JPH0819123B2 - １−インドリルアルキル−４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン - Google Patents
１−インドリルアルキル−４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジンInfo
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- JPH0819123B2 JPH0819123B2 JP3183889A JP18388991A JPH0819123B2 JP H0819123 B2 JPH0819123 B2 JP H0819123B2 JP 3183889 A JP3183889 A JP 3183889A JP 18388991 A JP18388991 A JP 18388991A JP H0819123 B2 JPH0819123 B2 JP H0819123B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
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- G03B7/08—Control effected solely on the basis of the response, to the intensity of the light received by the camera, of a built-in light-sensitive device
- G03B7/099—Arrangement of photoelectric elements in or on the camera
- G03B7/0993—Arrangement of photoelectric elements in or on the camera in the camera
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般的にいって薬剤性お
よび生物情緒安定性をもつ複素環炭素化合物ならびに該
化合物の製造と用途に関するものである。更に詳しくは
本発明は一方の置換部分がインドール−３−イル−アル
キルであり、他方の置換部分が置換ピリミジン−４−イ
ル部分である１，４−ジ置換ピペラジン誘導体に関する
ものである。これらの化合物はうつ病の治療に有用な独
特のセロトニン発生輪郭をもつ。
よび生物情緒安定性をもつ複素環炭素化合物ならびに該
化合物の製造と用途に関するものである。更に詳しくは
本発明は一方の置換部分がインドール−３−イル−アル
キルであり、他方の置換部分が置換ピリミジン−４−イ
ル部分である１，４−ジ置換ピペラジン誘導体に関する
ものである。これらの化合物はうつ病の治療に有用な独
特のセロトニン発生輪郭をもつ。
【０００２】
【従来の技術】アーチャーは米国特許第３，１８８，３
１３号において一連のＣＮＳ−うつ性インドリルアルキ
ルピペラジン類を開示している。このピペラジン環の４
位窒素原子上の多数の可能な置換分のなかにはピリミジ
ン（非置換）があった。米国特許第３，５６２，２７８
号において、アーチャーは一連の１−インドリル−エチ
ル−４−置換ピペラジン類を開示している。可能な４−
置換部分の中には２−ピリミジニルがあるが、該２−ピ
ペリジニルも非置換である。これらの従来技術の化合物
について記載されている薬理学的作用は本発明の新規化
合物の抗うつ剤効果とは対照的に一般のＣＮＳおよび精
神運動性の低下である。
１３号において一連のＣＮＳ−うつ性インドリルアルキ
ルピペラジン類を開示している。このピペラジン環の４
位窒素原子上の多数の可能な置換分のなかにはピリミジ
ン（非置換）があった。米国特許第３，５６２，２７８
号において、アーチャーは一連の１−インドリル−エチ
ル−４−置換ピペラジン類を開示している。可能な４−
置換部分の中には２−ピリミジニルがあるが、該２−ピ
ペリジニルも非置換である。これらの従来技術の化合物
について記載されている薬理学的作用は本発明の新規化
合物の抗うつ剤効果とは対照的に一般のＣＮＳおよび精
神運動性の低下である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は抗うつ剤活性
を有する新規な１−インドリルアルキル−４−（アルコ
キシピリミジニル）ピペラジンを提供しようとするもの
である。
を有する新規な１−インドリルアルキル−４−（アルコ
キシピリミジニル）ピペラジンを提供しようとするもの
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は次式の化合物に
関する。
関する。
【０００５】
【化２】
【０００６】上記式Ｉにおいて、Ｒ1 は水素、低級アル
キル、およびアリール−低級アルキル（たとえばベンジ
ル）からえらばれる。「低級」とは１〜４個の窒素原子
を含む有機基を命名するときに使用するものとする。ア
リールはフェニルまたはＲ3 −置換フェニルを意味す
る。Ｒ2 とＲ5 は独立に水素および低級アルキルからえ
らばれる。Ｒ3 とＲ4 は独立に水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキザミド、ハ
ロゲンおよびトリフルオロメチルの中からえらばれる。
Ｒ6 は低級アルコキシであり、ｎは２または３の整数で
ある。好ましい種類の化合物はＲ3 が５−フルオロであ
りＲ5 が５−メトキシである化合物である。
キル、およびアリール−低級アルキル（たとえばベンジ
ル）からえらばれる。「低級」とは１〜４個の窒素原子
を含む有機基を命名するときに使用するものとする。ア
リールはフェニルまたはＲ3 −置換フェニルを意味す
る。Ｒ2 とＲ5 は独立に水素および低級アルキルからえ
らばれる。Ｒ3 とＲ4 は独立に水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキザミド、ハ
ロゲンおよびトリフルオロメチルの中からえらばれる。
Ｒ6 は低級アルコキシであり、ｎは２または３の整数で
ある。好ましい種類の化合物はＲ3 が５−フルオロであ
りＲ5 が５−メトキシである化合物である。
【０００７】式Ｉの化合物はまたその製薬上許容される
酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物をも包含す
る。本発明はまた立体異性体ならびに光学異性体たとえ
ば対称体混合物ならびに個々の対称体およびジアステロ
マー（これらはこの系列の若干の化合物の構造上の非対
称性の結果として生ずる）を含むものと考えられる。個
々の異性体の分離は当業者に周知の種々の方法の適用に
よって達成される。
酸付加塩および／またはそれらの溶媒和物をも包含す
る。本発明はまた立体異性体ならびに光学異性体たとえ
ば対称体混合物ならびに個々の対称体およびジアステロ
マー（これらはこの系列の若干の化合物の構造上の非対
称性の結果として生ずる）を含むものと考えられる。個
々の異性体の分離は当業者に周知の種々の方法の適用に
よって達成される。
【０００８】ここに使用するハロゲンなる用語はフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を指すことが理解されるべ
きであり、「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素
原子の直鎖および枝分かれ鎖の炭素基の双方を指すこと
が理解されるべきである。これらの基の例はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチ
ルプロピルおよび２−メチルプロピルでありうる炭素鎖
である。カルボキザミド
素、塩素、臭素およびヨウ素を指すことが理解されるべ
きであり、「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素
原子の直鎖および枝分かれ鎖の炭素基の双方を指すこと
が理解されるべきである。これらの基の例はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチ
ルプロピルおよび２−メチルプロピルでありうる炭素鎖
である。カルボキザミド
【０００９】本発明の化合物の製薬上許容しうる酸付加
塩は対イオンが該塩の毒性または薬理学的活性に目だっ
た貢献をしない塩であり、それらは式Ｉの塩基の医薬的
均等物である。それらは医薬用途にとって一般に好まし
い。ある場合にはそれらはそれらを製薬的配合物により
好ましいものにする物性、たとえば溶解度、吸湿性欠
如、錠剤生成に関する圧縮性、および医薬上の目的で使
用しうる他の成分との相溶性、をもつ。これらの塩は式
Ｉの塩基と選ばれた酸との混合によって、好ましくは過
剰のふつうに使用される不活性溶媒（たとえば水、エー
テル、ベンゼン、メタノール、エタノール、エチルアセ
テートおよびアセトニトリル）を使用する溶液中での接
触によって製造される。それらはまた式Ｉの物質の塩の
アニオンが別のアニオンで置換される条件で複分解また
はイオン交換樹脂による処理によっても製造することが
できる。このようなアニオン置換を行なう条件は溶液か
らの沈澱、溶媒抽出、イオン交換樹脂上の保持からの溶
離のような所望の種類の分離を可能にする条件である。
式Ｉの物質の塩形成の目的に使用される製薬上許容しう
る酸として、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水
素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、シンナム酸、マンデ
ル酸、硝酸、ムコン酸、イセチオン酸、パルミチン酸、
ヘプタン酸などがあげられる。
塩は対イオンが該塩の毒性または薬理学的活性に目だっ
た貢献をしない塩であり、それらは式Ｉの塩基の医薬的
均等物である。それらは医薬用途にとって一般に好まし
い。ある場合にはそれらはそれらを製薬的配合物により
好ましいものにする物性、たとえば溶解度、吸湿性欠
如、錠剤生成に関する圧縮性、および医薬上の目的で使
用しうる他の成分との相溶性、をもつ。これらの塩は式
Ｉの塩基と選ばれた酸との混合によって、好ましくは過
剰のふつうに使用される不活性溶媒（たとえば水、エー
テル、ベンゼン、メタノール、エタノール、エチルアセ
テートおよびアセトニトリル）を使用する溶液中での接
触によって製造される。それらはまた式Ｉの物質の塩の
アニオンが別のアニオンで置換される条件で複分解また
はイオン交換樹脂による処理によっても製造することが
できる。このようなアニオン置換を行なう条件は溶液か
らの沈澱、溶媒抽出、イオン交換樹脂上の保持からの溶
離のような所望の種類の分離を可能にする条件である。
式Ｉの物質の塩形成の目的に使用される製薬上許容しう
る酸として、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水
素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、シンナム酸、マンデ
ル酸、硝酸、ムコン酸、イセチオン酸、パルミチン酸、
ヘプタン酸などがあげられる。
【００１０】式Ｉの化合物は下記の反応式に示す方法に
よって製造することができる。
よって製造することができる。
【００１１】
【化３】
【００１２】上記の反応式の２つの方法について、Ｒ1
〜Ｒ6 およびｎは前記定義のとおりである。試剤Ｙ−Ｘ
は有機離脱基試剤を表わし、Ｘは離脱基断片たとえばト
シル、メシル、ハライド、サルフェート、ホスフェート
などであり；Ｙはプロトンまたは対イオンである。たと
えばＸ−ＹはＨＢｒまたはトシルクロライドである。
「ハイドライド還元」は化合物II×III の還元アミノ
化、更に詳しくは化合物IIとIII との初期錯体から生成
物Ｉへの還元をいう。方法Ｎｏ．１においてこの用途に
