゼンスルホニル−２−リチオ−５メトキ
シインドール。
０．００５モルの１〜ベンゼンスルホニル−５メトキシ
インドール、０．００７５モルの安定剤、０．００２５
モルのアミンおよび７．６ｍσのテトラヒドロフランか
ら成る溶液を一７０℃に冷却する。次いで、温度を一６
０℃未満に維持しながら０．００７５モルのｎ−ブチル
リヂウムを１５分かけて加え、得られた溶液をこの温度
で３０分間撹はんする。
こうして安定剤としてトリス（３，６−シオキサヘブチ
ル）アミンおよびアミンとして２，２，６．６テトラメ
ヂルピベリノンを用いることにより、！−ベンゼンスル
ホニルー２−リチオ−５−メトキシインドール溶液が得
られる。
前述の方法を行って１−ベンゼンスルホニル２−シュウ
テロ−５−メトキノインドールを得ることにより、金属
化度を評価した。
メタル化度≦８５％（プロトンＮＭＲ）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩ３）： ３　、７　ｐｐｍ（ｓ、　３１−１）、６　、５５　ｐ
ｐｍ（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、６８−８　、０　ｐｐｍ（ｍ、
　８　Ｈ）。
（ｃ）（＋−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ２−イ
ンドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メ
トキシ−４−ピリジル）メタノール。
テトラヒドロフラン中親電子特性を有する試薬１．５当
量を、１０〜１５分かけて前項で得られた１−ベンゼン
スルホニル−２−リチオ−５−メトキシインドール溶液
に加え、−７０℃未満の温度に維持した。反応混合物を
塩酸溶液（３７％酸５７ＪＩ７！、水１５０　ｍＱ）に
注ぎ、トルエンで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下濃縮する。
こうして、（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキン−
２−インドリル）（３−ジエチルアミノカルボニル−２
−メトキン−４−ピリジル）メタノールが得られる。
親電子特性を有する試薬： ３−ジエチルアミノカルボニル−４−ホルミル２−メト
キシピリジン、収率６３％。
融点１１０℃。
ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： ＯＨ３６００−３２００ｃｘ−’　（ｍ）Ｃ＝　０　　
　　　　　１４２０ｃｚ−’（Ｓ　）芳香族Ｃ−Ｃ１６
８５−１６７０ｃｘ−’（ｓ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
　Ｃ１３） ０．８−１．４ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、２．８−３．８ｐ
ｐｍ（ｍ。
５■４）、３　、７　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、３　、
９　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、６．１−８．８ｐｐｍ（
ｍ、１２Ｈ）。
前述の方法と同様にして下記化合物が製造された。
（ＩＸＩ−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２インドリ
ル）−（３−ノエチルアミノ力ルボニル２−メトキン−
４−ピリジル）メタノール。
！−ベンゼンスルボニルー２−リチオ−５−アザインド
ールおよび３−ジエチルアミノカルボニル−４−ホルミ
ル−２−メトキンピリジンを親電子特性を有する試薬と
して用いて出発、（ｂ）項に従い製造［安定化試薬ニド
リス（３，６−シオキサヘブチル）アミン、アミン：ジ
イソプロピルアミン］。
白色固体。収率７４％。融点１６６℃。
元素分析％・　ＣＨＮ　　　　Ｓ 計算値　　６０，９６　５．３２　１１．３７　６．５
１実測値　　６０，９６　５．４４　１１．３１　６．
８７ＩＲＸベクトル（ＫＢｒ）： Ｏ１１３３００−２７００ｃｍ−’（ｍ、ｗ）Ｃ＝　０
　　　　　　１６２０ｃｍ−’（Ｓ　）芳香族Ｃ−Ｃ１
５９０−１５７０ｃＩ！−’（Ｍ）ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣＣ３＋　ｔｏ％ＣＦ、ＣＯ，Ｉり・０．８−１．
４ｐＰｍ（２ｔ、６Ｈ）、２　、８−３　、９　ｐｐｍ
（２ｑ、４Ｈ）、３　、９　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、
６．５−９．２ｐｐｍ（ｍ、　ｌ　２　Ｈ）。
（２Ｘ１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アザ２−イン
ドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メト
キン−４−ピリジル）メタノール。
１−１−ブトキシカルボニル−２−リチオ−５アザイン
ドールおよび３−ジエチルアミノカルボニル−４−ホル
ミル−２−メトキシピリジンを親電子特性を何する試薬
として用いることにより出発、（ｂ）項に従い製造［安
定化試薬：テトラメチルエチレンジアミン、アミン：２
．２，６．６−チトラメチルビベリジンコ。シリカ・ク
ロマトグラフィーにより精製。収率５７％。融点１０２
℃。
元素分析％：ＣＨＮ 計算値　　６３．４２　６．６５　１２．３３実測値　
　６２．７０　６．６９　１１．８９ＩＲスペクトル（
ＫＢｒ）： ＯＨ３３００−２７００ｃｍ−’　（ｍ）Ｇ　＝　０　
　　　　　　１７５０ｃ肩−’（Ｓ）ウレタンＣ＝　０
　　　　　　１６２５ｃｍ−’（Ｓ　）芳香族Ｃ−０１
５９０ｃｍ−’（Ｓ　）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２
３） ０．９−１．６ｐｐｍ（ｍ、Ｉ　５８）、２　、８−３
　、９　ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、３　、９５　ｐｐｍ（ｓ
、３　［（）、６．５−７．４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、８
．０−８．３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、８８　　ｐｐｍ（ｓ
、　　Ｉ　　Ｈ）。
実施例１５ （ｌ−ジメチルアミノスルホニル−５−アザ２−インド
リル）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキ
シ−４−ピリジル）メタノールの製造。
（ａ）　１−ジメチルアミノスルホニル−５−アザイン
ドール。
３．８４９（０，０３２モル）の５−アザインドール、
３．２９（０，０８モル）の粉末状水酸化ナトリウムお
よび０．１２９（３，６Ｘ　Ｉ　０モル）の硫酸水素テ
トラブチルアンモニウムを相間移動触媒として１００ｍ
１２のジクロロメタンに加え、次いで溶液を激しく撹は
んする。
次いで５ｙ＋Ｃ（０，０４８モル）のジメチルアミノス
ルホニルクロリドを加えると、２０℃から４０℃への温
度上昇が記録される。加え終えた後、撹はんを１時間続
ける。次いで、過剰の水酸化ナトリウムおよび形成され
た塩化ナトリウムをろ過し、ろ液をｐＨ＝７−８になる
まで水洗する。
硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色後、溶媒を減
圧上除去する。
こうして得られた褐色残留物を、シリカ・クロマトグラ
フィーにより精製すると、６１ｇの１ツメチルアミノス
ルボニル〜５−アザインドールが淡黄色固体形態で得ら
れる。収率８３％。融点８７°ｃ。
元素分析％：ＣＨＮＳ 計算（ａ　　　４７．９９　４．７２　１８．６５　１
４２３実測値　　４７，７６　４．９６　１８．７１　
１４．３０ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： 芳香族Ｃ−１−１３１４０，３０４０ｃｍ−’（ｓ）芳
香族Ｃ−Ｃ１５９３ｃｍ−’（Ｓ　）Ｓ　Ｏ、Ｎ　　　
　　　　１３８０ｃＲ−’（Ｓ　）ＮＭＲスペクトル（
ＣＤ　Ｃ１！、）：２　、８　ｐｐｍ（ｓ、　６　Ｈ）
、６　、７　ｐｐ、ｍ（ｄ、　Ｉ　Ｎ　）、７．４５　
ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７　、８　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ
　Ｈ）、８　、４　ｐｐｍ（ｄｌｌ−１）、８　、９　
ｐｐｍ（ｓ、　ｌ　ｌ−１）。
（ｂ）　１−ツメチルアミノスルホニル−２−リチオ−
５−アザインドール。
１．１２１？（０，００５モル）の１−ツメチルアミノ
スルホニル−５−アザインドール、０．７５Ｒρ（００
０５モル）のテトラメチルエヂレンノアミンおよびＩＯ
＋ｙＱのテトラヒドロフランから成る溶液を６０℃に冷
却する。次いで、０．００９モルのリチウムイソプロピ
ルアミド（０°Ｃ未満の温度で５＊（のテトラヒドロフ
ラン中０．００９モルのｎブヂルリヂウムを０．００９
モルのジイソプロピルアミンと反応させることにより製
造）を、媒質温度を一４０℃未満に推持しながら数分間
かけて加える。次いで溶液を３０分間−６０°Ｃで撹は
んする。
こうして得られたｌ−ジメチルアミノスルホニル−２−
リチオ−５−アザインドールの溶液はそのままで使用さ
れる。
（ｃ）１〜ジメチルアミノスルホニル−２−ホルミル−
５−アザインドール。
１、ｔｌｉｌ（０，０１５モル）の蟻酸エチルを前記で
得られた１−ツメチルアミノスルホニル−２−リチオ−
５−アザインドールの溶液に加え、反応の経過を薄層ク
ロマトグラフィーにより追跡ずろ。
反応媒質をＩＮ塩酸で中和し、ジク［１０メタンで抽出
する。有機相を乾燥お上び農縮径、残留物をノリ力・ク
ロマトグラフィーにより精製する。
こうして、ｌ−ジメチルアミノスルホニル−２ホルミル
−５−アザインドールが収率６３％で得られる。
Ｉｎスペクトル（薄膜） Ｃ＝０　　　　　　１６６０ｃｍ−’（Ｓ）Ｎ　　Ｓ　
Ｏｔ　　　　　　１３９０ｃｘ　’（Ｓ）ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯＤａ）： ３　、９　ｐｐｍ（ｓ、　６　Ｈ）、７　、８　ｐｐｍ
（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、８　ｐｐｍ（ｄ、ｌＨ）、８　、６
　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、９　、２ｐｐｍ（ｓ、　Ｉ
　Ｈ）、１０　、４　ｐｐｍ（ｓ、　ｌ　Ｈ）。
実施例１５ａ （１−ジメチルアミノスルホニル−５−アザ２−インド
リル）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキ
シ−４−ピリジル）メタノールの製造。
この化合物は、親電子特性を有する試薬として実施例＋
５（ｂ）項で得られた１−ジメチルアミノスルホニル−
２−リチオ−５−アザインドールおよび３−ジエチルア
ミノカルボニル−４−ホルミル−２−メトキンピリジン
から出発して製造された。シリカ・クロマトグラフィー
により精製。収率６７％。融点２０４℃。
ｒ　Ｒスペクト・ル（Ｋ　Ｂ　ｒ）・ ＯＨ３５００−３０００ｃｍ−’　（ｍ）Ｃ＝Ｏｌ　ｅ
　３０ｃｘ−’（Ｓ） 芳香族Ｃ−Ｃ１５９０−１５７０ｃｍ−’（Ｓ　）Ｎ　
　ＳＯｙ　　　　　１３８０ｃ肩−’（Ｓ）ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤ　ＣＬ　３／　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　ａ）　
：０．７−１．４ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、２　、６−３　
、７　ｐｐｍ（ｍ。
１０８）、　　３　　、　９　　ｐｐｍ（ｓ、３　　Ｈ
）、　　５　．４　　ｐｐｍ（ｓ、　　Ｉ　　Ｈ）、５
．６−６．２ｐｐｍ（ｍ、ｌＨ）、６　４ｐｐｍ（ｄ　
、　Ｉ　Ｉ−１）、７　、１　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｔ（
）、８　、ｌ　ｐｐｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）、８３　ｐｐｍ
（ｄ、　Ｉ　＋−ｔ　）、８　、７　ｐｐｍ（ｓ、　Ｉ
　Ｈ）。
実施例１６ （ｌ−ベンゼンスルホニル−５−メトキノ−２インドリ
ル）−（３−ジエチルアミノカルボニル２−メトキノ−
４−ピリジル）メタノールの製造。
（ａ）１−ベンゼンスルホニル−２−リチオ−５メトキ
ノインドール。
２０℃より低温で１２０ｙｃのテトラヒドロフラン中０
．１５モルの２　２．６，６．−テトラメチルピペリノ
ンに０．１５モルのｎ−ブヂルリチウムを加えることに
より、０１５モルのリチウム・２２．６，６．−テトラ
メチルピペリジド溶液を製造する。
この溶液を、−７０℃に冷却した０、１モルのｌ−ベン
ゼンスルホニル−５−メトキンインドールおよび０１５
モルの安定化試薬から成る溶液に、媒質の温度を一７０
℃またはそれ未満に維持しながら数分間かけて加える。
こうして、安定化試薬としてトリス（３，６−シオキサ
ヘプチル）アミンを用いることにより、１ベンゼンスル
ホニル−２−リチオ−５−メトキノインドールの溶液が
得られる。
（ｂＸＩ−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ２−イン
ドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メト
キシ−４−ピリジル）メタノール。
この化合物は、実施例１４ｃ紀載の方法に従い得られた
。
親電子特性を有する試薬： ３−ジエチルアミノカルボニル−４−ホルミル２−メト
キンピリジン、収率６８％。