使用する好ましい試剤はＢ2 Ｈ6 およびＬＡＨあるいは
均等物である。反応式１の各試剤およびそれらの略号は
当業者によって周知であり、それらの構造と用途は容易
に理解される。
〜Ｒ6 およびｎは前記定義のとおりである。試剤Ｙ−Ｘ
は有機離脱基試剤を表わし、Ｘは離脱基断片たとえばト
シル、メシル、ハライド、サルフェート、ホスフェート
などであり；Ｙはプロトンまたは対イオンである。たと
えばＸ−ＹはＨＢｒまたはトシルクロライドである。
「ハイドライド還元」は化合物II×III の還元アミノ
化、更に詳しくは化合物IIとIII との初期錯体から生成
物Ｉへの還元をいう。方法Ｎｏ．１においてこの用途に
使用する好ましい試剤はＢ2 Ｈ6 およびＬＡＨあるいは
均等物である。反応式１の各試剤およびそれらの略号は
当業者によって周知であり、それらの構造と用途は容易
に理解される。
【００１３】反応式１中の方法Ｎｏ．１は式IIのインド
ールカルボン酸またはエステルと式III のピリミジニル
ペラジン中間体との結合およびそれにつづくジボラン、
リチウムアルミニウムハイドライドまたは均等物による
処理による式Ｉの生成物の製造から成る。
ールカルボン酸またはエステルと式III のピリミジニル
ペラジン中間体との結合およびそれにつづくジボラン、
リチウムアルミニウムハイドライドまたは均等物による
処理による式Ｉの生成物の製造から成る。
【００１４】方法Ｎｏ．２は式IIのインドール中間体か
ら対応する式IVのアルコールの製造およびその後の式Ｖ
の活性中間体Ｖへの転化から成る。式Ｖにおいてアルコ
ール部分は今や離脱性基である。次いで中間体Ｖと式II
のピリミジニルピペラジンとの還元は生成物Ｉを与え
る。
ら対応する式IVのアルコールの製造およびその後の式Ｖ
の活性中間体Ｖへの転化から成る。式Ｖにおいてアルコ
ール部分は今や離脱性基である。次いで中間体Ｖと式II
のピリミジニルピペラジンとの還元は生成物Ｉを与え
る。
【００１５】上記の２つの方法の上記の諸工程に使用す
る試剤、溶媒および反応条件は、これらの工程のすべて
が標準の有機反応から成り、その詳細は化学文献に記載
されていて容易に入手しうるので、当業者にとって周知
である。これらの方法は本発明に含まれるが明細書中に
具体的には記載されていないその他の化合物を製造する
ために変形して実施することもできる。やや異った様式
で同じ化合物を製造するためのこの方法の変形も当業者
にとって明らかであろう。
る試剤、溶媒および反応条件は、これらの工程のすべて
が標準の有機反応から成り、その詳細は化学文献に記載
されていて容易に入手しうるので、当業者にとって周知
である。これらの方法は本発明に含まれるが明細書中に
具体的には記載されていないその他の化合物を製造する
ために変形して実施することもできる。やや異った様式
で同じ化合物を製造するためのこの方法の変形も当業者
にとって明らかであろう。
【００１６】更に具体的な記述を与えるために、後記の
実施例の項において代表的な実施例を述べる。同様に反
応の出発原料と中間体の製造例も、化学文献から容易に
入手しうるものであるけれども、実施例の項において述
べる。
実施例の項において代表的な実施例を述べる。同様に反
応の出発原料と中間体の製造例も、化学文献から容易に
入手しうるものであるけれども、実施例の項において述
べる。
【００１７】本発明を構成する化合物は内因性セロトニ
ンの再吸収を阻止する。セロトニン吸収の選択的阻止剤
は心因的抑うつ症の治療に有効であり、慢性患者の治療
に有効であることが報告された（Ｒ．Ｗ．Ｆｕｌｌｅ
ｒ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ＳｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃＦｕｎｉｔ
ｉｏｎ：Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ａ
ｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｉｃ ａｍｄ Ｏｔｈｅｒ Ｄｉｓｃｏｒｄｅｒｓ”．
Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｐｈｙｃｈｉａｔｒｙ ４７：４（補
充） Ａｐｒｉｌ １９８６，ｐｐ．４−８参照〕。本
発明の化合物はまた次の症状すなわち強迫不安症状、過
食症状、不安症状およびパニック症状にも有用できるこ
とが見込まれる。
ンの再吸収を阻止する。セロトニン吸収の選択的阻止剤
は心因的抑うつ症の治療に有効であり、慢性患者の治療
に有効であることが報告された（Ｒ．Ｗ．Ｆｕｌｌｅ
ｒ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ＳｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃＦｕｎｉｔ
ｉｏｎ：Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ａ
ｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｉｃ ａｍｄ Ｏｔｈｅｒ Ｄｉｓｃｏｒｄｅｒｓ”．
Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｐｈｙｃｈｉａｔｒｙ ４７：４（補
充） Ａｐｒｉｌ １９８６，ｐｐ．４−８参照〕。本
発明の化合物はまた次の症状すなわち強迫不安症状、過
食症状、不安症状およびパニック症状にも有用できるこ
とが見込まれる。
【００１８】また、本発明のえらばれた化合物はノルエ
ピネフリンの再吸収を有力に阻止する。内因性ノルエピ
ネフリン再吸収の遮断も種々の抗うつ剤がその治療効果
を及ぼすと信ぜられる機構である（“Ａｎｔｉｄｅｐｒ
ｅｎａｎｔｓ：Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｂｅｈａ
ｖｉｏｒａｌ，ａｎｄ ＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｒｓｐｅ
ｃｔｉｖｅｓ” Ｂ．Ｊ．Ｅｎｎａ，Ｊ．Ｂ．Ｍａｌｉ
ｃｋ ａｎｄ Ｅ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，（１９８
１）共著、米国ニューヨーク州 ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ
刊行 １９８１年 第１−１２頁参照）。
ピネフリンの再吸収を有力に阻止する。内因性ノルエピ
ネフリン再吸収の遮断も種々の抗うつ剤がその治療効果
を及ぼすと信ぜられる機構である（“Ａｎｔｉｄｅｐｒ
ｅｎａｎｔｓ：Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｂｅｈａ
ｖｉｏｒａｌ，ａｎｄ ＣｌｉｎｉｃａｌＰｅｒｓｐｅ
ｃｔｉｖｅｓ” Ｂ．Ｊ．Ｅｎｎａ，Ｊ．Ｂ．Ｍａｌｉ
ｃｋ ａｎｄ Ｅ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，（１９８
１）共著、米国ニューヨーク州 ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ
刊行 １９８１年 第１−１２頁参照）。
【００１９】セレトニンおよびノルエピネフリンの双方
の内因性モノアミネルジック再吸収性はＰ．Ｓｋｏｌｎ
ｉｃｋらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９
８５），８６，ｐｐ６３７−６４４に記載の試験法を少
しだけ変形して使用することによって達成された。試験
管内ＩＣ50（ｎＭ）試験値はセロトニンのシナプスによ
る再吸収の阻止にもとづいて式Ｉの代表的な化合物につ
いて決定された。５００ｍＭより低いＩＣ50値の試聴デ
ータはセロトニン再吸収の阻止剤としての活性を反映す
るものと考えられる。
の内因性モノアミネルジック再吸収性はＰ．Ｓｋｏｌｎ
ｉｃｋらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９
８５），８６，ｐｐ６３７−６４４に記載の試験法を少
しだけ変形して使用することによって達成された。試験
管内ＩＣ50（ｎＭ）試験値はセロトニンのシナプスによ
る再吸収の阻止にもとづいて式Ｉの代表的な化合物につ
いて決定された。５００ｍＭより低いＩＣ50値の試聴デ
ータはセロトニン再吸収の阻止剤としての活性を反映す
るものと考えられる。
【００２０】本発明の別の面は式Ｉの化合物またはその
製薬上許容しうる酸付加塩の治療有効量を哺乳動物に組
織的に投与することから成ることを特徴とするうつ症状
または慢性の苦痛に悩む哺乳動物の治療法を提供する。
製薬上許容しうる酸付加塩の治療有効量を哺乳動物に組
織的に投与することから成ることを特徴とするうつ症状
または慢性の苦痛に悩む哺乳動物の治療法を提供する。
【００２１】式Ｉの化合物の投与と調剤の処方は比較化
合物としてのフルオキセチンの場合（Ｓｃｈａｔｙｂｅ
ｒｇ，ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７／６ Ｓｕｐｐｌ．（１９８
７）ｐｐ．４４５−４９５参照）と同様に行なわれると
考えられる。調剤量と調剤処方は患者の年令、体重およ
び症状をならびに投与ルートおよび症状の性質と重さを
考慮して専門家の健全な判断によりケース毎に注意深く
調剤しなければならないけれども、一般的にいって毎日
の調剤量は非経口投与の場合には約０．０５〜１０mg／
kg、好ましくは０．１〜２mg／kg、経口投与の場合には
約１〜５０mg／kg、好ましくは１〜５０mg／kgである。
いくつかの場合には十分な治療効果はこれより低い調剤
量でえられるけれども、他の場合にはもっと高い調剤量
が必要である。組織的投与とは経口投与、直腸投与およ
び非経口（筋肉内、静脈内および皮下）投与をいう。一
般に、本発明の経口投与する場合には、同量を非経口投
与する場合と同じ結果を得るためにより多くの量が必要
である。良好な臨床習慣によれば、有害なまたは望まし
くない副作用を生ぜしめることなしに有効な抗うつ効果
をもたらす濃度で本発明の化合物を投与するのが好まし
い。
合物としてのフルオキセチンの場合（Ｓｃｈａｔｙｂｅ
ｒｇ，ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７／６ Ｓｕｐｐｌ．（１９８
７）ｐｐ．４４５−４９５参照）と同様に行なわれると
考えられる。調剤量と調剤処方は患者の年令、体重およ
び症状をならびに投与ルートおよび症状の性質と重さを
考慮して専門家の健全な判断によりケース毎に注意深く
調剤しなければならないけれども、一般的にいって毎日
の調剤量は非経口投与の場合には約０．０５〜１０mg／
kg、好ましくは０．１〜２mg／kg、経口投与の場合には
約１〜５０mg／kg、好ましくは１〜５０mg／kgである。
いくつかの場合には十分な治療効果はこれより低い調剤
量でえられるけれども、他の場合にはもっと高い調剤量
が必要である。組織的投与とは経口投与、直腸投与およ
び非経口（筋肉内、静脈内および皮下）投与をいう。一
般に、本発明の経口投与する場合には、同量を非経口投
与する場合と同じ結果を得るためにより多くの量が必要
である。良好な臨床習慣によれば、有害なまたは望まし
くない副作用を生ぜしめることなしに有効な抗うつ効果
をもたらす濃度で本発明の化合物を投与するのが好まし
い。
【００２２】本発明の化合物は個々の治療剤として又は
他の治療剤との混合物として抗うつ剤の目的で投与する
ことができる。治療上は、それらは式Ｉの化合物または
その製薬上許容しうる塩の抗うつ剤量と製薬上許容しう
る担体とから成る医薬組成物として一般に与えられる。
単位調剤量１〜５００mgの活性成分を与える医薬組成物
が好ましく、そして該組成物は常法により錠剤、カプセ
ル、粉末、水性または油性の懸濁液、シロップ、および
水溶液として調製される。
他の治療剤との混合物として抗うつ剤の目的で投与する
ことができる。治療上は、それらは式Ｉの化合物または
その製薬上許容しうる塩の抗うつ剤量と製薬上許容しう
る担体とから成る医薬組成物として一般に与えられる。
単位調剤量１〜５００mgの活性成分を与える医薬組成物
が好ましく、そして該組成物は常法により錠剤、カプセ
ル、粉末、水性または油性の懸濁液、シロップ、および
水溶液として調製される。
【００２３】使用する医薬組成物の性質は所望の投与ル
ートに応じてもちろん変化する。たとえば経口用組成物
は錠剤またはカプセルの形体であることができ、通常の
賦形剤たとえば結合剤（例としてデンプン）および湿潤
剤（例としてラウリル硫酸ナトリウム）を含むことがで
きる。通常の医薬ビヒクルによる式Ｉの化合物の溶液ま
たは懸濁液は非経口用組成物たとえば静脈注射用組成物
または皮下注射用油性懸濁液として使用される。
ートに応じてもちろん変化する。たとえば経口用組成物
は錠剤またはカプセルの形体であることができ、通常の
賦形剤たとえば結合剤（例としてデンプン）および湿潤
剤（例としてラウリル硫酸ナトリウム）を含むことがで
きる。通常の医薬ビヒクルによる式Ｉの化合物の溶液ま
たは懸濁液は非経口用組成物たとえば静脈注射用組成物
または皮下注射用油性懸濁液として使用される。
【００２４】
【実施例】本発明の化合物、それらの製造法およびそれ
らの生物学的活性は以下の実施例により更に具体的に理
解されるであろう。これらの実施例は例示のみの目的で
与えたものであって本発明を限定するものと解すべきで
はない。合成法を説明するのに使用する実施例に温度は
摂氏（℃）で示し、融点は未補正である。核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル特性は基準としてのテトラメチル
シラン（ＴＭＳ）に対しての化学シフト（Ｓ）を１００
万部当りの部（ｐｐｍ）で表わしたものである。ＨＮＭ
Ｒスペクトル・データ中の種々のシフトについて報告し
た相対面積は分子中の特定の官能型の水素原子の数に相
当する。多重性に関するシフトの性質は広いシングレッ
ト（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット
（ｍ）またはダブレット（ｄ）として報告する。使用す
る略号はＤＭＳＯ−ｄ6（重水素ジメチルスルホキシ
ド）、ＣＤＣｌ3 （重水素クロロホルム）であり、その
他は常用のものである。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述
は官能基標識値をもつ吸収波長（cm-1）のみを含む。Ｉ
Ｒ決定には希釈剤として塩化カリウム（ＫＢｒ）を使用
した。元素分析は重量％として表示した。
らの生物学的活性は以下の実施例により更に具体的に理
解されるであろう。これらの実施例は例示のみの目的で
与えたものであって本発明を限定するものと解すべきで
はない。合成法を説明するのに使用する実施例に温度は
摂氏（℃）で示し、融点は未補正である。核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル特性は基準としてのテトラメチル
シラン（ＴＭＳ）に対しての化学シフト（Ｓ）を１００
万部当りの部（ｐｐｍ）で表わしたものである。ＨＮＭ
Ｒスペクトル・データ中の種々のシフトについて報告し
た相対面積は分子中の特定の官能型の水素原子の数に相
当する。多重性に関するシフトの性質は広いシングレッ
ト（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット
（ｍ）またはダブレット（ｄ）として報告する。使用す
る略号はＤＭＳＯ−ｄ6（重水素ジメチルスルホキシ
ド）、ＣＤＣｌ3 （重水素クロロホルム）であり、その
他は常用のものである。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述
は官能基標識値をもつ吸収波長（cm-1）のみを含む。Ｉ
Ｒ決定には希釈剤として塩化カリウム（ＫＢｒ）を使用
した。元素分析は重量％として表示した。
【００２５】次の実施例には式Ｉの化合物の製造ならび
にそれぞれの方法における合成中間体の製造が詳細に記
載してある。原料および方法の双方についてそれらを変
形すれば本発明の他の化合物の製造が可能になることは
当業者にとって明らかであろう。上記の記述および次の
実施例から、当業者は可能な最大の程度に本発明を使用
しうると信ぜられる。
にそれぞれの方法における合成中間体の製造が詳細に記
載してある。原料および方法の双方についてそれらを変
形すれば本発明の他の化合物の製造が可能になることは
当業者にとって明らかであろう。上記の記述および次の
実施例から、当業者は可能な最大の程度に本発明を使用
しうると信ぜられる。
【００２６】Ａ．中間体化合物の製造反応式１の３つの
方法に使用する合成中間体化合物のいくつかの代表的な
製造法を以下に述べる。大部分の出発原料およびいくつ
かの中間体（たとえば式IIおよびＶの化合物）は商業的
に入手しうるか或いはそれらの合成法は化学文献から容
易に見出すことができ、有機合成の技術を習熟した者が
容易に利用することができる。
方法に使用する合成中間体化合物のいくつかの代表的な
製造法を以下に述べる。大部分の出発原料およびいくつ
かの中間体（たとえば式IIおよびＶの化合物）は商業的
に入手しうるか或いはそれらの合成法は化学文献から容
易に見出すことができ、有機合成の技術を習熟した者が
容易に利用することができる。
【００２７】式IIの化合物 実施例１ 一般法：５−フルオロインドール−３−プロピオン酸 インドール−３−プロピオン酸の製造についてのＪｏｈ
ｎｓｏｎの方法（Ｈ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ
Ｄ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
５，５６９（１９６９））の変形を使用した。すなわ
ち、アクリル酸（１．５ml，０．０２２モル）と無水酢
酸（１．９ml，０．０２モル）を含む酢酸１０ml中の５
−フルオロインドール（１．３５ｇ，０．０１０モル）
の溶液をアルゴン下に９０℃で５日間加熱（油溶）し
た。次いで揮発物を真空除去し、残渣を３Ｎ−ＮａＯＨ
中にとりあげた。不溶物を濾過によって除去し、濾液を
濃ＨＣｌで酸性化し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。
有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発して生成物
（１．１９ｇ，５７％）を固体としてえた。このものは
更なる精製なしに使用された。ＩＲ（正味）３４２０，
１７１０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ） δ ７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８−
７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．この一般法の
適切な変形により式IIの他の化合物も容易に得ることが
できる。
ｎｓｏｎの方法（Ｈ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ
Ｄ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
５，５６９（１９６９））の変形を使用した。すなわ
ち、アクリル酸（１．５ml，０．０２２モル）と無水酢
酸（１．９ml，０．０２モル）を含む酢酸１０ml中の５
−フルオロインドール（１．３５ｇ，０．０１０モル）
の溶液をアルゴン下に９０℃で５日間加熱（油溶）し
た。次いで揮発物を真空除去し、残渣を３Ｎ−ＮａＯＨ
中にとりあげた。不溶物を濾過によって除去し、濾液を
濃ＨＣｌで酸性化し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。
有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発して生成物
（１．１９ｇ，５７％）を固体としてえた。このものは
更なる精製なしに使用された。ＩＲ（正味）３４２０，
１７１０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ） δ ７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８−
７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．この一般法の
適切な変形により式IIの他の化合物も容易に得ることが
できる。
【００２８】実施例２ ２−クロロインドール−３−プロピオン酸 粗生成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／５〜２０％
エチルアセテート−ＣＨ2 Ｃｌ2 ）して表記化合物を固
体としてえた。融点１００−１０２℃：収率＝４１％；
ＩＲ（正味）３４３５，１６９５cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．００（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，
Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝
２．３ＨＺ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
エチルアセテート−ＣＨ2 Ｃｌ2 ）して表記化合物を固
体としてえた。融点１００−１０２℃：収率＝４１％；
ＩＲ（正味）３４３５，１６９５cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．００（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，
Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝
２．３ＨＺ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【００２９】実施例３ ６−フルオロインドール−３−プロピオン酸 粗生成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／２０％ヘキ
サン−エチルアセテート）して、表記化合物を固体とし
て得た。融点９８−１０２℃：収率＝２３％；ＩＲ（正
味）３４００，１６８７cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ
＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２Ｈ）．
サン−エチルアセテート）して、表記化合物を固体とし
て得た。融点９８−１０２℃：収率＝２３％；ＩＲ（正
味）３４００，１６８７cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ
＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２Ｈ）．
【００３０】実施例４ １−エチルインドール−３−プロピオン酸 表記化合物を一般法に従って１−エチルインドールから
製造して褐色固体として生成物を得た。融点５０℃：収
率＝７６％；ＩＲ（正味）１７１０cm-1； 1Ｈｎｍｒ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ７．６２−７．５７