上記方法と同じ手順に従うことにより、下記化合物が得
られた。
（ＩＯＩ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アザ−２イン
ドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニル２−メトキ
シ−４−ピリジル）メタノール。
および親電子特性を有する試薬としてｌ−ｔブトキシカ
ルボニル−２−リチオ−５−アザインドール３−ジエチ
ルアミノカルボニル−４−ホルミル−２−メトキシピリ
ジンから出発、（ａ）項に従い製造（安定化試薬；テト
ラメチルエチレンジアミン）。収率６４％。
（２）ｌ−（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ２−イ
ンドリル）−１−（３−ジイソプロピルアミノカルボニ
ル−２−メトキン−４−ピリジル）エタノール。
および親電子特性を有する試薬として１−ベンゼンスル
ホニル−２−リチオ−５−アザインドール４−アセチル
−３−ジイソプロピルアミノカルボニル−２−メトキシ
ピリジンから出発、（ａ）項に従い製造（安定化試薬：
テトラメチルエチレンジアミン）。収率３７％。
実施例１７ （ｌ−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−インドリル
）＝（３−ジメチルアミノカルボニル−２〜メトキシ−
４−ピリジル）ケトンの製造。
４０１７（１０当ｍ）の二酸化マンガンを、４００ｔｅ
のジクロロメタン中（ｌ−ベンゼンスルボニル−５−ア
ザ−２−インドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニ
ル−２−メトキシ−４−ピリジル）メタノールから成る
溶液に懸濁し、懸濁液を１〜２時間加熱還流する。冷却
後、懸濁液をろ過し、固体を４回５０ＦＩＱのジクロロ
メタンで洗浄する。ろ液を減圧上濃縮乾固すると黄色固
体が得られろが、これはエチルエーテルで洗浄するとク
リーム色固体になる。
こうして、１９．７９の（ｌ−ベンゼンスルホニル−５
−アザ−２−インドリル）−（３−ジエチルアミノカル
ボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）ケトンが得られ
る。収率８５％。融点１５０℃。
元素分析％・　Ｇ　　　ＨＮ　　　Ｓ 計算値　　６０，９６　４．９１　１１．３７　６．５
１実測値　　６０．８７　４．９０　１１．４２　６．
６９ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： 芳香族Ｃ−１１およびＣ−１１３１ＱＯ−３０００ｃｉ
−’（ｖ、ｗ）Ｃ＝Ｏケトン　　　　１６６５ｃｘ−’
（Ｓ）Ｃ＝Ｏアミド　　　　ｌ　６３０ｃｍ−’（Ｓ）
芳香族Ｃ−Ｃ１５９０−１５６０ｃＩＩ−’（ｍ）ＮＭ
Ｒスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　ａ）　：０．７−１
．３ｐｐｍ（２ｔ、６Ｈ）、２．７−３．５ｐｐｍ（２
ｑ、４Ｈ）、３　、９　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、７．
０−９．０ｐｐｍ（ｍ、　ｌ　Ｉ　Ｈ）。
前記方法と同様の要領で、ただしく【−ベンゼンスルホ
ニル−５−メトキシ−２−インドリル）（３−ジエチル
アミノカルボニル−２−メトキシ−４−ビリノル）メタ
ノールから出発することにより、（１−ベンゼンスルホ
ニル−５−メトキン−２−インドリル）−（３−ジエチ
ルアミノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）ケ
トンが製造された。収率８９％。融点１４５℃。
元素分析％：Ｃｌ−ｌＮ５ 計算値　　６２．１７　５．１２　　ｇ、０６　６．１
５実測値　　６２．３２　５．３３　７．８２　６．２
０ｔｎスペクトル（Ｋ　［３ｒ）　： Ｃ＝Ｏケトン　　　　１６６５ｃｘ−’（Ｓ）Ｃ＝Ｏア
ミド　　　　１６３０ＣＩＩ＋−’（Ｓ）芳香族Ｃ−Ｃ
１５９０−１５６０ｃｘ−’（ｍ）ＮＭｆｌスペクトル
（ＣＤ　Ｃｌ２１８回転異性体）二〇、９−１．３ｐｐ
ｍ（２ｔ、６Ｈ）、３．０−３．８ｐｐｍ（２Ｑ、４１
（）、　　３　　、　７　５　　ｐｐｍ（ｓ、３　　Ｈ
）、　　３．９５ｐｐｍ（ｓ、３）１）、６．８−７．
６ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）、７．９−８　、４　ｐｐｍ（ｎ
＋、　３　）−１）。
実施例１８ １−（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２インドリ
ル）−１−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メト
キシ−４−ピリジル）エタノールの製造。
２０℃に冷却した１００＋Ｑの無水テトラヒドロフラン
中９．９ｇ（０，０２０モル）の（ｌ−ベンゼンスルホ
ニル−５−アザ−２−インドリル）−（３−ジエヂルア
ミノ力ルボニルー２−メトキシ−４ピリジル）ケトンか
ら成る溶液に、０．０２０モルのメチルリチウム（エチ
ルエーテル中１．６５モル溶液１２ＭＱ）を５分で加え
る。
この溶液を一２０°ＣでＩＯ分間撹はんし、次いで塩化
アンモニウム水溶液（１９／　１５０ｍＣ）ニヨり加水
分解する。５０１１２のエチルエーテルを加えた後得ら
れた沈澱物をろ過し、得られた粘稠性固体をエタノール
に溶かす。次いで溶媒を５０℃で減圧上除去する。
こうして９．２６９の１−（１−ベンゼンスルホニル−
５−アザ−２−インドリル）−１−（３−ジエチルアミ
ノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）エタノー
ルが白色固体形態で得られる。
収率９１％。融点２３６℃。
元素分析％：ＣＨＮＳ 計算値　　６１．４０　５．５５　１１．０２　６．３
０実測値　　５９，５６　５．４９　１０．５５　６．
３３ＩＲスペクトル（ＣＩ−１ｃ（り： ＯＨ３５００−３１００ｃｍ−’（ｍ、ｗ）Ｃ＝　Ｏ１
ｔｓＱＯ−１６２０ｃｍ−’（Ｓ　）芳香族Ｃ−ＣＩ　
５７０ｃ＊−’（ｍ）Ｎ〜ＩＲスペクトル（ＤＳ−ピリ
ジン）：１．０−１．４ｐｐｍ（＋ａ、６Ｈ）、２　、
４５ｐｐｍ（ｍ、　３１−１　）、３．０−３．８ｐｐ
ｍ（ｍ、４Ｈ）、３　、９　ｐｐｍ（ｓ、　３　ｌ−１
）、６．５−９．２ｐｐｍ（ａ＋、１２Ｈ）。
同化合物はこの手順に従い製造されるが、メチルリチウ
ムの代わりに塩化メチルマグネシウムを用いて周囲温度
（２０°Ｃ）でも行なわれ得ろ。
実施例１９ １−（＋−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−インド
リル）−１−（３−ジエチルアミノカルボニル−２〜メ
トキシ−４−ピリジル）エタノールの製造。
（ａ）　Ｉ−ベンゼンスルホニル−２−クロロマンゴノ
ー５〜アザーインドール。
２０℃未満の温度で０．１５モルのれ一ブヂルリチウム
を＋２０ｉＲのテトラヒドロフラン中０゜１５モルの２
．２．６，６．−テトラメチルピペリジンに加えること
により、０．１５モルのリチウム・２．２，６，６．−
テトラメチルピペリジド溶液を製造する。次いで、この
溶液を、数分間かけて７０℃に冷却した０、１モルの１
−ベンゼンスルホニル−５−アザインドールに、終始こ
の温度を継持しながら加える。次いで０，１５モルの無
水塩化マンガンを１−ベンゼンスルホニル−２−リチオ
−５−アザインドール溶液に加える。次いで媒質の温度
を一６５℃から一２５℃に高めることにより、交換反応
を完了させ、所望のマンガン誘導体の溶液を得、これを
そのままで使用する。
（ｂ）Ｉ−（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−
インドリル）−１−（３−ジエチルアミノカルボニル−
２−メトキシ−４−ピリジル）エタノール。
この化合物は、実施例１４ｃ記載の方法に従い得られた
。
ＩＪ１？ｌＸ子特性をＴ−Ｔする試薬：４−アセチル−
３−ジエチルアミノカルボニル２−メトキシピリジン、
収率４５−５０％。
この方法と同様にして１−（１−ベンゼンスルホニル−
５−アザ−２−インドリル）−１−（３ジイソプロピル
アミノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）エタ
ノールを製造したが、たたし、！−ベンゼンスルホニル
ー２−アセチル−５アザインドールおよび３−ジイソプ
ロピルアミノカルボニル−４−ブロモマグネシウム−２
−メトキシピリノン（３−ジイソプロピルアミノカルボ
ニル−４−リチオ−２−メトキシピリジンおよび臭化マ
グネシウムから得られた）から出発した。
収率３０％。
実施例２０ （１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−インドリル
）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシ−
４−ピリジル）ケトンの製造。
（ａ）３−ツメデルアミノカルボニル−２−メトキシ−
４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ力ルボニル）ピ
リジン。
６．３ｇ（０，０２５モル）の３〜ジエチルアミノカル
ボニル−２−メトキシピリジン−４−カルボン酸、１７
．４２肩Ｃ（０，１２５モル）のトリエチルアミン、３
．６６ｇ（０，０３７モル）＋７）Ｎ、Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩および１６．６９（０，０３７
モル）のベンゾトリアゾリル−トリス−ジメチルアミノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを２５０＋＋
＋９のりクロロメタンに溶かし、溶液を２０℃で５時間
撹はんする。次いで３７５村の飽和塩化ナトリウム溶液
を加え、混合物を２５０ｒｔｒＱの酢酸エチルで３回抽
出する。溶媒を減圧下濃縮し、残留物をンリカ・クロマ
トグラフィーにより精製する。
こうして、４９の３−ノエチルアミノカルポニルー２−
メトキシ−４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル）ピリジンが、粘稠性固体形態で得られる。収率
５４％。
ＩＲスペクトル（薄膜）： Ｃ＝　０　　　　　　１６６０−１６１０ｃｍ−’（Ｓ
　、ｗ）芳香族Ｃ−Ｃｌ５９０．１５７０ｃ肩−１（Ｓ
）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ（！３）： ０．９−１．４１）ｐｍ（２ｔ、６ｌ−１）、２　、７
−３　、６　ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、　　３　．２　　ｐ
ｐｍ（ｓ、３　　Ｈ）、　　３　．６　　ｐｐｍ（ｓ、
３１］）、３　、９　ｐｐｍ（ｓ、　３１−１　）、６
　、８　ｐｐｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）、８　、　Ｉ　Ｐｐｍ
（ｄ、ｌ　Ｈ）。
（ｂＸＩ−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２インドリ
ル）−（３−ノエチルアミノ力ルボニル２−メトキシ−
４−ピリジル）ケトン。
この化合物は、実施例１４ｃ記載の方法に従い！−ベン
ゼンスルホニルー２−リチオ−５−アザインドールおよ
び３−ジエチルアミノカルボニル２−メトキシ−４−（
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン
から出発して製造された。収率３０％。
実施例２１ （５−メトキシ−２−インドリル）−（３−）エチルア
ミノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）ケトン
の製造。
２６ｇ（０，０５モル）の（ｌ−ベンゼンスルホニル−
５−メトキシ−２−インドリル）−（３−ジエチルアミ
ノカルボニル−２−メトキン−４−ビリノル）ケトンを
４００ｍＱのメタノールに溶かし、２００ｘ（の水に２
７．６４ｇ（０，２モル）の炭酸カリウムを溶かした溶
液を加えろ。混合物を１時間６５℃で加熱する。冷却後
、メタノールを減圧下除去し、水相を３００ｔｔｔｆ２
のジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去することにより、１９
．６９の粗生成物を得、これをクロマトグラフィーによ
り精製する。
こうして、（５−メトキン−２−インドリル）（３−ジ
エチルアミノカルボニル−２−メトキシ４−ピリジル）
ケトンが収率９５％で得られる。
融点１０４℃。
元素分析％：ＣＩ−ＩＮ 計算値　　６６．１３　６．０８　１１．０２実測値　
　６６．０８　６ＪＯ１０，７ｇＩＲスペクトル（Ｋ　
Ｂ　ｒ）　： ＮＨ３３００ｃｍ−’Ｃ広い） Ｃ＝Ｏケトン＋アミド　ｌ　６３０ｃＩ！−’（Ｓ、広
い）芳香族Ｃ−Ｃ１５９０−１５６０ｃｉ−’（ｍ）Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３） １　、１５　ｐｐｍ（ｔ、　６１−１）、３．０−３．
７ｐｐｍ（ｍ、４ｌ−１）、　　３　　、　７　　ｐｐ
ｍ（ｓ、３　　［−Ｄ、　　４　．０　　ｐｐｍ（ｓ、
３　　Ｈ）、　　６７−７．４　ｐｐｍ（ｍ、　５　ｔ
（）、８　、２５　ｐｐｍ（ｄ、　１１−１　）、１０
　ｐｐｍ（ｓ、　Ｉ　１−（）。
上記方法と同様にして、（５−アザ−２−インドリル）
−（３−ジエチルアミノカルボニル−２メトキシ−４−
ピリジル）ケトンは、２−（１−ベンゼンスルホニル−
５−アザ−２−インドリル）（３−ンエヂルアミノカル
ポニルー２−メトキシ−４−ピリジル）ケトンから出発
して製造された。クロマトグラフィーによる精製後の収
率７０％。融点１６９℃。
元素分析％：ＣＨＮ 計算値　　６４，７６　５．７２　１５．９０実測値　
　６４，３６　５．８７　１５．５８Ｉｆｔスペクトル