（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．
９５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８１−
２．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ）．
製造して褐色固体として生成物を得た。融点５０℃：収
率＝７６％；ＩＲ（正味）１７１０cm-1； 1Ｈｎｍｒ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ７．６２−７．５７
（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．
９５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８１−
２．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ）．
【００３１】実施例５ １−ベンジルインドール−３−プロピオン酸 生成物を一般法により１−ベンジルインドールから製造
した。粗生成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／１０
〜３０％エチルアセテート・ヘキサン）して固体をえ
た。融点１１０−１１２℃：収率＝５２％；ＩＲ（正
味）１６９５cm-1；1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3） δ ３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），
２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
した。粗生成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／１０
〜３０％エチルアセテート・ヘキサン）して固体をえ
た。融点１１０−１１２℃：収率＝５２％；ＩＲ（正
味）１６９５cm-1；1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3） δ ３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），
２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【００３２】式Ｖの化合物 実施例６ 一般法：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）インドール アルゴン下に５〜１０℃の乾燥テトラヒドロフラン２０
ml中のＬｉＡｌＨ4 （４４３mg，１１．４ミリモル）の
懸濁液にテトラヒドロフラン５ml中の５−フルオロイン
ドール−３−プロピオン酸（１．１７９ｇ，５．７ミリ
モル）の溶液を加えた。１０分後に冷却浴を除き、混合
物を室温で３０分間加熱し、最後にこれを３０分間還流
加熱した。生成ガム状混合物を室温に冷却して、０．５
mlのＨ2 Ｏ，０．５mlの１５％ＮａＯＨ、および最後に
１．５mlのＨ2 Ｏを順次に添加することによって反応を
停止させた。次いで混合物をエチルアセテートで希釈
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、そして蒸発させて黄緑色油
状物をえた。フラッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ
2 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 −エチルアセテート＝２：１）して生
成物（９１８mg，８３％）を油状物としてえた。ＩＲ
（正味）３４２０，１５８３cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ７．９４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝
９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）．
ル）インドール アルゴン下に５〜１０℃の乾燥テトラヒドロフラン２０
ml中のＬｉＡｌＨ4 （４４３mg，１１．４ミリモル）の
懸濁液にテトラヒドロフラン５ml中の５−フルオロイン
ドール−３−プロピオン酸（１．１７９ｇ，５．７ミリ
モル）の溶液を加えた。１０分後に冷却浴を除き、混合
物を室温で３０分間加熱し、最後にこれを３０分間還流
加熱した。生成ガム状混合物を室温に冷却して、０．５
mlのＨ2 Ｏ，０．５mlの１５％ＮａＯＨ、および最後に
１．５mlのＨ2 Ｏを順次に添加することによって反応を
停止させた。次いで混合物をエチルアセテートで希釈
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、そして蒸発させて黄緑色油
状物をえた。フラッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ
2 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 −エチルアセテート＝２：１）して生
成物（９１８mg，８３％）を油状物としてえた。ＩＲ
（正味）３４２０，１５８３cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ７．９４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝
９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）．
【００３３】実施例７ ５−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル 表記化合物を一般法により製造して褐色油をえた。この
ものは更なる精製なしに使用された。収率＝９６％；Ｉ
Ｒ（正味）３４３０，３３００，１４６２cm-1。
ル 表記化合物を一般法により製造して褐色油をえた。この
ものは更なる精製なしに使用された。収率＝９６％；Ｉ
Ｒ（正味）３４３０，３３００，１４６２cm-1。
【００３４】実施例８ ６−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール 生成物を一般法により製造した。ただし反応は室温で５
時間行なった。標準操作により表記化合物を淡褐色ガム
としてえた。収率＝９０％；ＩＲ（正味）３４２０，１
６３０cm-1。
ール 生成物を一般法により製造した。ただし反応は室温で５
時間行なった。標準操作により表記化合物を淡褐色ガム
としてえた。収率＝９０％；ＩＲ（正味）３４２０，１
６３０cm-1。
【００３５】実施例９ １−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル 一般による反応を室温で１８時間行なった。表記化合物
を淡褐色油としてえた。収率＝９０％；ＩＲ（正味）３
３６０cm-1。
ル 一般による反応を室温で１８時間行なった。表記化合物
を淡褐色油としてえた。収率＝９０％；ＩＲ（正味）３
３６０cm-1。
【００３６】実施例１０ １−ベンジル−３−（３−ヒドロキシプロピル）インド
ール 反応を実施例９のように行なって表記化合物を固体とし
てえた。融点７５℃：収率＝１００％；ＩＲ（正味）３
３４０cm-1。
ール 反応を実施例９のように行なって表記化合物を固体とし
てえた。融点７５℃：収率＝１００％；ＩＲ（正味）３
３４０cm-1。
【００３７】実施例１１ ２−メチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドー
ル 反応を一般法に述べたようにして行なった。ただし室温
で１時間攪拌した後に反応を停止した。標準操作により
ガム状物質をえた。これをクロマトグラフ処理（ＳｉＯ
2 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 −エチルアセテート＝２：１）して表
記化合物をシロップとしてえた。収率＝５９％；ＩＲ
（正味）３５４０，３４００cm-1。
ル 反応を一般法に述べたようにして行なった。ただし室温
で１時間攪拌した後に反応を停止した。標準操作により
ガム状物質をえた。これをクロマトグラフ処理（ＳｉＯ
2 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 −エチルアセテート＝２：１）して表
記化合物をシロップとしてえた。収率＝５９％；ＩＲ
（正味）３５４０，３４００cm-1。
【００３８】実施例１２ ３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール Ｎ2 雰囲気下の０℃のＴＨＦ（２００ml）中のＬｉＡｌ
Ｈ4 （３．２４ｇ）の攪拌懸濁液に、インドール−３−
酢酸（１０．０ｇ）を含むＴＨＦ溶液を滴下状に加え
た。添加が完了した後に、反応物を還流温度で３時間加
熱し、その後に混合物を０℃に冷却して水（３．３ml）
を加え、次いで１５％ＮａＯＨ（３．３ml）を加え、最
後に追加の水（９．９ml）を加えた。反応物を濾過し、
フィルターケーキをＥｔ2 Ｏで洗浄した。有機層を集
め、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して３−（２−ヒドロキシエチル）インドール（V
I；７．４ｇ；８０％）をえた。
Ｈ4 （３．２４ｇ）の攪拌懸濁液に、インドール−３−
酢酸（１０．０ｇ）を含むＴＨＦ溶液を滴下状に加え
た。添加が完了した後に、反応物を還流温度で３時間加
熱し、その後に混合物を０℃に冷却して水（３．３ml）
を加え、次いで１５％ＮａＯＨ（３．３ml）を加え、最
後に追加の水（９．９ml）を加えた。反応物を濾過し、
フィルターケーキをＥｔ2 Ｏで洗浄した。有機層を集
め、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して３−（２−ヒドロキシエチル）インドール（V
I；７．４ｇ；８０％）をえた。
【００３９】実施例１３ ５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インドー
ル 乾燥ＴＨＦ（４００ml）中のＬｉＡｌＨ4 （８．６０
ｇ，０．２３モル）の懸濁液に、５−フルオロ−３−イ
ンドールグリオキシル酸エチルエステル（１３．５０
ｇ，０．０５７モル）を室温で滴下状に加えた。このエ
ステル中間体の製造は後述する。混合物をアルゴン下に
還流温度に１時間加熱してから０℃に冷却し、Ｆｉｅｓ
ｅｒ法により反応を停止させた（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ
Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．
５８４）。生成スラリを濾過し、フィルターケーキをＴ
ＨＦで洗浄した。濾液を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発
させて生成物（１０．０００ｇ、１００％）を黄色油と
してえた。このものは更なる精製なしにそのままで使用
された。ＩＲ（正味）３４２０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（８０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）．δ：７．７３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１−６．４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ル 乾燥ＴＨＦ（４００ml）中のＬｉＡｌＨ4 （８．６０
ｇ，０．２３モル）の懸濁液に、５−フルオロ−３−イ
ンドールグリオキシル酸エチルエステル（１３．５０
ｇ，０．０５７モル）を室温で滴下状に加えた。このエ
ステル中間体の製造は後述する。混合物をアルゴン下に
還流温度に１時間加熱してから０℃に冷却し、Ｆｉｅｓ
ｅｒ法により反応を停止させた（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ
Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．
５８４）。生成スラリを濾過し、フィルターケーキをＴ
ＨＦで洗浄した。濾液を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発
させて生成物（１０．０００ｇ、１００％）を黄色油と
してえた。このものは更なる精製なしにそのままで使用
された。ＩＲ（正味）３４２０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（８０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）．δ：７．７３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１−６．４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００４０】５−フルオロ−３−インドールグリオキシ
ル酸エチルエステル無水エーテル（７５ml）中の５−フ
ルオロインドール（７．３５ｇ，０．０５４モル）の溶
液に、オキザリルクロライド（５．６０ml，０．０６４
モル）をアルゴン下に０℃で滴下状に加えた。この黄色
懸濁液を０℃で１と１／２時間攪拌してから、固体を濾
過によって集め、真空乾燥して５−フルオロ−３−イン
ドールグリオキシリルクロライド（１２．０ｇ，１００
％）を青色固体としてえた。ＩＲ（正味）１７６５，１
６２７cm-1。
ル酸エチルエステル無水エーテル（７５ml）中の５−フ
ルオロインドール（７．３５ｇ，０．０５４モル）の溶
液に、オキザリルクロライド（５．６０ml，０．０６４
モル）をアルゴン下に０℃で滴下状に加えた。この黄色
懸濁液を０℃で１と１／２時間攪拌してから、固体を濾
過によって集め、真空乾燥して５−フルオロ−３−イン
ドールグリオキシリルクロライド（１２．０ｇ，１００
％）を青色固体としてえた。ＩＲ（正味）１７６５，１
６２７cm-1。
【００４１】式Ｖの化合物 実施例１４ 一般法：５−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピル）インドール アルゴン下の０℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ml）中の５−フ
ルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール
（９１７mg，４．７５ミリモル）にトリエチルアミン
（７２８μｌ，５．２３ミリモル）を加え、次いでＣＨ
2 Ｃｌ2 （５ml）中のｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（９９４mg，５．２３ミリモル）を加え、その後に触
媒量の４−ジメチルアミノピリジン（５９mg，０．４８
ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間
攪拌し、次いで室温で１と１／２時間攪拌した。混合物
を蒸発させ次いで残渣をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2
／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）してガムをえた。このガムをエーテル
中にとりあげ、溶液を油が分離するまでヘキサンで希釈
した。少量のＣＨ2 Ｃｌ2 を加えて油を溶解し、生成物
を結晶化させた。−２０℃で貯蔵し、次いで濾過して残
渣を真空乾燥して生成物をふふわとした白色針状結晶と
してえた。融点９９℃；ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３４７
０，１３６０，１１７８cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２０
（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８
８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９９
（ｄｑ，Ｊ＝７．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ニルオキシプロピル）インドール アルゴン下の０℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ml）中の５−フ
ルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）インドール
（９１７mg，４．７５ミリモル）にトリエチルアミン
（７２８μｌ，５．２３ミリモル）を加え、次いでＣＨ
2 Ｃｌ2 （５ml）中のｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド（９９４mg，５．２３ミリモル）を加え、その後に触
媒量の４−ジメチルアミノピリジン（５９mg，０．４８
ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間
攪拌し、次いで室温で１と１／２時間攪拌した。混合物
を蒸発させ次いで残渣をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2
／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）してガムをえた。このガムをエーテル
中にとりあげ、溶液を油が分離するまでヘキサンで希釈
した。少量のＣＨ2 Ｃｌ2 を加えて油を溶解し、生成物
を結晶化させた。−２０℃で貯蔵し、次いで濾過して残
渣を真空乾燥して生成物をふふわとした白色針状結晶と
してえた。融点９９℃；ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３４７
０，１３６０，１１７８cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２０
（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８
８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９９
（ｄｑ，Ｊ＝７．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【００４２】実施例１５ ５−クロロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロピル）インドール粗生成物をクロマトグラフ処理
（ＳｉＯ2 ／エチルアセテート−ヘキサン＝１：１）し
て表記化合物を固体としてえた。融点８０−８３℃：収
率＝８０％；ＩＲ（正味）３４４２，１３５０，１１７
５cm-1。
プロピル）インドール粗生成物をクロマトグラフ処理
（ＳｉＯ2 ／エチルアセテート−ヘキサン＝１：１）し
て表記化合物を固体としてえた。融点８０−８３℃：収
率＝８０％；ＩＲ（正味）３４４２，１３５０，１１７
５cm-1。
【００４３】実施例１６ ６−フルオロ−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプロピル）インドール 粗生成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／１０〜３０
％エチルアセテート−ヘキサン）して表記化合物を油と
してえた。収率＝８４％；ＩＲ（正味）３４１０，１３
５３，１１７８cm-1。
シプロピル）インドール 粗生成物をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／１０〜３０
％エチルアセテート−ヘキサン）して表記化合物を油と
してえた。収率＝８４％；ＩＲ（正味）３４１０，１３
５３，１１７８cm-1。
【００４４】実施例１７ １−メチル−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロピル）インドール粗生成物をエーテルですりつぶ
し、上澄液を濾過し、蒸発させて表記化合物を油として
えた。収率＝８３％；ＩＲ（正味）１３６０，１１７５
cm-1。
プロピル）インドール粗生成物をエーテルですりつぶ
し、上澄液を濾過し、蒸発させて表記化合物を油として
えた。収率＝８３％；ＩＲ（正味）１３６０，１１７５
cm-1。
【００４５】実施例１８ １−エチル−３−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロピル）インドール粗生成物をクロマトグラフ処理
（ＳｉＯ2 ／エチルアセテート−ヘキサン＝１：１）し
て表記化合物を油としてえた。収率＝７７％；ＩＲ（正
味）１３５５，１１７５cm-1。
プロピル）インドール粗生成物をクロマトグラフ処理
（ＳｉＯ2 ／エチルアセテート−ヘキサン＝１：１）し
て表記化合物を油としてえた。収率＝７７％；ＩＲ（正
味）１３５５，１１７５cm-1。
【００４６】実施例１９ ３−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール Ｅｔ2 Ｏ（３０ml）中の３臭化リンを、３−（３−ヒド
ロキシプロピル）インドール（VI：７．５ｇ）を含む０
℃のＥｔ2 Ｏ溶液（１７０ml）にＮ2 雰囲気下攪拌しな
がら、滴下状に加えた。添加完了後に、反応物を２３℃
に加温し、１６時間連続攪拌した。この時間の終りに、
反応物を０℃に冷却し、氷（約２５ml）を少しづつ加え
て更に２時間攪拌した。有機相を水性相から分離し、水
性相をＥｔ2 Ｏで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして低
圧下で濃縮して３−（３−ブロモプロピル）インドール
（Ｖ；１．５１ｇ；１５％）をえた。
ロキシプロピル）インドール（VI：７．５ｇ）を含む０
℃のＥｔ2 Ｏ溶液（１７０ml）にＮ2 雰囲気下攪拌しな
がら、滴下状に加えた。添加完了後に、反応物を２３℃
に加温し、１６時間連続攪拌した。この時間の終りに、
反応物を０℃に冷却し、氷（約２５ml）を少しづつ加え
て更に２時間攪拌した。有機相を水性相から分離し、水
性相をＥｔ2 Ｏで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして低
圧下で濃縮して３−（３−ブロモプロピル）インドール
（Ｖ；１．５１ｇ；１５％）をえた。
【００４７】実施例２０ ５−フルオロ−３−（２−ブロモエチル）インドール アルゴン下、０℃の乾燥アセトニトリル（１００ml）中
の５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インド
ール（１０．３ｇ，０．０５６モル）とＣＢｒ（２４．
８ｇ，０．０７３モル）の溶液に、乾燥アセトニトリル
（２００ml）中のトリフェニルホスフィン（１９．６
ｇ，０．０７３モル）の溶液を加えた。混合物を０℃で
１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。生成混合
物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／
エチルアセテート−ヘキサン＝１： ４）して生成物（８．５０ｇ，６１％）を褐色固体とし