（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： Ｎ　−Ｈ３３００−２７００ｃｉ−１広い）Ｃ＝Ｏケト
ン＋アミド　ｌ　６３０ｃ、ｗ−’（Ｓ、広い）芳香族
Ｃ−Ｃ１６００−１５５０ｃｘ−’（ｍ）ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯＤ、）： １　、０　ｐｐｍ（２ｔ、　６　口）、３．０−３．５
ｐｐｍ（２ｑ、４Ｈ）、３　、９　ｐｐｍ（ｓ、　３　
ｔｌ）、７　、０−９　、０　ｐｐｍ（ｍ６１（）、Ｉ
　Ｏ、５ｐｐｍ（ｓ、　ｌ　Ｈ）。
実施例２２ ６−アザ−ツーメトキシ−３−メチル−３−（ｌ−ベン
ゼンスルホニル−５−アザ−２−インドリル）フタリド
［式（■）において、Ｘ＝ＮＳＲ＝Ｒ。
＝ＣＨ３、Ｐ’＝ベンゼンスルホニル］の製造。
１１４９Ｃ０，２３３モル）の（ｌ−ベンゼンスルホニ
ル−５−アザ−２−インドリル）−（３−ジエチルアミ
ノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）ケトンを
１．２１２の無水テトラヒドロフランに溶かし、温度を
２５℃またはそれ未満に維持しながら１９．１９（０，
２５６モル）（テトラヒドロフラン中２．９５モル溶液
８６．８ｍσ）のメチル塩化マグネシウムを約１５分間
で加える。
混合物を１時間撹はんした後、１４６１１１（！の氷酢
酸を加え、混合物を１．５時間還流させる。溶媒を減圧
下除去し、得られた淡黄色粉末を４６０ｆｆＣのエチル
エーテルと激しく撹はんする。
ろ過した後、９６９の６−アザ−ツーメトキシメチル−
３−（ｌ−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−インド
リル）フタリドがオフホワイト固体形態で得られる。収
率９５％。融点２００℃。
元素分析％：ＣＨＮ、Ｓ 計算値　　６０．６８　３．９３　９．６５　７．３６
実測値　　６０．４２　３．９６　９，５４　７．１０
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： 芳香族Ｃ−８３１００ｃｍ−’（ｖ、ｗ）Ｃ＝Ｏｌ　７
８０ｃｍ−’（Ｓ） 芳香族Ｃ−ＣＩ　６００ＣＩＩ！−’（Ｓ）ＮＭ　Ｒス
ペクトル（ＣＤＣ１２３）：２　、２　ｐｐｍ（ｓ、　
３　Ｈ）、４　、１５　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、７゜
０−９　、０　ｐｐｍ（ｍ、　ｌｔ　ｏ）。
この方法と同様にして下記化合物が製造された。
（ａＸＩ−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２イン
ドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニル２−メトキ
シ−４−ピリジル）ケトンから出発して６−アザ−ツー
メトキシ−３−メチル−３−（ｌ−ベンゼンスルホニル
−５−メトキシ−２インドリル）フタリド。収率９５％
。融点１４５℃。
ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： Ｃ＝Ｏラクトン　　１７８０ｃｍ−’（Ｓ）芳香族Ｃ−
Ｃ１６２０−１５９０ｃｉ−’（ｍ）ＮＭＲスペクトル
（ｃ　Ｄ　Ｃ（７３）：２　、　ｉ　ｐｐｍ（ｓ、　３
　Ｈ）、３　、７５　ｐｐｍ（ｓ、　３１４）、４゜Ｉ
　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、６．６−７．５ｐｐｍ（ｍ
、７Ｈ）、７７−８．０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、８　、１
５　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、８．３５ｐｐｍ（ｄ、　
Ｉ　Ｈ）。
（ｂＸ５−メトキシ−２−インドリル）−（３−ジエチ
ルアミノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリノル）ケ
トンおよび２．５当俄のメチル塩化マグネシウムから出
発して６−アザ−３−（５−メトキン−２−インドリル
）−７−メドキシー３−メチルフタリド。収率９３％。
融点２０３℃。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： Ｎ　ｔ（３３６０ｃ尻−Ｉ（広い） に−０１７６５ｃ肩−’（Ｓ　） 芳香族Ｃ−Ｃ１６１５−１５８０ｃｉ−’（ｍ）ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯＤｅ）： ２−　ｌ　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、３　、７　ｐｐｍ
（ｓ、　３　Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、６
．４−７．４ｐｐｍ（ｍ、５ｔ−Ｄ、８．４５　ｐｐｍ
（ｄ、　１１４）、１０　、５　ｐｐｍ（ｓ、　Ｉ　Ｈ
）。
実施例２３ ６−アザ−ツーメトキシ−３−（５−アザ−ｌベンゼン
スルホニル−２−インドリル）フタリド［式（Ｖｌ）１
．：おイテ、Ｒ＝　ＣＨｘ、Ｒ，＝Ｈ，Ｘ＝Ｎ、Ｐ’＝
ベンゼンスルホニル］の製造。
１４．８９（０，０３モル）の（１−ベンゼンスルホニ
ル−５−アザ−２−インドリル）−（３−ノエヂルアミ
ノ力ルボニルー２−メトキシ−４−ピリジル）メタノー
ルを、２３３ｍｇのエタノールおよび１７．２１１ｅ（
０，３モル）の氷酢酸に溶かし、次いでｌ昆合物を１．
５時間加熱還流する。溶媒を減圧下除去し、得られた粉
末を２００Ｊ１！＆のエチルエーテルと激しく撹はんす
る。
ろ退役、ｚ、＋６９の６−アザ−ツーメトキシ３−（１
−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２インドリル）フタ
リドが固体形態で得られる。
収率８８％。融点１７７℃。
元素分析％：ＣＩ（Ｎ 計算値　　５９．８５　３．５９　９．９７実測値　　
５９．４７　３，５６　９．７０ＩＲスペクトル（Ｋ　
Ｂ　ｒ）　： Ｃ＝ＯＩ　７７５ｃ＊−’（Ｓ） 芳香族Ｃ−ＣＩ　６００ｃ＊−’（Ｓ）Ｓ　Ｏ，−Ｎ　
　　　　　ｌ　３７５ｃｍ−’（Ｓ）Ｓ　Ｏｔ　　　　
　　、　　　１３２５ＣＦ！−’（Ｓ）ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤ　Ｃｉｓ）： ４　、１　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、６　、５５　ｐｐ
ｍ（ｓ、ｌ　Ｉ−（）、７゜２０−８．８０ｐｐｍ（ｍ
、　Ｉ　ＯＨ）。
この方法と同様の手順で１−（１−ベンゼンスルホニル
−５−アザ−２−インドリル）−１−（３ジエチルアミ
ノカルボニル−２−メトキシ−４ピリジル）エタノール
から出発して６−アザツーメトキシ−３−メチル−３−
（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２′−インドリ
ル）フタリドが得られた。
実施例２４ ６−アザ−１，１−ジヒドロ−１−ヒドロキシ７−メド
キシー３−メチル−３−（ｌ−ベンゼンスルホニル−５
−アザ−２−インドリル）フタリド［式（ＩＸ）におい
て、Ｘ＝Ｎ、Ｒ＝Ｒ，＝Ｃｌ−１３、Ｒ’、＝Ｈお上び
Ｐ’＝ベンゼンスルホニル］の製造。
４ｇ９（ｏ、ｚモル）の６−アザ−ツーメトキシ３−メ
ヂルー３−（ｌ−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−
インドリル）フタリドを５５０Ｒａの無水ジク（１０メ
タンに溶かし、混合物を一２５℃に冷却する。次Ｌｌテ
、＋　１７．５ａ＆（０，１７６モル）のシイツブデル
アルミニウムヒドリド（トルエン中２５％溶液）を１０
〜１５分で加え、反応混合物の温度を一２５℃ないし一
２０℃に維持する。この温度で混合物を３０分間撹はん
した後、過剰のアセトンを加えることにより過剰のジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドを破壊し、混合物を２０
％酢酸の冷溶液（水浴温度）に注ぐ。水相を３００３１
１２のジクロロメタンで抽出し、プールした有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧上除去することによ
り、４８．２９の残留物が得られる。
この残留物を４８０ｍ、（ｌのジイソプロピルエーテル
に懸濁し、３０分間撹はんし、ろ過する。
こうして、４６．６９の６−アザ−１，１−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−７−メドキシー３−メチル−３−（１
−ベンゼンスルホニル−５−アザ２−インドリル）フタ
リドが淡黄色粉末形態で得られる。収率９７％。融点：
約２５０℃で分解。
元素分析％：Ｃｌ−ｌＮ５ 計算値　　６０，４０　４．３８　９，６１　７．３３
実測値　　６０．２３　４．３７　９．５２　７．４６
ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： ＯＨ３２００−２７００ｃｍ−’（ｍ、ｗ）芳香族Ｃ−
ＣＩ　６１０ｃｍ−’（Ｓ）Ｃ−０−Ｃ”ｌｌ７５ｃ肩
−１（Ｓ） Ｎ　Ｍ　ｌ’ｌスペクトル（ＤＭＳＯＤａ）：２　、　
ｌ　Ｏｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、４　、０　ｐｐｍ（ｓ
、　３　ＩＩ）、６゜４−９．０ｐｐｍ（ｍ、　ｌ　３
　Ｈ）。
６−アザ−ツーメトキシ−３−メチル−３−（ｌベンゼ
ンスルボニル−５−メトキン−２−インドリル）フタリ
ドから出発して、上記方法と同様にして６−アザ−１、
！−ジヒドロー１−ヒドロキシ−７−メドキシー３−メ
チル−３−（ｌ−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−
２−インドリル）フタリドが得られた。収率９５％。融
点１７０℃。
ＩＲスペク１−ル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： ０１〜Ｉ　　　　　　　　３６００−３３００ｃＩＲ−
’（広い）芳香族Ｃ−Ｃｌ６２０−１５８０ｃＪＩ−’
（ＩＩＩ）Ｎ　Ｍ　ｒｔスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）（
回転異性体）：２０５および２　、１５　ｐｐｍ（２Ｓ
、　３　Ｈ）、３．７０および３　、７５　ｐｐｍ（２
Ｓ、　３　Ｈ）、４，０および４０５　ｐｐｍ（２ｓ、
　３１−１）、６．４および８　、３　ｐｐｍ（ｍ１３
１−１）。
実施例２５ ６−アザ−１，１〜ジヒドロ−１−ヒドロキン７−メド
ギソー３−（１−ベンゼンスルホニル５−アザ−２−イ
ンドリル）フタリド［式（ＩＸ）において、Ｘ＝Ｎ、　
Ｒ，＝Ｒ’、＝１−［、ＩＮ＝ｃ１１．、Ｐ＝ベンゼン
スルホニル］の製造。
４６．３ｇ（０，１１モル）の６−アザ−ツーメトキン
−３−（ｌ−ベンゼンスルホニル−５−アザ２−インド
リル）フタリドを５５０ａ＋ｆ２の無水ジクロロメタン
に溶かし、混合物を一２５℃に冷却する。ｌＧ１．５ｉ
１２（０，２４２モル）のジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドを１０〜１５分で加え、反応混合物の温度を一７
０℃またはそれ未満に維持する。この温度で混合物を３
０分間撹はんした後、過剰のアセトンを加えることによ
り過剰のジイソブチルアルミニウムヒドリドを破壊し、
混合物を２０％酢酸の水冷溶液に注ぐ。水相を３００ｘ
Ｑのジクロロメタンで抽出し、プールした有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下除去し、得られた
残留物を４８０ｘＱのジイソプロピルエーテルに懸濁す
る。懸濁液を３０分間撹はんし、ろ過する。
こうして６−アザ−１，１−ジヒドロ−１−ヒドロキシ
−７−メドキシー３−（５−アザ−１ベンゼンスルホニ
ル−２−インドリル）フタリドが得られる。収率８６％
。融点２１３℃。
Ｉｎスペクトル（ＫＢｒ）： ＯＨ３２００−２７００ｃａｙ Ｃ＝０　　　　　　　１７１５ｃ肩−１芳香族Ｃ−ＣＩ
　５９５ｃｍ−’ Ｃ−０−ＣＩ　ｌ　６５ｃ＊−’ ＮＭｒｔＮＭｎスペクトルＯＤａ／ＣＦ３ＣＯ２Ｈ１９
／１）： ４　、０　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｉ−１）、６　、５−９
　、５　ｐｐｍ（ｍ、１３　Ｈ）。
実施例２６ ローアザー１．１−ジヒドロ−１，３−ジメチルｌ−ヒ
ト〔１キシ−７−メドキシー３−（ｌ−ベンゼンスルボ
ニル−５−アザ−２−インドリル）フタリド［式（ＩＸ
）において、Ｘ＝Ｎ、　Ｒ＝ｒｔ、−Ｒ、＝ＣＨ，、Ｐ
’＝ベンゼンスルホニル］の製造。
４８ｇ（０，１１モル）の６−アザ−ツーメトキン−３
−メチル−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−
２−インドリル）フタリドを５５０ｍ１２の無水テトラ
ヒドロフランに溶かし、混合物を４０℃に冷却する。次
イテｌ’８．１Ｒ１２（０，２４２モル）のメチル塩化
マグネシウムを１０〜１５分で加え、反応混合物の温間
を一４０℃に維持する。
混合物を撹はんし、温度を０℃に上昇させ、次いで過剰
のアセトンを加えることにより過剰のメチル塩化マグネ
シウムを破壊し、混合物を２０％酢酸の水冷溶液に注ぐ
。水相を３００１１Ｑのジクロロメタンで抽出し、プー
ルした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下除去し、得られた残留物を４８０ｘＱのジイソプロピ
ルエーテルに懸濁する。懸濁液を３０分間撹はんし、ろ
過する。
こうして６−アザ−１，１−ジヒドロ−１，３−シメチ
ルーｌ−ヒドロキン−７−メドキシー３（ｌ−ベンゼン
スルホニル−５−アザ−２−インドリル）フタリドが得
られる。収率８５％。融点的１９５℃（分解）。
Ｉｎスペクトル（ＫＢｒ）： ＯＨ３６０Ｇ−３０００ｃｍ−’（ｍ、ｗ）芳香族Ｃ−
Ｃｌ　６１０ＣＩ−’（Ｓ）Ｃ−０−ＣＩ　１８０ｃｍ
−’（Ｓ） ＳＯ，−ＮＣｌ　３７０ｃｔ−’（Ｓ）１１８０ｃｍ−
’（Ｓ） ＮＭｎスペクトル（ＤＭＳＯＤｓ）： １．３５．１．８０．２．０５および２　、　Ｉ　５　
ｐｐ＋ｎ（４ｓ、６ｌ−１）、３．０および３．５　ｐ
ｐｍ（ｎ＋、　ｌ　Ｉ−１）、３．９５　ｐｐｍ（ｓ、
　３　Ｈ）、６．３−８．８ｐｐｍ（Ｉ＋＋、Ｉ　ＩＨ
）。
上記方法と同様にして下記化合物が得られた。
（ａ）６−アザ−ツーメトキシ−３−メチル−３−（１
−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−インドリル
）フタリドおよび２当量のメチル塩化マグネシウムから
出発して６−アザ−１，１ジヒドロ−１，３−ジメチル
−！〜ヒドロキシー７−メドキシー３−（１−ベンゼン
スルホニル−５−メトキシ−２−インドリル）フタリド
。この反応は一３０℃〜＋２０℃の範囲の温度で行なわ
れる。収率８５％。融点１５８℃。
［Ｒスペクトル（ＫＢｒ）： ０１４　　　　　　　　３５４０−３４６０ｃｍ−’（
広い）芳香族Ｃ−Ｃ１６２Ｇ　−１５８０ｃｍ−’（Ｉ
ｌ）ＮＭｒｔスペクトルＣＣＤ　Ｃ１３）：１．９−２
．２１）Ｉ）ａ（ｍ、６１−１）、３．２−３．６ｐｐ
ＩＩｌ（ｍ。
１ｌ−１）、３　、６５　ｐＨ（ｇ、　３　Ｈ）、４　
、　Ｏｐｐｍ（ｓ、　３　［−１）１６．２−８．３ｐ
ｐｍ（ａ＋、　Ｉ　Ｉ　ｌ−１）。
（ｂ）６−アザ−３−（５−メトキシ−２−インドリル
）−３−メチル−７−メドキシフタリドおよび３当ｍの
メチル塩化マグネシウムから出発して６−アザ−１，１
−ジヒドロ−３−（５−メトキシ２−インドリル）−７
−メドキシフタリド。この反応は一４０℃〜＋２０℃の
範囲の温度で行なわれる。収率８０％。融点約８６℃。
ｔＲスペクトル（ＫＢｒ）： Ｎ　−０３５ＧＯ−３３００ｃｕ−’　（広い）芳香族
Ｃ−Ｃ１６３０−１５８０ｃ＊−’（ｍ）ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯＤａ）： １．８−２．０ｐｐｍ（ｍ、６ｌ−１）、３　、７　ｐ
ｐｍ（ｓ、　３１−１）、６．２−７．４ｐｐｍ（ｍ、
６　Ｈ）、８　、１　ｐｐｍ（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、１０
．４およびＩ　Ｏ、６ｐｐｍ（２Ｓ、　Ｉ　Ｈ）。
実施例２７ ローアザー１．１−ジヒドロ−１−ヒドロキシ７−メド
キシー３−（５−アザ−２−インドリル）フタリド［式
（ＩＸ）ｌ：おいて、Ｘ＝Ｎ、ｒＬ、−Ｒ’。
−Ｐ’＝Ｈ，Ｒ＝ＣＩ−１３］の製造。
（ａ）６−アザ−１，１−ジヒドｏ−１，７−シメトキ
シー３−（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−イ
ンドリル）フタリド。
１４．２４９（０，０３６モル）の６−アザ−１，１ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−７−メドキシー３−（１−ベ
ンゼンスルホニル−５−アザ−２−インドリル）フタリ
ドを２７６３１１２の無水メタノールに懸Ｆｌし、次い
で７．８ｘｅ（０，０６３モル）の三フッ化ホウ素エー
テラートを加える。次いで均一溶液を４時間位はんする
。反応混合物を重炭酸ナトリウム冷水溶液（３２９／氷
冷水ｇ　ｏ　ｏ　祿＞にゆっくりと注ぐ。形成した沈澱
物をろ過し、５０℃で減圧下転環する。
こうして、１２．６９の６−アザ−１，１−ジヒドロ−
１，７−シメトキシー３−（１−ベンゼンスルホニル−
５−アザ−２−インドリル）フタリドがオフホワイト粉
末形態で得られる。収率８０％。
融点１１０℃（不明瞭溶融）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： 芳香族ｃ−Ｃ１６０５，１５９５ｃｍ−’（Ｓ）Ｓ　Ｏ
！　　Ｎ　　　　　　１３７５ｃｍ−’（Ｓ）１１７０
ｃｍ−’（Ｓ） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ、）： ３．３および３．５ｐｐｍ（２ｓ、３Ｈ）、４　、　Ｏ
ｐｐｍ（ｓ。
３Ｉ（）、６．３−９．０ｐｐｍ（ｍ、　１３　Ｈ）。
６−アザ−１，１−ジヒドロ−１，３−ジメチル１−ヒ
ドロキシ−７−メドキシー３−（１−ベンゼンスルホニ
ル−５−アザ−２−インドリル）フタリドから出発する
ことにより６〜アザ−１゜ｌ−ジヒドロ−１，７−シメ
トキシー１．３−ジメチル−３−（ｌ−ベンゼンスルホ
ニル−５−アザ２−インドリル）フタリドが、上記方法
と同様にして製造された。収率６９％。融点２１８℃。
ＩＲスペクトル： 芳香族Ｃ−Ｃ１６０５−１５９０ｃｍ−’（Ｓ　）Ｃ−
０−ＣＩ　１８０ＣＩ−’（Ｓ） Ｓ　Ｏ，Ｎ　　　　　　　ｌ　１７０ＣＩ−’（Ｓ）Ｎ
〜ＩＲスペクトル（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯＤａ：２／１
）（光学対掌体混合物）： １．８．２．ｌＯ１２，１５および２　、２０　ｐｐｍ
（４ｓ、６Ｈ）、３．１５および３　、３０　ｐｐｍ（
２Ｓ、　３　Ｉ＋）、・１　、０　ｐｐｍ（ｓ、　３　
Ｈ）、６．４−８．８ｐｐｍ（ｍ、、１１ｌ−１）（ｂ
）６−アザ−１，１−ジヒドロ−１，７−シメトキシー
３−（５−アザ−２−インドリル）フタリ２２．２５９
（０，１６１モル）の重炭酸カリウムおよび８６ｎＱの
水から成る水溶液を、数分間にわたってｒ　０．０６９
（０，０２３モル）の６−アザ−１，１−ジヒドロ−１
，７−シメトキシー３−（ｌ−ベンゼンスルホニル−５
−アザ−２−インドリル）フタリドおよび２０７　＊Ｑ
のメタノールから成る溶液に加える。得られた懸ｂ３液
を２０℃で４時間位はんすると、透明な溶液が得られる
。この溶液を減圧上濃縮し、残留物を１４４ｍｇのジク
ロロメタンおよび５８好の水に吸収させる。有機相をシ
リカにより急速にろ過し、シリカをメタノールでリンス
し、ろ液を減圧上濃縮する。
こうして５．４１９の６−アザ−１，１−ジヒドロ−１
，７−シメトキシー３−（５−アザ−２−インドリル）
フタリドが淡黄色固体形態で得られる。
収率７９％。融点約１３５℃（分解）。
ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： Ｎ−Ｈ３４００−３３００ｃｘ−’（ｍ）芳香族Ｃ−Ｃ
１６１０，１５９５ｃｍ−’（Ｓ）Ｃ−０−ＣＩ　０８
０ｃｍ−’（Ｓ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）（光学対掌体の混合
物） ３．５および３　、７　ｐｐｍ（２ｓ、　３１−１）、
３．８５および４　、０　ｐｐｍ（２ｓ、　３　ｔ（）
、６　、０−７　、４　ｐｐｍ（Ｉ＋＋、　５！−■）
、８．０−８．２０ｐｐｍ（ｍ、２１（）、８　、８　
ｐｐｍ（ｓ。
ＩＨ）、　　９．８　−　１　０．５ｐｐｍ（ｍ、　　
ｌ　　Ｈ）。
（ｃ）６−アザ−１，１−ジヒドロ〜ｌ−ヒドロキシ−
７−メドキシー３−（５−アザ−２−インドリル）フタ
リド。
３ｇ（０，０１０モル）の６−アザ−１，１−ジヒドロ
−１，フーシメトキシー３−（５−アザ−２＝インドリ
ル）フタリドをｌ００ｚｆｆのアセトンおよびＬｙＱの
水に溶かし、次いで５ｉｆ２（０、，０４１モル）の三
フッ化ホウ素エーテラートを加えろ。２０°Ｃで４８時
間撹はん後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶ｔｉ（６，
８８９／水７　ｍＱ）により中和する。減圧上溶媒を濃
縮後、残留物をノクロロメタン／水（１／１）混合物に
吸収させる。得られた沈澱物をろ過し、部分真空下で乾
燥する。
こうして２．２０９の６−アザ−１，１−ジヒドロ−１
−ヒドロキシ−７−メドキシー３−（５アザ−２−イン
ドリル）フタリドが黄色固体形態で得られる。収率７８
％。融点・〉２５０℃（分解）１Ｒスペクトル（ＫＢｒ
）： ＯＨ３６００−３１００ｃＪ＋−’（ｍ、ｗ）芳香族Ｃ
−０１６０５，１５８０ｃｉ−’（Ｓ　）Ｃ−０−ＣＩ
　０８０ｃｍ−’（Ｓ） Ｎ　Ｍ　Ｉｔスペクトル（ＤＭＳＯＤｅ）：４　、０　
ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、６．０−９．３ｐｐｍ（ｍ、
ｌ０Ｈ）。
実施例２８ ６−アザ−１，１−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−７−メ
ドキンー３−メチル−３−（５−アザ２−インドリル）
フタリド［式（ＩＸ）において、Ｘ＝Ｎ　、ｌ−Ｒ＋　
＝　ＣＨ３、Ｐ’−１”ｔ’、＝Ｈ］の製造。
（ａ）６−アザ−１，１−ジヒドロ−１，７−シメトキ
シー３−メヂルー３−（５−アザ−１−ベンゼンスルホ
ニル−２−インドリル）フタリド。
この化合物は、６−アザ−１，１−ジヒドロ■−ヒドロ
キシー１−メトキシ−３−メチル−３（１−ベンゼンス
ルホニル−５−アザ−２〜インドリル）フタリドから出
発して実施例２７の手順に従い得られた。収率７８％。
融点１６７℃（鮮明ではない）。
１！えスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： 芳香ｔｉｃ−０１６１０，１５９５ｃｍ−’（Ｓ）Ｓ　
０ｔ−Ｎ　　　　　　１３８０ｃｍ−’Ｃ−０−ＣＩ　
１９０ｃｍ−’（Ｓ） Ｓｏｔ−Ｎ　　　　　　１１７５ｃ寓−’（Ｓ）ＮＭｒ
ｔスペクトル（ＣＤ　ＣＩ３）：２　　、　　ｉ　　ｐ
ｐｍ（ｓ、３　　Ｈ）、３　．５　　ｐｐｍ（ｓ、３　
　Ｈ）、　　４　．０　　ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、　６．
０−９．０　ｐｆｔｍ（ａ＋、ｌ　　２１（）。
（ｂ）６−アザ−１，１−ジヒドロ−１，７−シメトキ
シー３−メチル−３−（５−アザ−２−インドリル）フ
タリド。
０．０９２モルの重炭酸カリウムおよび８６ｘＱの水か
ら成る水溶液を、数分間にわたって１０゜３９（０，０
２３モル）の６−アザーｉ、ｔ−ジヒドロー１．７−シ
メトキシー３−（１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−
２−インドリル）フタリドおよび２０７ｘＱのメタノー
ルから成る溶液に加える。
＠局液をＩな流温度で２時間撹はんすると、透明な溶液
が得られる。
この溶液を減圧上濃縮し、残留物を１４４Ｍ（２のジク
ロロメタンおよび５８村の水に吸収させる。
有機相をシリカにより急速にろ過し、シリカをメタノー
ルでリンスし、ろ液を減圧下ａ縮し、シリカクロマトグ
ラフィーにより精製する。
こうして６−アザ−１，１−ジヒドロ−１，７＝ジメト
キン−３−メヂルー３−（５−アザ−２インドリル）フ
タリドか得られる。収率８ｏ％。
融点約１２１℃（鮮明ではない）。
元素分析％：ＣＨＮ 計算値　　６５．５８　５．５０　１３．５０実測値　
　６３，８５　５，４７　１２．９５夏Ｒスペクトル（
ＫＢｒ）： Ｎ　−Ｈ３５００−３３００ｃｘ−’（ｍ、ｗ）芳香族
Ｃ−Ｃｌ６１０．１５９５ＣＪｌ−’（Ｓ）Ｃ−０−Ｃ
ｌ　０７０ｃｍ−’（Ｓ） ＮＭｎスペクトル（ＣＤＣＩり（光学対掌体の混合物： ２．０および２　、１　ｐｐｍ（２Ｓ、　３　Ｈ）、３
．５および３．７ｐｐｍ（２ｓ、３Ｈ）、３．８および
４．０ｐｐｍ（２ｓ、３Ｈ）、６．０−９．０ｐｐｍ（
ｍ、７Ｈ）、９．５１０　ｐｐｍ（ｍ、　ｌ　Ｈ）。
（ｃ）６−アザ−１，１−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−
７−メドキシー３−メチル−３−（５−アザ２−インド
リル）フタリド。
３９（０，００９モル）の６−アザ−１，１−ジヒドロ
−１，７−シメトキシー３−メチル−３−（５アザ−２
−インドリル）フタリドおよび４６ｚｉ２の０．０５モ
ル塩酸（０，０１５モル）から成る溶液を３時間２０℃
で撹はんし、次いで１．９４９の重炭酸ナトリウムで中
和する。減圧下濃縮により水相を！０Ｊ１１２に減少さ
せ、水中で冷却することにより、生成物の沈澱を完了さ
せろ。沈澱物をろ過し、エチルエーテルで洗浄すること
により乾燥する。
こうして２．６ｇの６−アザ−１，１−ジヒドロｌ−ヒ
ドロキシ−７−メドキシー３−メチル３−（５−アザ−
２−インドリル）フタリドが、白色固体形態で得られる
。収率９０％。融へ約２１Ｏ℃（分解）。
ＩＲＮスペクトルＫＢｒ）： Ｎ　Ｈ、ＯＨ３６００−３１００ｃｘ−’（ｍ、ｗ）芳
香族Ｃ−Ｃ１６００，１５８０ｃｍ−’（Ｓ　）Ｃ−０
−ＣＩ　０８０ＣＲ−’（Ｓ） ＮＭｎスペクトル（ＤＳ−ピリジン）・２．３ｐｐｍ（
ｓ、３ｌ−１）、４　、１　ｐｐｍ（ｓ、３　Ｈ）、５
．５６　、５　ｐｐｍ（ｍ、　２　Ｈ）、７．０−０．
５ｐｐｍ（ｍ、７１７１−１）Ｎスペクトル（ＤＭＳＯ
Ｄｅ）： １　、９　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、４　、１　ｐｐｍ
（ｓ、　３１（）、５．５−６　、５　ｐｐｍ（ｌｌ、
　２　Ｈ）、６．５−９．０ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）実施例
２９ ６．１１−ジヒドロ−６、ｌｌ−ジヒドロキシ−１Ｏ−
メトキシ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３゛。
４°：４，５］ピロロ［２，３−名］イソキノリン［式
（ＸＸ■）において、Ｒ＝Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ’、＝Ｈ］
の製造。
４７肩ＱＣ０，４７モル）のＩＯＮ水酸化ナトリウムを
、０℃に冷却した４　１．１２９ｃ０．０９４モル）の
６−アザ−１，１−ジヒドロ−■−ヒドロキシ７−メド
キシー３−メチル−３−（ｉ−ベンゼンスルホニル−５
−アザ−２−インドリル）フタリドおよび２００酎のメ
タノールから成る溶液に５分間かけて加え、次いで懸濁
液を２．５時間約２０℃で撹はんすることにより、均一
な褐色溶液が得られる。さらに１時間位はん後、予想さ
れた生成物が沈澱する。次いで１時間水中で冷却するこ
とにより、沈澱を完了させる。沈澱物をろ過し、部分真