てえた。ＩＲ（正味）３４４０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（８０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ７．７５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１５−６．５７（ｍ，４Ｈ），３．５３−
３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９４（ｍ，２
Ｈ）．
の５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）インド
ール（１０．３ｇ，０．０５６モル）とＣＢｒ（２４．
８ｇ，０．０７３モル）の溶液に、乾燥アセトニトリル
（２００ml）中のトリフェニルホスフィン（１９．６
ｇ，０．０７３モル）の溶液を加えた。混合物を０℃で
１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。生成混合
物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／
エチルアセテート−ヘキサン＝１： ４）して生成物（８．５０ｇ，６１％）を褐色固体とし
てえた。ＩＲ（正味）３４４０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（８０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ７．７５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．１５−６．５７（ｍ，４Ｈ），３．５３−
３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９４（ｍ，２
Ｈ）．
【００４８】式IIの化合物 実施例２１ １−〔５−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン−
−方法１ ＣＨ3 ＣＮ（２２５ml）中のピペラジン（３８．４０
ｇ，０．４５モル）の溶液に、４−クロロ−５−メトキ
シピリミジン（６．４５ｇ，０．０４モル）を含むＣＨ
3 ＣＮ（１００ml）溶液を窒素雰囲気下に滴下状に加え
た。添加の完了後に、反応物を６０℃で０．７５時間加
熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2
にとかし、５％ＮａＯＨとＨ2 Ｏで抽出した。有機相を
Ｋ2 ＣＯ3 で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。濃縮
物をシリカゲル・クロマトグラフ処理（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ；９２：８：０．８）して式IIの
化合物（７．６３ｇ，８８．１％）をえた。これをエタ
ノール性ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨから結
晶化させて化合物IIの塩酸塩（０．５０ｇ，３９．１
％）をえた。融点２０７−２１１℃。
−方法１ ＣＨ3 ＣＮ（２２５ml）中のピペラジン（３８．４０
ｇ，０．４５モル）の溶液に、４−クロロ−５−メトキ
シピリミジン（６．４５ｇ，０．０４モル）を含むＣＨ
3 ＣＮ（１００ml）溶液を窒素雰囲気下に滴下状に加え
た。添加の完了後に、反応物を６０℃で０．７５時間加
熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2
にとかし、５％ＮａＯＨとＨ2 Ｏで抽出した。有機相を
Ｋ2 ＣＯ3 で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。濃縮
物をシリカゲル・クロマトグラフ処理（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ；９２：８：０．８）して式IIの
化合物（７．６３ｇ，８８．１％）をえた。これをエタ
ノール性ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨから結
晶化させて化合物IIの塩酸塩（０．５０ｇ，３９．１
％）をえた。融点２０７−２１１℃。
【００４９】１−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
ピペラジン−−方法２ Ａ．４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジン Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ ａｎｄ
Ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９６
（６），１６６１−７６（１９６５）の変形法を使用し
た。氷溶で冷却した絶対メタノール（１．０リットル）
を３リットル丸底フラスコ中のナトリウム・メトキシド
（１７５ｇ，３．２４モル）に加えた。混合物を２０℃
以下に冷却したとき、ジメチルメトキシマロネート（１
６２．１４ｇ，１．００モル）を加え、次いで固体のホ
ルムアミジン・アセテート（１０４．１１ｇ，１．００
モル）を加えた。混合物を氷水溶中で冷却し、次いで濃
ＨＣｌ（約３５０ml）を、混合物がｐＨ試験紙で強酸性
になるまで加えた。沈澱を濾過し、冷水（約４００ml）
に懸濁させ、次いで再び濾過した。白色粉末を真空乾燥
し（１２５．８４ｇ，８８．７％）、更なる精製なしに
使用に供した。
ピペラジン−−方法２ Ａ．４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシピリミジン Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ ａｎｄ
Ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９６
（６），１６６１−７６（１９６５）の変形法を使用し
た。氷溶で冷却した絶対メタノール（１．０リットル）
を３リットル丸底フラスコ中のナトリウム・メトキシド
（１７５ｇ，３．２４モル）に加えた。混合物を２０℃
以下に冷却したとき、ジメチルメトキシマロネート（１
６２．１４ｇ，１．００モル）を加え、次いで固体のホ
ルムアミジン・アセテート（１０４．１１ｇ，１．００
モル）を加えた。混合物を氷水溶中で冷却し、次いで濃
ＨＣｌ（約３５０ml）を、混合物がｐＨ試験紙で強酸性
になるまで加えた。沈澱を濾過し、冷水（約４００ml）
に懸濁させ、次いで再び濾過した。白色粉末を真空乾燥
し（１２５．８４ｇ，８８．７％）、更なる精製なしに
使用に供した。
【００５０】Ｂ．４，６−ジクロロ−５−メトキシピリ
ミジン Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ ａｎｄ
ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９６
（６），１６６１−７６（１９６５）の変形法を使用し
た。４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシ−ピリミジン
（１２５．８４ｇ，０．８８７モル）、ＰＯＣｌ3 （７
００ml）、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５０ml）
の混合物を３時間還流させて褐色溶液をえた。こ溶液を
冷却し、次いで過剰のＰＯＣｌ3 を真空除去した。この
残渣にヘキサン（約３００ml）を加え、混合物を攪拌し
ながら還流させた。熱ヘキサン層をデカンテーションし
てビーカーに移し、残渣を熱ヘキサンで２回処理した。
ヘキサン抽出物（合計容量約１リットル）を真空濃縮し
て粗生成物を白色固体（１１６．５ｇ，７３．３％）と
してえた。このものを石油エーテルから再結晶させて無
色針状結晶（９２．０ｇ＋１６．５１ｇ第２収穫，合計
回収９３．１％）をえた。
ミジン Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ ａｎｄ
ｋｌｏｔｚｅｒ，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．９６
（６），１６６１−７６（１９６５）の変形法を使用し
た。４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシ−ピリミジン
（１２５．８４ｇ，０．８８７モル）、ＰＯＣｌ3 （７
００ml）、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５０ml）
の混合物を３時間還流させて褐色溶液をえた。こ溶液を
冷却し、次いで過剰のＰＯＣｌ3 を真空除去した。この
残渣にヘキサン（約３００ml）を加え、混合物を攪拌し
ながら還流させた。熱ヘキサン層をデカンテーションし
てビーカーに移し、残渣を熱ヘキサンで２回処理した。
ヘキサン抽出物（合計容量約１リットル）を真空濃縮し
て粗生成物を白色固体（１１６．５ｇ，７３．３％）と
してえた。このものを石油エーテルから再結晶させて無
色針状結晶（９２．０ｇ＋１６．５１ｇ第２収穫，合計
回収９３．１％）をえた。
【００５１】Ｃ．６−クロロ−５−メチキシ−４−（１
−ピペラジニル）ピリミジン ピペラジン（３０ｇ）を水（１５０ml）にとかし、次い
で固体の４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン
（１０．００ｇ，５５．８ミリモル）を加えた。混合物
を室温で２時間激しく攪拌し、この期間中に４，６−ジ
クロロ−５−メトキシピリミジンを溶解させた。生成物
を水性反応混合物からメチレンクロライドで抽出した
（収率１２．６７ｇ，９９．２％）。粗生成物の試料
（５ｇ）を、２０〜４０％勾配のメタノール／エチルア
セテートを溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理した。生成物を次いでアセトニトリルにと
かし、濃ＨＣｌを加えて塩を白色粉末としてえた。この
ものを乾燥して分析試料（４．０ｇ）をえた。融点：１
６９−１７３（泡立ち）。 分析 Ｃ9 Ｈ13Ｎ4 ＯＣｌ・１．５ＨＣｌ・０．２Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，３７．６７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１９．５３ Ｈ2 Ｏ；１．２６ 実測値：Ｃ，３７．６３；Ｈ，４．９９；Ｎ，１９．４６ Ｈ2 Ｏ；１．４７
−ピペラジニル）ピリミジン ピペラジン（３０ｇ）を水（１５０ml）にとかし、次い
で固体の４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン
（１０．００ｇ，５５．８ミリモル）を加えた。混合物
を室温で２時間激しく攪拌し、この期間中に４，６−ジ
クロロ−５−メトキシピリミジンを溶解させた。生成物
を水性反応混合物からメチレンクロライドで抽出した
（収率１２．６７ｇ，９９．２％）。粗生成物の試料
（５ｇ）を、２０〜４０％勾配のメタノール／エチルア
セテートを溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理した。生成物を次いでアセトニトリルにと
かし、濃ＨＣｌを加えて塩を白色粉末としてえた。この
ものを乾燥して分析試料（４．０ｇ）をえた。融点：１