空下で乾燥する。２６．７９の６．１１−ジヒドロ−６
，１１−ジヒドロキシ−ＩＯ−メトキシ−６−メチル−
５Ｈ−ピリド［３°、４°：４，５］−ピロロ［２，３
−ｇ］イソキノリンがオフホワイト粉末形態で得られる
。収率８６％。融点約１９０℃。
プロトンＮＭｒｌは、生成物が１／ｌの一定比でメタノ
ールとの溶媒和物を形成していることを示す。
！ＲＮスペクトルＫＢｒ）： Ｎ　Ｉ−１３５００−３４００ｃｍ−’（ｍ）ＯＨ３３
００−３１００ｃＲ−’（ｎ＋）芳香族Ｃ−Ｃ１６２Ｇ
、１５９５，１５７Ｇｃｍ−’（ｍ）ＮＭｎスペクトル
（ＤＳ−ピリノン）：２　　、　１　　ｐｐｍ（ｓ、３
　　Ｈ）、　　３　．３　５　　ｐｐｍ（ｓ、３　１−
１　）、　　４　。
１　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、４．８−５．５ｐｐｍ（
Ｉｎ＋、４１−１）、６　、２　ｐｐｍ（ｓ、　１１−
１）、７．５−７．９１）ｐｍ（２ｄ、３Ｈ）、８．３
−８．７ｐｐｍ（２ｄ、２Ｈ）、９　、４　ｐｐｍ（ｓ
、　１ｔｌ）。
実施例３０ ６．１１−ノヒドロー６．１１−ジヒドロキシ−６，１
１−ジメチル−１０−メトキシ−５８−ピリド［３°、
４“：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン［式
（ＸＸ■）におイテ、Ｒ−Ｒ，−Ｒ’、−ＣＩＩ３］の
製造。
４７１１２（０，４７モル）のＩＯＮ水酸化ナトリウム
を、０℃に冷却した４　２．２４９（０，０９４モル）
の６−アザ−１，１−ジヒドロ−１，３−ジメチル１−
ヒドロキシーフーメドキシー３−（ｌ−ベンゼンスルホ
ニル−５−アザ−２−インドリル）フタリドおよび２０
０１１＋！のメタノールから成る溶液に５分間かけて加
え、次いで懸濁液を８時間２０℃で撹はんすることによ
り、予想された生成物が沈澱する。次いで１時間水中で
冷却することにより、沈澱を完了させる。沈澱物をろ過
し、部分真空下で乾燥する。次いで生成物をシリカ・ク
ロマトグラフィーにより精製する。
こうして６．１１−ジヒドロ−６１１−ジヒドロキン−
６，１１−ジメチル−１０−メトキシ５　Ｈ−ピリド［
３°、４’：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリ
ンが得られる。収率７３％。融点〉２５０℃。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ＯＨ、Ｎ　Ｉ−１３７００−３０００ｃｍ−’（ｍ４）
芳香族Ｃ−Ｃ１６００ｃＲ−’（Ｓ、ｌ）ＮＭＲスペク
トル（Ｄ！−ピリノン）：光学対掌体の混合物 １．８−２．３ｐｐｍ（ｍ、６　Ｈ）、３　、９−４　
、０　ｐｐｍ（ｗ＋。
３ｌ−１）、６．５−９．２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。
実施例３１ ６．１１−ジヒドロ−６，１１−ジヒドロキシ−１０−
メトキシ−５８−ピリド［３°、４°：４．５］ピロロ
［２，３−ｇ］イソキノリン［式（ＸＸ■）において、
Ｒ＝　Ｃｔｌ　３、ｒｌ、＝Ｒ’、＝Ｉ−１］の製造。
１０ｘ＆（０，１０モル）のＩＯＮ水酸化ナトリウムを
、０℃に冷却した２６．６９（０，０９４モル）の６−
アザ−１１−ジヒドロ−１−ヒドロキシ７−メドキシー
３−（５−アザ−２−インドリル）フタリドおよび２０
０ｍ１２のメタノールから成る溶液に５分間で加え、次
いで懸濁液を３．５時間２０℃で撹はんすることにより
、予想された生成物が沈澱する。次いで１時間水中で冷
却することにより、沈澱を完了させる。沈澱物をろ過し
、部分真空下で乾燥する。
こうじて６．１！−ジヒドロ−６，１１−ジヒドロキシ
−１Ｏ−メトキシ−５０−ピリド［３°、４゜：４，５
］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリンが得られろ。収率
４！％。融点〉２６０℃（分解）。
！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）： ＯＨ，ＮＨ３６００−３０００ｃｍ−’（ｍ、ｗ）芳香
族Ｃ−Ｃ１６６５−１５ｇＯｃｉ−’（Ｓ）ＮＭＲスペ
クトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　ｓ　＋Ｄ　ｓ−ピリノン：
１／１）： ４　、ｉ　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、７．０−９．３ｐ
ｐｍ（ｍ、Ｉ　ＯＨ）。
実施例３２ ６．１１−ジヒドロ−ｅ、ｚ−ジヒドロキシＩＯ−メト
キン−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３′。
４°：４．５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン［式
（ＸＸ■）において、ｎ　＝　Ｒ，＝　ＣＨ３、Ｒ’、
＝Ｈ］の製造。
実施例２９記載の手順と同じ手順を用い、６アザー１．
１−ジヒドロ−！−ヒドロキシー７メトキシー３−メチ
ル−３−（５−アザ−２−インドリル）フタリドおよび
１当量のＩＯＮ水酸化ナトリウムから出発する。収率７
８．５％。
実施例３３ ！０−メトキシー６−メチルー５０−ピリド［３°、４
°：４．５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン［式（
Ｘ）におイテ、Ｒ＝　ＲＩ　＝　ＣＨ，、Ｒ’、＝ＨＳ
Ｘ＝Ｎ］の製造。
１２．０２９（０，０３６モル）の６．１１−ジヒドロ
−６，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−〇−メチ
ルー５！４−ピリド［３°、４°：４，５］ピロロ［２
，３−ｇ］イソキノリンおよび３．４５９（０，０９２
モル）の水素化ホウ素ナトリウムをジエチレングリコー
ルの過酸化物不含有ジメチルエーテル９７ｍＱに溶かし
、２０〜３０分間１２０−１３０℃に加熱ずろ。混合物
を水浴中で冷却し、２７Ｉｌ（！のアセトンを加えるこ
とにより、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを破壊する。
次いで、温度を１０℃またはそれ未満に維持しながら６
００ｍσの２Ｎ塩酸を１５分間かけて導入し、次いで混
合物を周囲温度で４時間位はんする。混合物を２７５１
１Ｑの予め冷却した３５％水酸化ナトリウム溶液に注ぎ
、混合物を１時間撹はんする。形成した沈澱物をろ過し
、次いで５０℃で部分真空上乾燥する。
９．３４９のＩＯ−メトキシ−６−メチル−５Ｈピリド
［３’、４°：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノ
リンが、緑がかった白色粉末形態で得られる。
収率９７％。融点く２６３°ｃ。
元素分析％（半水化物に対応：　１　／２　Ｈ，Ｏ）：
ＨＮ 計算値　７０．５９　５．１５　１５．４４実測値　７
０，６５　４．９１　１５．２８！Ｒスペクトル（ＫＢ
ｒ）： Ｎ　Ｈ３３００−２５００ｃｉ−’（ｍ、ｖ）Ｃ＝Ｎ、
Ｃ＝ＣＩ　６４０ｃｉ−’（ｓ）ｌ　Ｇ　Ｉ　０ｃｘ−
１（Ｓ） 芳香族Ｃ−ＣＩ　５８５ｃｍ−’（Ｓ）ＮＭＲスペクト
ル（トリフルオロ酢酸）：３　、２　ｐｐｍ（ｓ、　ｌ
　Ｈ）、４．９０　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、８．０、
８　、５　ｐｐｍ（ａ、　３　Ｈ）、８．６−９．２ｐ
ｐｍ（ｍ、ｌＨ）、９．４−１０．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ
）。
上記方法と同様の要領で、６．１１−ジヒドロ６．１１
−ジヒドロキシ−５８−ピリドし３．４’：４，５コピ
（１０［２，３−ｇ］イソキノリンから出発して１０−
メトキシ−５Ｈ−ピリド［３”、４’：４゜５コピロロ
［２，３〜ｇ］イソキノリンが製造された。
収率８３％。
ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢酸）：４　、５　ｐ
ｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、６．７−７．０ｐｐｍ（ｍ、２
Ｈ）、７．７−８．６ｐｐｍ（ｎ＋、４１（）、８　、
９　ｐｐｍ（ｄ、　Ｌ　Ｈ）。
実施例３４ １．９−ジメトキシ−５−メヂルー６１−１−ピリド［
４，３−ｂｌカルバゾール［式（Ｘ）において、Ｒ−Ｒ
＋　＝　ＣＨ３、Ｒ’　＋　＝　Ｈ１Ｘ＝ＣＯＣＨ３］
（７）製造。
４．７７９（０，０８５モル）の水酸化カリウム沈澱物
および１Ｏｚ（のメタノールから成る溶液を、３．９７
１？（０，００８５モル）の６−アザ−１，１ジヒドロ
−！−ヒドロキシー７−メドキンー３メチル−３−（ｌ
−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−インドリル
）フタリドおよび２０ＲＱのメタノールから成る懸濁液
に５分間かけて加え、混合物を１時間還流させる。
７０１１Ｑのメタノールを加えることにより反応混合物
を希釈し、水浴で冷却する。得られた沈澱物をろ過し、
減圧上乾燥すると１．５９ｇの生成物が得られる。ろ液
を濃縮乾固し、残留物をシリカ・クロマトグラフィー（
溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にかけることにより０．
２７７ＳＦの第２クロツプが得られる。
こうして、１．７６７９の！、９−ジメトキシ５−メチ
ルー６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾールが得られ
る。収率７１％。
ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： Ｎ　Ｉ−１３４００−３３００ｃｍ−’（広い）Ｃ−Ｃ
およびＣ＝Ｃ１６４０−１５９０ｃＩＲ−’（ｍ）ＮＭ
Ｒスペクトル（ＤＭＳＯＤｅ）： ２　、８　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、３　、９　ｐｐｍ
（ｓ、　３　Ｈ）、４．ｌＯｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、
７　、１　ｐｐｍ（ｄｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ
。
Ｊ’＝２．．５Ｈｚ）、７　、４５　ｐｐｍ（ｄ、　１
１−１、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５０１）Ｉ）ｍ（ｄ、ｌＨ
，Ｊ”＝６．５Ｈｚ）、７゜９　　ｐＰｍ（ｄ、ｌ）Ｉ
、Ｊ”＝６．５Ｉ（Ｚ）、　　７　．９　５　　ｐｐｍ
（ｄ。
ＩＨ，Ｊ’−＝２．５Ｉ−１ｚ）、　　８　．９　　ｐ
ｐｍ（ｓ、　　ｌ　　Ｈ）、　　１１　、１５　ｐｐｍ
（ｓ、　Ｉ　ｌ−１）。
実施例３５ １Ｏ−メトキシ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３゛、４
°：４．５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン［式（
Ｘ）において、Ｒ＝　Ｒ、＝　ＣＨ３、Ｒ’、＝１−１
、Ｘ＝Ｎ］の製造。
１０．９３７ＶＣ０，０２５モル）の６−アザ−３−（
１−ベンゼンスルホニル−５−アザ−２−インドリル）
−１，１−ジヒドロ−！−ヒドロキシ７−メドキシー３
−メチルフタリドおよび１４０３ｇの水酸化カリウム沈
澱物を８０順のエタノールに加え、２時間加熱還流する
。溶媒を真空中濃縮乾固し、残留物をｌｏｏＭＱの水に
吸収させ、得られた懸濁液をろ過する。固体を集め、５
０ＩＩＱの水に吸収させ、懸濁液を１５５時間撹んする
。
ろ過および真空乾燥後、５．５７６９の１０−メトキシ
−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３°、４°：４゜５］ピ
ロロ［２，３−ｇ］イソキノリンが褐色粉末形態で得ら
れる。収率８５％。実施例３３の場合と同じ分析データ
が得られる。
実施例３６ ５．１１−ジヒドロ−１，９−ジメトキシ−５ヒドロキ
シ−５−メチル−１ｌ−メチレン−６Ｈピリド［４，３
−ｂ］カルバゾール［式（ＸＸ■）において、Ｒ＝Ｒ，
＝Ｒｆ＝Ｃ）１３、Ｒ，、＝Ｈ］の製造。
２．０４４７（０，００６モル）の６−アザ−１，１ノ
ヒドロー監、３−ジメチル−１−ヒドロキシ−７−メド
キシー３−（５−メトキシ−２−インドリル）フタリド
を９ｚ（ｌのメタノールおよび２　、４　ｍ（１の水に
加える。１８１ｖ１２の水酸化カリウム（メタノール中
、５Ｎ溶液）を加え、混合物を３〜４時間４０ないし４
５℃の温度で加熱する。冷却し、３６ｍＱの水を加えた
後、得られた沈澱物をろ過し、減圧下乾燥する。
こうして１．５５ｇの５．１１−ジヒドロ−１，９ジメ
トキシ−５−ヒトａキシ−５−メチル−１１−メチレン
−６Ｈ−ピリド［４，１−ｂｌカルバゾールが得られる
。収率８０％。融点約２０８℃。
Ｉ　ｎスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）　： ＯＨ、Ｎ　Ｈ３４６０，３３６０ｃｍ−’環外Ｃ＝ＣＩ
　６１５ｃｍ−’ 芳香族Ｃ−Ｃｌ５８０ｃ肩−１ ＨＭｎスペクトル（ＣＤ　３０　Ｄ　／　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
ＯＤ　ｅ　：　２　／ｌ）： ｌ　、　６５　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、３　、８０　
ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、４゜０　　ｐｐｍ（ｓ、３　
　Ｈ）、６　．０　　ｐｐｍ（ｄ、　　Ｉ　　Ｈ）、　
　６．４５ｐｐｍ（ｄ、ｌｌ−１）、６　、８　ｐｐｍ
（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）、７．２−７．５ｐｐｍ（ｍ、　３
１−１　）、８．１　ｐｐｍ（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。
実施例３７ １．９−ジメトキシ−５，１１−ジメチル−６Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｂ］カルバゾール［式（Ｘ）において、Ｒ
”＝　Ｒ１＝　Ｒ’　ｒ　＝　ＣＨｓ、Ｘ＝ＣＯＣＨ３
］の製造。
０．３２２ｇ（０，００１モル）の５．１１−ジヒドロ
−１，９−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−５−メチル−
１１−メチレン−６Ｈ−ピリド［４，３ｂ］カルバゾー
ルおよび０．１９９（０，００５モル）の水素化ホウ素
ナトリウムをジエチレングリコールの過酸化物不含有ジ
メチルエーテル５１！Ｑに溶かし、２０〜３０分間１２
０−１３０℃に加熱する。
混合物を水浴中で冷却し、５Ｒ（ｌのアセトンを加える
ことにより、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを破壊する
。次いで１５ｊ！１２の２Ｎ塩酸を１０℃またはそれ未
満の温度で１５分かけて導入し、混合物を周囲温度で４
時間撹はんする。混合物を８ｍＱの予め冷却した３５％
水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、混合物を１時間撹はんす
る。形成された沈澱物をろ過し、４０℃で部分真空中乾
燥する。
こうして０．２５１の１．９−ジメトキシ−５゜１１−
ツメチル−６Ｈ〜ピリド［４，３−ｂｌカルバゾールが
得られる。収率８３％。融点約１９０℃。
ＩＲｎスペクトルＫ　Ｂ　ｒ）　： ＮＨ３３８０ｃｍ−’ Ｃ−ＣおよびＣ＝Ｃｌ　５９５ｃＩＮ−’ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯＤ、） ２．７　ｐｐｍ（ｓ’、　３Ｈ）、３　、’３　ｐｐｍ
（ｓ、３　Ｈ）、３．９０　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｈ）、
４　、１　ｐｐｍ（ｓ、　３　Ｉｔ）、６．５−１１１
ｐｐｍ（ｍ、　５　　Ｈ）、　　Ｉ　　Ｉ　　ｐｐｍ（
ｍ、　　Ｉ　　Ｈ）。
実施例３８ １０−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）６−メ
チル−５Ｈ−ピリド［３°、４’：４，５］ピロロ［２
，３−ｇ］イソキノリン［式（１）において、Ａｍ＝３
−ジエチルアミノ−プロピルアミノ、Ｒ＝　ＣＨｓ、Ｒ
’、＝Ｈ１Ｘ＝Ｎ］の製造。
１０．５３ｇ（０，０４０モル）の１０−メトキシ６−
メチル−５Ｈ−ピリド［３°、４°：４，５］ピロロ［
２，３−ｇ］イソキノリンを、！３０叶（０，８２４モ
ル）のジエチルアミノプロピルアミンおよび塩化水素の
メタノール溶液（６，５４Ｎ、０．０８０モル）１２．
２ｄから成る混合物に加える。混合物を徐々にアミンの
還流温度に加熱し、その間メタノールを蒸留する。次い
で反応混合物を５〜６時間１５０ないし１６０℃に維持
する。過剰のアミンを減圧下蒸留し、残留物を２５０ｉ
Ｑの水に吸収させ、８ｍＱの１０℃Ｎ水酸化ナトリウム
を加えることにより中和する。１時間撹はんした後、懸
濁液をろ過し、生成物を５０℃で部分真空不乾燥する。
こうして、１１．０２９の１Ｏ−（３−ジエチルアミノ
−プロピルアミノ）−６−メチル−５Ｈピリド［３°、
４°：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリンが緑
がかった粉末形態で得られる。収率７６％。融点２２２
℃。
元素分析％（半水化物に対応：Ｉ／２ＨｔＯ）ＨＮ 計算値　７１，３５　７，５７　１８９２実測値　７１
．２３　７．４７　１９．０２ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ
　ｒ）　： ＮＨ３５０Ｇ−３０００ｃａ−’（ｍ、ｗ）芳香族Ｃ＝
Ｎ、Ｃ＝Ｃｌ　６３５ｃａ＋−’（ｍ）１６１０ＣＪＩ
−’（Ｓ） ＋　５７５ｃｘ−’（ｍ） ＮＭＲスペクトル（Ｄ４−メタノール）１　　、０　ｐ
ｐｍ　（ｔ、　６　　Ｈ）　、　　鳳　、　６　−　２
　　、　１　ｐｐｍ（ｍ、　２　ｔｌ）　、２．２−２
．８ｐｌ）ｎ＋（ｎ＋、９Ｈ）、３　、２−３　、７　
ｐｐｍ（ｍ。
２Ｈ）、４　、９　ｐｐｍ（ｍ、　２　Ｈ）、６　、８
５　ｐｐｍ（ｄ、　ｌ　Ｈ）、　　７．２　５ｐｐｍ（
ｄ、　　Ｉ　　Ｈ）、　　７　．６　５　　ｐｐｍ（ｄ
、　　Ｉ　　Ｉ−１）、８　、２５　ｐｐｍ（ｄ、　ｌ
　Ｈ）、８．４０ｐｐｍ（ｓ、ＩＨ）、９゜０　ｐｐｍ
（ｓ　、　ｌ　Ｈ）。
実施例３９ １０−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）５　■
１−ピリド［３°、４’＋４．５］ピロロ［２，３−ｇ
］イソキノリンの製造。
０．８７９（０，００３３モル）のＩＯ−メトキノ−６
−メチル−５Ｈ−ピリド［３’、４°・４．５］ピロロ
［２，３−ｇ］イソキノリンおよび０．４９５９（００
０３モル）のヨウ化ナトリウムを、２５ｍＱのアセトニ
トリルおよび４．２ｍＱ（０，３３モ、ル）のトリメチ
ルシリルクロリドに懸濁し、次いで１７時間４０℃で加
熱する。次いでｌ　Ｏ，５ｚ＆（０，０５０モル）のへ
キサメチルジシラザン、０．１＋３９（６ＸＩＯ−’モ
ル）のｐ−）ルエンスルホン酸無水物および２２．４Ｊ
１２（０，１４モル）のジエチルアミノプロピルアミン
を加える。アセトニトリルを蒸留後、混合物を２０時間
加熱還流する。それを部分真空上濃縮乾固し、残留物を
１時間２０１１２の水および５ｘ＆のジイソプロピルエ
ーテルと撹はんする。得られた沈澱物をろ過し、５０℃
で真空乾燥する。
こうして１．０４０９の褐色固体を得、シリカ・クロマ
トグラフィーにより精製する。
こうして０．４３９の１Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プ
ロピルアミノ）−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３°、４
’：４．５］ピロロ［２，３−ｇコイソキノリンが得ら
れる。収率３６％。
実施例４０ １０−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−６−
メチル−５Ｈ−ピリド［３°、４°：４，５］ピロロ［
２，３−ｇ１イソキノリンの製造。
（ａ）１０−クロロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３°
、４°：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン。
２０ｇ（０，０７６モル）のｌＯ−メトキシ−６−メチ
ル−５Ｈ−ピリド［３°、４°：４．５：ｌピロロ［２
゜３−ｇ］イソキノリン、４８．６ｍ１２（０，３０４
モル）のジエチルアニリンおよび６９．２４ｇ（０，３
０４モル）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
を２００＊１２の乾燥アセトニトリルに溶かず。次いで
３４９ｅ（３，８モル）の三塩化燐を数分の間に加え、
得られた懸濁液を６時間加熱還流する。
アセトニトリルおよび過剰の三塩化燐を減圧下蒸留によ
り除去する。
９３０だＱの水を加えることにより油状残留物を徐々に
加水分解し、次いでＩＯＮ水酸化ナトリウムを加えるこ
とにより媒質のｐＨを８にする。沈澱物を１００ｘ＆の
水で洗浄し、ろ液中に形成された第２沈澱物をろ過する
。２つの沈澱物をプールし、３００ｘ１２のアセトンに
懸濁した後、得られた固体を撹はんする。ろ過し、５０
℃で減圧上乾燥した後、１７９の１０−クロロ−６−メ
チル−５トｌ−ピリド［３’、４°：４．５］ピロロ［
２，３−ｇコイソキノリンが帯黄褐色固体形態で得られ
る。収率８３％。融点〉２６３℃。塩素含有量１３　ｙ
２５％（理論値１３．４％）。
！Ｒスペクトル（Ｋ　［３ｒ） Ｃ＝　Ｎ　、　Ｃ＝　Ｃ１６１５，１６００ｃｉ−’芳
香族Ｃ−Ｃ ＮＭＲスペクトル（トリフルオロ酢酸）：３　、１５　
ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、８．０−９．７ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ
）。
（ｂ）１０−（３−ジエチルアミノープロビルアミノ）
−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３’、４°：４，５］ピ
ロロ［２，３−ｇ］イソキノリン。
５．９ｇ（０，０２２モル）のｌＯ−クロロ−６メチル
ー５目−ピリド［３°、４°：４，５］ピロロ［２゜３
−ｇ］イソキノリンを１４９Ｒ＋！（０，９４６モル）
のジエチルアミノプロピルアミンに懸濁し、懸濁液を５
時間１５０℃に加熱する。過剰のアミンを減圧上蒸留す
ると黄色固体が得られ、これを！０６ｊＩｇの水おにび
２２ｘ１２のＩＮ水酸化ナトリウムに吸収させろ。
１時間撹はんした後、懸濁液をガラス・フリットにより
ろ過し、集めた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し
、５０℃で部分真空中乾燥する。
こうして６．７５９のｔｏ−（３−ジエチルアミノ−プ
ロピルアミノ）−６−メチル−５日−ピリド［３°、４
°：４．５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリンが、黄
色固体形態で得られる。収率８５％。融点２２３℃。
実施例４１ １０−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）６−メ
チル−５１４−ピリド［３°、４’：４，５］ピロロ［
２，３−ｇ１イソキノリンのトリマレイン酸塩の製造。
（Ａ）１０−クロロ−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３°
、４°：４，５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン。
１．０５３９（０，００４モル）のＩＯ−メトキシ６−
メチル−５Ｈ−ピリド［３’、４°：４．５］ピロロ［
２，３−ｇ］イソキノリンを５．６１（０，０４０モル
）のジクロロフェニルホスフィンオキシトに懸濁し、懸
濁液を１６０℃で２時間加熱する。
反応混合物を水上に注ぎ、ＩＯＮ水酸化ナトリウムを加
えることによりｐＨを７に調整する。ろ過し、形成され
た沈澱物を乾燥後、０．５８　ｏｆのｌＯ−クロロ−６
−メチル−５Ｈ−ピリド［３°、４゜：４．５］ピロロ
［２，３−ｇ］イソキノリンが得られる。収率５４％。
（Ｂ）１０−（３−：）エチルアミノ−プロピルアミノ
）−６−メチル−５１−１−ピリド［３’、４°：４゜
５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン。
この化合物は、実施例４０ｂ記載の方法に従い得られた
。
（Ｃ）１０−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）
−６−メチル−５日−ピリド［３°、４°：４゜５］ピ
ロロ［２，３−ｇ１イソキノリンのトリマレイン酸塩。
５．０６９（０，０１４モル）の１Ｏ−（３−ジエチル
アミノ−プロピルアミノ）−６−メチル−５Ｈピリド［
３°、４°：４，５］ピロロＥ２．３　　ｇ］イソキノ
リンを４７ｍ（！のメタノールに溶かし、４７ｔｔｒＱ
のメタノールに溶かした４、８７９（０，０４２モル）
のマレイン酸を５分間で加える。反応混合物を２０℃で
１時間撹はんした後、濃厚沈澱物をガラス・フリットに
よりろ過し、５順のメタノールでリンスする。次に５０
℃で部分真空不乾燥する。
こうして９．１５９の１Ｏ−（３−ジエチルアミノプロ
ピルアミン）−６−メチル−５Ｈ−ピリド［３°、４°
：４．５］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリンのトリマ
レイン酸塩が、淡黄色粉末形態で得られる。収率９２％
。融点的２２５℃（鮮明ではない）。元素分析％：ＣＨ
Ｎ 計算値　　５７．５３　５．５５　９．８７　２７．０
５実測値　　５７．３３　　５．５７　　９．６１　　
２６．９２ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： 十　　　　＋ ＯＨ，ＮＨ　　，ＮＨ，　　　　　３２００−２３００
ｃｍ−’（ｍ，ｗ）Ｃ＝Ｏ，Ｃ−Ｃ　　　　　　　　１
６２５，１５８５ｃ，ｖ−’（ｍ）Ｃ　０　０　−　　
　　　　　１４７Ｑｃ１！−’（ｍ，ｗ）ＮＭＲスペク
トル（トリフルオロ酢酸）：１　．　５　ｐｐｍ（ｔ，
　６　Ｈ）、２　．　５　ｐｐｍ（ｎ＋，　２　Ｈ）、
３．０ｐｐｍ（ｓ　，　３　１−１　）、３．０−４．
０ｐｐｍ（ｍ，８１｛）、６．６５　ｐｐｍ（ｓ　，　
６　Ｈ　）、７．７−９．６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
実施例４２ ｌ−（３−ジエヂルアミノープロピルアミノ）５．１　
１−ジメチル−６　Ｈ−ピリド［４．４−ｂ］カルバゾ
ール［式（１）において、Ａｍ＝３−ジエチルアミノー
プロピルアミノ、Ｘ＝ＯＣＨ３、Ｒ．＝Ｒ１＝　Ｃ　Ｈ
　ａ］の製造。
０．２　４　５９（８　ｘ　ｌ　Ｏ−’モル）の１．９
−ジメトキン−５１１−ジメチル−６　１−１−ピリド
［４．３ｂ］カルバゾールを、２６軒（０．０１６５モ
ル）のジエチルアミノプロピルアミンおよび０．２８１
ＩＱ（０．００３２モル）のトリフルオロメタンスルホ
ン酸およびメタノールから成る混合物に混ぜる。
混合物をアミンの還流温度に徐々に加熱し、その間メタ
ノールを蒸留する。次いで反応混合物を１５０ないし１
６０℃に約１３時間維持する。過剰のアミンを減圧下蒸
留し、残留物を５村の水に吸収させ、Ｏ．ｌ５ＲｇのＩ
ＯＮ水酸化ナトリウムを加えることにより中和する。１
時間撹はんした後、懸濁液をろ過し、生成物を５０℃で
部分真空下乾燥する。
こうしてシリカ・クロマトグラフィー後に０１１２ｇの
１−（３−ジエチルアミノーブロピルアミノ）−５．１
１−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４．３−ｂ］カルバゾー
ルが得られる。収率３５％。融点１５６℃。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤｅ）： ０．７　−　１．７ｐｐｍ（ｍ，ｌ　２Ｈ）、２　．　
６　ｐｐｍ（ｍ，　５　Ｈ　）、３．２ｐｐｍ（ｍ，２
Ｈ）、３　．　５　ｐｐｍ（ｓ，　３　１−１　）、３
．９　ｐｐｍ（ｓ，　３　ＩＩ）、４．０−４．２ｐｐ
ｍ（ｍ．２Ｈ）、６．５　−　８　ｐｐｍ（ｍ，　５　
Ｈ）。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１およびＲ’＿１は、同一または異なって、各々水
    素またはＣ＿１−＿４アルキルであり、 Ｘは、窒素またはＣ−ＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２はＣ＿１
    −＿４アルキルまたはベンジルである）であり、 Ａｍは、非置換または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なって、各
    々水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    り、Ｒ＿５は水素または１〜６個の炭素原子を有するア
    ルキルであり、ｎは１〜１０の値を示す） で示される基により置換されたアミノ基を表す〕で示さ
    れるイソキノリン誘導体およびそれらの医薬的に許容し
    得る塩類の製造方法であって、 I 、第１段階において
    、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） ［式中、 ＲはＣ＿１−＿４アルキルであり、 Ｙは、４，４−ジメチル−２−オキサゾリニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６およびＲ＿７は、同一または異なって、
    各々Ｃ＿１−＿４アルキルを表す） で示される基である］ で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） ［式中、Ｚ＿１は、リチウムおよび式−ＭｇＨａｌ、−
    ＭｎＨａｌまたは−Ｃｅ（Ｈａｌ）＿２から選ばれるも
    のであり、Ｈａｌはハロゲンを表す］ で示される金属化誘導体に変換し、次いで、式（IVａ）
    で示される金属化誘導体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） ［式中、 Ｘは前記の意味であり、 Ｐは不安定保護基を表し、 Ｒ＿８は、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
    、Ｒ＿１は前記の意味）で示される基または式▲数式、
    化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６およびＲ＿７は同一または異なって、前
    記と同じ意味を有する）で示される基を表す］で示され
    る複素環化合物と縮合するか、または（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中、ＸおよびＰは前記の意味） で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） （式中、Ｘ、ＰおよびＺ＿１は前記と同じ意味）で示さ
    れる金属化誘導体に変換し、次いで、式（IVｂ）で示さ
    れる金属化誘導体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ） （式中、Ｙ、ＲおよびＲ＿８は前記の意味）で示される
    ２−アルコキシピリジン誘導体と縮合することにより、 Ｒ＿８が▲数式、化学式、表等があります▼基である場
    合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｐ、Ｙ、ＲおよびＲ＿１は前記の意味）で
    示される化合物、並びに Ｒ＿８が式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基である場合 には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｐ、Ｒ、ＸおよびＹは前記の意味）で示される
    化合物 を得、後者のケトンについては、続いて水素化ほう素ア
    ルカリ金属、水素化アルミニウムリチウムおよび一般式 Ｒ＿９Ｍ（VII） （式中、Ｒ＿９はＣ＿１−＿４アルキルを表し、Ｍはリ
    チウムまたは−ＭｇＨａｌ基であり、Ｈａｌはハロゲン
    を表す） で示されるアルキル金属から選ばれる還元剤で処理する
    ことにより錯体を生成させ、これを加水分解して、式（
    II）で示される化合物を生成させ、必要ならば、式（I
    I）で示される化合物（ただし、Ｒ＿１は水素を表す）
    を酸化して、式（VI）で示されるケトンを得、続いてこ
    れを式（VII）で示されるアルキル金属で処理し、次い
    で加水分解することにより、式（II）（ただし、Ｒ＿１
    はＣ＿１−＿４アルキルを表す）で示される化合物を生
    成させ、必要ならば、続いて第１段階で得られた式（I
    I）で示される化合物を、塩基性剤で処理して脱保護す
    ることにより、Ｎ−脱保護化合物を生成させ、 II、第２段階において、 式（II）で示される化合物またはＮ−脱保護化合物を閉
    環することにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１は前記の意味であり、Ｐ’は不
    安定保護基Ｐまたは水素を示す） で示されるラクトンを得、次いで、こうして得られたラ
    クトンを金属水素化物で還元することにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｐ’、Ｒ、Ｒ＿１およびＸは前記の意味であり
    、Ｒ’＿１は水素を表す） で示される環状ヘミアセタールを生成するか、または式
    （VII）で示されるアルキルマグネシウムハライドで還
    元し、形成された錯体を加水分解することにより、式（
    IX）（ただし、Ｒ’＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基で
    ある）で示されるヘミアセタールを生成し、必要ならば
    脱保護を行い、 III、第３段階において、 式（IX）で示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ’＿１およびＸは前記の意味）
    で示される化合物に変換し、 IV、第４段階において、 式（Ｘ）で示される化合物を、 （ａ）酸触媒の存在下、一般式 Ｈ−Ａｍ（Ｘ I ） （式中、Ａｍは前記の意味）で示される化合物で処理す
    ることにより、式（ I ）で示される所望の化合物の遊
    離塩基形態を得るか、または （ｂ）ジクロロフェニルホスフィンオキシドで処理する
    ことにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ’＿１およびＸは前記の意味）で示
    されるクロロ化合物を生成し、式（Ｘ I ）で示される
    化合物と反応させることにより、式（ I ）で示される
    所望の化合物の遊離塩基形態を得るか、または （ｃ）極性共溶媒、塩化アンモニウムおよびアニリンの
    存在下三塩化燐で処理することにより、式（ＸII）で示
    されるクロロ化合物を形成させ、これを式（Ｘ I ）で
    示される化合物と反応させることにより、式（ I ）で
    示される所望の化合物の遊離塩基形態を得るか、または （ｄ）アルカリ金属ハライドの存在下トリメチルシリル
    ハライドで処理することにより、トリメチルシリルオキ
    シ誘導体を生成し、これをヘキサメチルジシラザンおよ
    びｐ−トルエンスルホン酸の存在下式（Ｘ I ）で示さ
    れる化合物と反応させることにより、式（ I ）で示さ
    れる所望の化合物の遊離塩基形態を得、 必要ならば、この遊離塩基を適当な無機または有機酸で
    処理することにより医薬的に許容し得る塩を生成させ得
    る方法。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、 Ｒ＿１およびＲ’＿１は、同一または異なって、各々水
    素またはＣ＿１−＿４アルキルであり、 ＲはＣ＿１−＿４アルキルであり、 Ｘは、窒素またはＣ−ＯＲ＿２基（式中、Ｒ＿２はＣ＿
    １−＿４アルキルまたはベンジルである）である］で示
    されるアルコキシイソキノリン誘導体の製造方法であっ
    て、 I 、第１段階において、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） ［式中、 Ｒは前記の意味であり、 Ｙは４，４−ジメチル−２−オキサゾリニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６およびＲ＿７は、同一または異なって、
    各々Ｃ＿１−＿４アルキルを表す）で示される基である
    ］で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） ［式中、Ｚ＿１はリチウムおよび式−ＭｇＨａｌ、−Ｍ
    ｎＨａｌまたは−Ｃｅ（Ｈａｌ）＿２で示される基から
    選ばれ、Ｈａｌはハロゲンを表す］ で示される金属化誘導体に変換し、次いで式（IVａ）で
    示される金属化誘導体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） ［式中、 Ｘは前記の意味であり、 Ｐは不安定保護基であり、 Ｒ＿８は、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
    、Ｒ＿１は前記の意味）または式▲数式、化学式、表等
    があります▼（式中、Ｒ＿６およびＲ＿７は、同一また
    は異なって、前記と同じ意味を有する）で示される基を
    表す］ で示される複素環化合物と縮合するか、または（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中、ＸおよびＰは前記の意味） で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） （式中、Ｘ、ＰおよびＺ＿１は前記と同じ意味）で示さ
    れる金属化誘導体に変換し、次いで、式（IVｂ）で示さ
    れる金属化誘導体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ） （式中、Ｙ、ＲおよびＲ＿８は前記の意味）で示される
    ２−アルコキシピリジン誘導体と縮合することにより、 Ｒ＿８が▲数式、化学式、表等があります▼基である場
    合には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｐ、Ｙ、ＲおよびＲ＿１は前記の意味）で
    示される化合物、並びに Ｒ＿８が式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基である場合 には、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｐ、Ｒ、ＸおよびＹは前記の意味）で示される
    化合物 を得、後者のケトンについては、続いて水素化ほう素ア
    ルカリ金属、水素化アルミニウムリチウムおよび一般式 Ｒ＿９Ｍ（VII） （式中、Ｒ＿９はＣ＿１−＿４アルキルを表し、Ｍはリ
    チウムまたは−ＭｇＨａｌ基であり、Ｈａｌはハロゲン
    を表す） で示されるアルキル金属から選ばれる還元剤で処理する
    ことにより錯体を生成させ、これを加水分解して、式（
    II）で示される化合物を生成させ、必要ならば、式（I
    I）で示される化合物（ただし、Ｒ＿１は水素を表す）
    を酸化して、式（VI）で示されるケトンを得、続いてこ
    れを式（VII）で示されるアルキル金属で処理し、次い
    で加水分解することにより、式（II）（ただし、Ｒ＿１
    はＣ＿１−＿４アルキルを表す）で示される化合物を生
    成させ、必要ならば、続いて第１段階で得られた式（I
    I）で示される化合物を、塩基性剤で処理して脱保護す
    ることにより、Ｎ−脱保護化合物を生成させ、 II、第２段階において、 式（II）で示される化合物またはＮ−脱保護化合物を閉
    環することにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１は前記の意味であり、Ｐ’は不
    安定保護基Ｐまたは水素を示す） で示されるラクトンを得、次いで、こうして得られたラ
    クトンを金属水素化物で還元することにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｐ’、Ｒ、Ｒ＿１およびＸは前記の意味であり
    、Ｒ’＿１は水素原子を表す） で示される環状ヘミアセタールを生成するか、または式
    （VII）で示されるアルキルマグネシウムハライドで還
    元し、形成された錯体を加水分解することにより、式（
    IX）（ただし、Ｒ’＿１はＣ＿１−＿４アルキルである
    ）で示されるヘミアセタールを生成し、必要ならば脱保
    護を行い、 III、第３段階において、 式（IX）で示される化合物を式（Ｘ）で示される化合物
    に変換することを含む方法。
  3. （３）第１段階において、安定化試薬の存在下−８０℃
    〜−２０℃の範囲の温度で、分枝状アルキルリチウムま
    たはリチウムアミド類であるリチウム化試薬により、式
    （IIIａ）で示される化合物を式（IVａ）（ただし、Ｚ
    ＿１はリチウムを表す）で示される金属化誘導体に変換
    するか、または式（IIIｂ）で示される化合物を式（IV
    ｂ）（ただし、Ｚ＿１はリチウムを表す）で示される金
    属化誘導体に変換し、次いで、得られた金属化誘導体を
    −８０℃〜−２０℃の範囲の温度で縮合させる、請求項
    １または２記載の方法。
  4. （４）第１段階において、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＰは前記の意味）で示される
    リチウム化誘導体の金属転位反応により、式（IIIａ）
    で示される化合物を式（IVａ）［ただし、Ｚ＿１は式−
    ＭｇＨａｌ、−ＭｎＨａｌまたは−Ｃｅ（Ｈａｌ）＿２
    で示される基である］で示される金属化誘導体に変換す
    るか、または式（IIIｂ）で示される化合物を式（IVｂ
    ）［ただし、Ｚ＿１は式−ＭｇＨａｌ、−ＭｎＨａｌま
    たは−Ｃｅ（Ｈａｌ）＿２で示される基である］で示さ
    れる金属化誘導体に変換させる、請求項１〜３のいずれ
    か１項記載の方法。
  5. （５）安定化試薬が、テトラメチルエチレンジアミンお
    よびトリス（ジオキサアルキル）アミンから選ばれるも
    のである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. （６）分枝状アルキルリチウムが第３ブチルリチウムで
    あり、リチウムアミドがリチウムジエチルアミド、リチ
    ウムジイソプロピルアミドまたはリチウム−２，２，６
    ，６−テトラメチルピペリジドである、請求項３〜５の
    いずれか１項記載の方法。
  7. （７）第２段階において、閉環が、式（II）で示される
    化合物を酸で処理して式（VIII）で示されるラクトンを
    生成させることにより行なわれる、請求項１〜６のいず
    れか１項記載の方法。
  8. （８）第２段階において、金属水素化物がジイソブチル
    アルミニウムヒドリドである、請求項１記載の方法。
  9. （９）第２段階において、脱保護が、 （ａ）式（IX）（ただし、Ｐ’は不安定基を表す）で示
    される環状ヘミアセタールを、一般式 Ｒ＿１＿３ＯＨ（ＸＸIV） （式中、Ｒ＿１＿３はＣ＿１−＿４アルキルを表す）で
    示されるアルコール中三フッ化ホウ素エーテラートで処
    理することにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ） （式中、Ｐ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ’＿１、Ｒ＿１＿３および
    Ｘは請求項１記載の意味） で示されるケタールを生成させ、 （ｂ）溶媒中、式（ＸＸＶ）で示されるケタールを塩基
    性試薬と反応させることにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVI） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ’＿１、Ｒ＿１＿３およびＸは
    前記の意味） で示される脱保護化合物を生成させ、 （ｃ）酸性試薬の存在下、式（ＸＸＶ）で示される脱保
    護化合物を加水分解することにより、式（IX）（ただし
    、Ｐ’は水素である）で示される環状ヘミアセタールを
    生成させる ことにより行なわれる、請求項１〜８のいずれか１項記
    載の方法。
  10. （１０）第３段階において、変換が、還流下低級アルコ
    ール中、式（IX）で示されるヘミアセタールを１０〜１
    ５当量のアルカリ金属水酸化物で処理することにより行
    なわれる、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  11. （１１）１当量の式（IX）（ただし、Ｘは窒素原子、Ｐ
    ’は不安定基およびＲ’＿１は水素原子を表す）で示さ
    れるヘミアセタールを、還流温度でメタノール中１５〜
    ２０時間または還流温度でエタノール中１〜２時間１０
    〜１５当量のアルカリ金属水酸化物で処理することによ
    り、式（Ｘ）（ただし、Ｘは窒素原子、ＲはＣ＿１−Ｃ
    ＿４のアルキル基およびＲ’は水素原子を表す）で示さ
    れるアルコキシイソキノリン誘導体を形成させる、請求
    項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
  12. （１２）１当量の式（IX）（ただし、ＸはＣ−ＯＲ＿２
    基およびＲ’＿１はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキル基を表す
    ）で示されるヘミアセタールを、還流温度でメタノール
    中１２〜１５時間１０〜１５当量のアルカリ金属水酸化
    物で処理することにより、式（Ｘ）（ただし、ＸはＣ−
    ＯＲ＿２基並びにＲおよびＲ’＿１は各々Ｃ＿１−＿４
    アルキルを表す）で示されるアルコキシイソキノリン誘
    導体を生成させる、請求項１〜１０のいずれか１項記載
    の方法。
  13. （１３）１当量の式（IX）（ただし、ＸはＣ−ＯＲ＿２
    基、Ｐ’は不安定基およびＲ’＿１は水素を表す）で示
    されるヘミアセタールを、還流温度でメタノール中１〜
    ２時間１０〜１５当量のアルカリ金属水素化物で処理す
    ることにより、式（Ｘ）（ただし、ＸはＣ−ＯＲ＿２基
    、Ｒ’＿１は水素原子並びにＲおよびＲ＿１は前記の意
    味を表す）で示されるアルコキシイソキノリン誘導体を
    生成させる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法
    。
  14. （１４）第３段階において、変換が、−５℃ないし周囲
    温度の範囲の温度でＣ＿１−＿３アルコール中、式（I
    X）（ただし、Ｘは窒素を表す）で示される化合物をア
    ルカリ金属水酸化物と反応させることにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVII） （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ’＿１は請求項１記載の意
    味を有する） で示されるイソキノリン誘導体を形成させ、このイソキ
    ノリン誘導体を水素化ホウ素アルカリ金属で処理するこ
    とにより、式（Ｘ）（ただし、Ｘは窒素を表す）で示さ
    れる化合物を形成させることにより行なわれる、請求項
    １〜９のいずれか１項記載の方法。
  15. （１５）１当量の式（IX）（ただし、Ｘは窒素原子およ
    びＰ’は水素を表す）で示されるフタリド誘導体を、１
    当量の水酸化ナトリウムと反応させ、前記反応を３〜４
    時間行なわせる請求項１４記載の方法。
  16. （１６）１当量の式（IX）（ただし、Ｘは窒素、Ｐ’は
    不安定基およびＲ＿１はＣ＿１−＿４アルキルを表す）
    で示されるフタリド誘導体を、２〜８時間４〜５当量の
    水酸化ナトリウムと反応させる、請求項１４記載の方法
    。
  17. （１７）第３段階において、変換が、式（IX）（ただし
    、ＸはＣ−ＯＲ＿２基およびＲ’＿１はＣ＿１−＿４ア
    ルキルを表す）で示されるフタリド誘導体を、４０〜５
    ０℃の範囲の温度でＣ＿１−＿３アルコール中アルカリ
    金属水酸化物と反応させることにより、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVIII） （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１記載の意味
    であり、Ｒ＿１＿４は水素またはＣ＿１−＿４アルキル
    である）で示されるアルケニル誘導体を形成させ、この
    アルケニル誘導体を水素化ホウ素アルカリ金属で処理し
    て、式（Ｘ）（ただし、ＸはＣ−ＯＲ＿２基を表す）で
    示される所望の誘導体を形成させることにより行なわれ
    る、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  18. （１８）１当量の式（IX）（ただし、ＸはＣ−ＯＲ＿２
    基、Ｒ’＿１はＣ＿１−＿４アルキルおよびＰ’は水素
    である）で示されるフタリド誘導体を、３〜４時間１０
    〜１５当量の水酸化カリウムと反応させる、請求項１７
    記載の方法。
  19. （１９）水素化ホウ素アルカリ金属による処理が、グリ
    コールエーテル溶媒中１００℃ないし還流温度の範囲の
    温度で行なわれる、請求項１８記載の方法。
  20. （２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＲはＣ＿１−＿４アルキルを表し、 Ｙは４，４−ジメチル−２−オキサゾリニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６およびＲ＿７は同一または異なって、各
    々Ｃ＿１−＿４アルキルを表す）であり、 Ｚは、 リチウムまたは−ＭｇＨａｌ、−ＭｎＨａｌもしくは−
    Ｃｅ（Ｈａｌ）＿２基（式中、Ｈａｌはハロゲン）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１＿０は、水素、Ｃ＿１−＿４アルキル、ヒドロキ
    シおよび式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿６およ
    びＲ＿７は 前記の意味）で示される基であり、 Ｘは窒素またはＣ−ＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２はＣ＿１−
    ＿４アルキルまたはベンジルである）であり、 Ｐ’は不安定保護基または水素であり、 Ｗは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１−＿４アルキルであ
    る）で示される基から選ばれる］ で示される親電子特性を有する基を表す〕 で示される２−アルコキシピリジン誘導体。
  21. （２１）Ｙがジエチルアミノカルボニルまたはジイソプ
    ロピルアミノカルボニル基である、請求項２０記載の２
    −アルコキシピリジン誘導体。
  22. （２２）Ｒがイソプロピルまたは第３ブチルであり、Ｙ
    が４，４−ジメチル−２−オキサゾリニルである、請求
    項２０または２１記載の２−アルコキシピリジン誘導体
    。
  23. （２３）Ｐ’がベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスル
    ホニルまたはジメチルアミノスルホニルである、請求項
    ２０〜２２のいずれか１項記載の２−アルコキシピリジ
    ン誘導体。
  24. （２４）次の化合物、１−（５−アザ−１−ベンゼンス
    ルホニル−２−インドリル）−１−（３−ジイソプロピ
    ルアミノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）エ
    タノール、（５−アザ−１−ベンゼンスルホニル−２−
    インドリル）−（３−ジイソプロピルアミノカルボニル
    −２−メトキシ−４−ピリジルメタノール）、［５−ア
    ザ−１−ジメチルアミノスルホニル−２−インドリル］
    −［３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）−
    ２−イソプロポキシ−４−ピリジル］メタノール、（１
    −ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−インドリル
    ）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシ−
    ４−ピリジル）メタノール、（５−アザ−１−ベンゼン
    スルホニル−２−インドリル）−（３−ジエチルアミノ
    カルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル）メタノール
    、（５−アザ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イン
    ドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メト
    キシ−４−ピリジル）メタノール、（５−アザ−１−ジ
    メチルアミノスルホニル−２−インドリル）−（３−ジ
    エチルアミノカルボニル−２−メトキシ−４−ピリジル
    ）メタノール、（５−アザ−１−ベンゼンスルホニル−
    ２−インドリル）−（３−ジエチルアミノカルボニル−
    ２−メトキシ−４−ピリジル）ケトン、１−（５−アザ
    −１−ベンゼンスルホニル−２−インドリル）−１−（
    ３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシ−４−ピ
    リジル）エタノール、（５−メトキシ−２−インドリル
    ）−（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシ−
    ４−ピリジル）ケトン、（５−アザ−２−インドリル）
    −（３−ジエチルアミノカルボニル−２−メトキシ−４
    −ピリジル）ケトンである、請求項２０記載の誘導体。
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