６９−１７３（泡立ち）。 分析 Ｃ9 Ｈ13Ｎ4 ＯＣｌ・１．５ＨＣｌ・０．２Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｃ，３７．６７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１９．５３ Ｈ2 Ｏ；１．２６ 実測値：Ｃ，３７．６３；Ｈ，４．９９；Ｎ，１９．４６ Ｈ2 Ｏ；１．４７
【００５２】Ｄ．１−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジン ピペラジン（２０ｇ）をパールびん中の水（１００ml）
にとかし、次いで固体の４，６−ジクロロ−５−メトキ
シピリミジン（５．００ｇ，２７．９ミリモル）を加え
た。混合物を室温で２時間激しく攪拌し、この期間中に
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを溶解させ
た。攪拌棒を除き、触媒を上記の混合液に加え、次いで
混合物を室温で水素化した（６０ｐｓｉ，３時間）。触
媒を濾過して除き、濾液をＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し
た。ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出物をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真
空濃縮して透明油（３．３４ｇ，６１．７％）をえた。
こ透明油は放置すると固化する。この粗生成物をＫｕｇ
ｅｌｒｏｈｒ蒸留し（収量３．２４ｇ）、アセトニトリ
ルにとかし、そして濃ＨＣｌを加えて生成物を白色粉末
として沈澱させ、真空乾燥した（４．３２ｇ，粗生成物
から９４．０％）。融点２１９−２２１．５℃。
ル）ピペラジン ピペラジン（２０ｇ）をパールびん中の水（１００ml）
にとかし、次いで固体の４，６−ジクロロ−５−メトキ
シピリミジン（５．００ｇ，２７．９ミリモル）を加え
た。混合物を室温で２時間激しく攪拌し、この期間中に
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを溶解させ
た。攪拌棒を除き、触媒を上記の混合液に加え、次いで
混合物を室温で水素化した（６０ｐｓｉ，３時間）。触
媒を濾過して除き、濾液をＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出し
た。ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出物をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真
空濃縮して透明油（３．３４ｇ，６１．７％）をえた。
こ透明油は放置すると固化する。この粗生成物をＫｕｇ
ｅｌｒｏｈｒ蒸留し（収量３．２４ｇ）、アセトニトリ
ルにとかし、そして濃ＨＣｌを加えて生成物を白色粉末
として沈澱させ、真空乾燥した（４．３２ｇ，粗生成物
から９４．０％）。融点２１９−２２１．５℃。
【００５３】実施例２２ ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチル
ピペラジン−−方法１ ２−メチルピペラジン（２７．７４ｇ，０．２８モル）
と４−クロロ−５−メトキシピリミジン（８．０ｇ，
０．０６モル）との混合物をパール・ボンベ中で１００
℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ
2 にとかして５％ＮａＨＣＯ3 およびＨ2 Ｏで抽出し
た。有機相をＫ2 ＣＯ3 で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。濃縮物をシリカゲル・クロマトグラフ処理（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ＝９３：７：０．
７）して式IIの化合物（９．０２ｇ，収率７８．２％）
をえた。この塩基化合物をエタノール性ＨＣｌで処理
し、ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨから結晶化して式IIの化合物
の塩酸塩（０．４５ｇ，収率３２．１％）をえた。融点
１９１−１９３℃。
ピペラジン−−方法１ ２−メチルピペラジン（２７．７４ｇ，０．２８モル）
と４−クロロ−５−メトキシピリミジン（８．０ｇ，
０．０６モル）との混合物をパール・ボンベ中で１００
℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ
2 にとかして５％ＮａＨＣＯ3 およびＨ2 Ｏで抽出し
た。有機相をＫ2 ＣＯ3 で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。濃縮物をシリカゲル・クロマトグラフ処理（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ＝９３：７：０．
７）して式IIの化合物（９．０２ｇ，収率７８．２％）
をえた。この塩基化合物をエタノール性ＨＣｌで処理
し、ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨから結晶化して式IIの化合物
の塩酸塩（０．４５ｇ，収率３２．１％）をえた。融点
１９１−１９３℃。
【００５４】４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチルピペラジン−−方法２ 水（１００ml）中の２−メチルピペラジン（２０ｇ）の
溶液を実施例２１の方法２と同様にして固体の４，６−
ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．００ｇ，２
７．９ミリモル）と反応させた。水素化および触媒濾過
の後に、生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 で濾液から抽出した。生
成物を真空濃縮し、残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留して
透明油（５．４６ｇ，９９．８％）をえた。この透明油
をアセトニトリルにとかし、濃ＨＣｌを加えて塩を作
り、この塩をｉＰｒＯＨから再結晶させ、乾燥して生成
物（４．０２ｇ）を白色粉末としてえた。融点１８５−
１８８℃。
−２−メチルピペラジン−−方法２ 水（１００ml）中の２−メチルピペラジン（２０ｇ）の
溶液を実施例２１の方法２と同様にして固体の４，６−
ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．００ｇ，２
７．９ミリモル）と反応させた。水素化および触媒濾過
の後に、生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 で濾液から抽出した。生
成物を真空濃縮し、残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留して
透明油（５．４６ｇ，９９．８％）をえた。この透明油
をアセトニトリルにとかし、濃ＨＣｌを加えて塩を作
り、この塩をｉＰｒＯＨから再結晶させ、乾燥して生成
物（４．０２ｇ）を白色粉末としてえた。融点１８５−
１８８℃。
【００５５】Ｂ．式Ｉの生成物の製造 実施例２３ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチル−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−フ
ルオロインドール アセトニトリル（５０ml）中の５−フルオロ−３−（３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）インドール
（１．１６ｇ，３．３４ミリモル）の溶液に、１−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジ
ン（０．８３ｇ，４．０ミリモル）、ＫＩ（０．５６
ｇ，４．０ミリモル）、およびジイソプロピルエチルア
ミン（３．４８ml，２０．０ミリモル）を加え、混合物
をアルゴン下に２０時間還流加熱した。生成混合物をエ
チルアセテートで希釈し、洗浄し（Ｈ2 Ｏ，塩水）、乾
燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして蒸発して泡状物をえた。
この物質をフラッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ2
／エチルアセテート・メタノール＝９５：５）して生成
物（０．６５ｇ，４６％）を無色泡状物としてえた。1
Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３２
（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，２
Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９
４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０
−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．
４２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．６４
（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．
９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，３Ｈ）．この泡状物をエタノール中にとりあ
げ、過剰のエタノール性ＨＣｌで処理して白色沈澱をえ
た。この固体を濾過し、エーテルで洗浄して０．６ｇの
白色固体をえた。メタノール−エーテルから再結晶させ
て塩酸塩（０．５３ｇ）をふわふわした白色結晶として
えた。融点２０４℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１
０，１６３３，１５５０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨ
ｚ，ｄ6 −ＤＭＳＯ） δ １１．６２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１
Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９
（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９２−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．０４（ｍ，９Ｈ），
２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０２
（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３
Ｈ）． 分析： Ｃ21Ｈ26ＦＮ5 Ｏ．１．８５ＨＣｌ： 計算値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，６．２３；Ｎ，１５．５３． 実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，６．４８；Ｎ，１５．２７．
−２−メチル−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−フ
ルオロインドール アセトニトリル（５０ml）中の５−フルオロ−３−（３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）インドール
（１．１６ｇ，３．３４ミリモル）の溶液に、１−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジ
ン（０．８３ｇ，４．０ミリモル）、ＫＩ（０．５６
ｇ，４．０ミリモル）、およびジイソプロピルエチルア
ミン（３．４８ml，２０．０ミリモル）を加え、混合物
をアルゴン下に２０時間還流加熱した。生成混合物をエ
チルアセテートで希釈し、洗浄し（Ｈ2 Ｏ，塩水）、乾
燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして蒸発して泡状物をえた。
この物質をフラッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ2
／エチルアセテート・メタノール＝９５：５）して生成
物（０．６５ｇ，４６％）を無色泡状物としてえた。1
Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３２
（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，２
Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９
４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０
−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．
４２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．６４
（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．
９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，３Ｈ）．この泡状物をエタノール中にとりあ
げ、過剰のエタノール性ＨＣｌで処理して白色沈澱をえ
た。この固体を濾過し、エーテルで洗浄して０．６ｇの
白色固体をえた。メタノール−エーテルから再結晶させ
て塩酸塩（０．５３ｇ）をふわふわした白色結晶として
えた。融点２０４℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１
０，１６３３，１５５０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨ
ｚ，ｄ6 −ＤＭＳＯ） δ １１．６２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１
Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９
（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９２−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．０４（ｍ，９Ｈ），
２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０２
（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３
Ｈ）． 分析： Ｃ21Ｈ26ＦＮ5 Ｏ．１．８５ＨＣｌ： 計算値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，６．２３；Ｎ，１５．５３． 実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，６．４８；Ｎ，１５．２７．
【００５６】実施例２４ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−フルオロインド
ール アセトニトリル（５０ml）中の５−フルオロ−３−（３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）−インドー
ル（１．１６ｇ，３．３４ミリモル）の溶液に１−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．７８
ｇ，４．０ミリモル）、ＫＩ（０．５６ｇ，４．０ミリ
モル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．４８
ml，２０．０ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下に
２０時間還流加熱した。生成混合物をエチルアセテート
で希釈し、洗浄し（水，塩水）、乾燥し（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして蒸発させてガムをえた。この物質をフラ
ッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／エチルアセテ
ート−メタノール＝９５：５）してガムを得て、これを
ＣＨ2Ｃｌ2 −エーテルですりつぶした。上澄液を蒸発
させて泡状物をえた。このものはエーテル添加の際に固
化する。この固体をエチルアセテート−ヘキサンから再
結晶させて生成物を灰白色結晶としてえた（０．７０
ｇ，５７％）。融点１１９−１２２℃，ＩＲ（ＫＢｒ）
３１９０，１５８０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２９
−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．５０−
２．４３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２
Ｈ）． 分析： Ｃ20Ｈ24ＦＮ5 Ｏ．０．５Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，６．６６；Ｎ，１８．５１． 実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．６６；Ｎ，１８．５５．
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−フルオロインド
ール アセトニトリル（５０ml）中の５−フルオロ−３−（３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）−インドー
ル（１．１６ｇ，３．３４ミリモル）の溶液に１−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）ピペラジン（０．７８
ｇ，４．０ミリモル）、ＫＩ（０．５６ｇ，４．０ミリ
モル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．４８
ml，２０．０ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下に
２０時間還流加熱した。生成混合物をエチルアセテート
で希釈し、洗浄し（水，塩水）、乾燥し（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、そして蒸発させてガムをえた。この物質をフラ
ッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／エチルアセテ
ート−メタノール＝９５：５）してガムを得て、これを
ＣＨ2Ｃｌ2 −エーテルですりつぶした。上澄液を蒸発
させて泡状物をえた。このものはエーテル添加の際に固
化する。この固体をエチルアセテート−ヘキサンから再
結晶させて生成物を灰白色結晶としてえた（０．７０
ｇ，５７％）。融点１１９−１２２℃，ＩＲ（ＫＢｒ）
３１９０，１５８０cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２９
−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．５０−
２．４３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２
Ｈ）． 分析： Ｃ20Ｈ24ＦＮ5 Ｏ．０．５Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，６．６６；Ｎ，１８．５１． 実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．６６；Ｎ，１８．５５．
【００５７】実施例２５ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチル−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−６−
フルオロインドール アセトニトリル（５０ml）中の６−フルオロ−３−（３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）−インドー
ル（０．８７ｇ，２．５ミリモル）の溶液に、１−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジ
ン（０．６８ｇ，３．２ミリモル）、ＫＩ（０．４５
ｇ，２．７ミリモル）、およびジイソプロピルエチルア
ミン（３．５ml，２０ミリモル）を加え、混合物をエチ
ルアセテートで希釈し、洗浄し（水，塩水）、乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして蒸発させてガムを得た。フラ
ッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／エチルアセテ
ート−メタノール ９５：５〜５０：５０）して生成物
（０．６５ｇ，６８％）をガムとして得た。 1Ｈｎｍｒ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３２（ｓ，１
Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１
Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−
６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，２
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．２９
（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０
Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．３４（ｍ，７Ｈ），１．
９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，３Ｈ）．
−２−メチル−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−６−
フルオロインドール アセトニトリル（５０ml）中の６−フルオロ−３−（３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）−インドー
ル（０．８７ｇ，２．５ミリモル）の溶液に、１−（５
−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジ
ン（０．６８ｇ，３．２ミリモル）、ＫＩ（０．４５
ｇ，２．７ミリモル）、およびジイソプロピルエチルア
ミン（３．５ml，２０ミリモル）を加え、混合物をエチ
ルアセテートで希釈し、洗浄し（水，塩水）、乾燥し
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして蒸発させてガムを得た。フラ
ッシュ・クロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／エチルアセテ
ート−メタノール ９５：５〜５０：５０）して生成物
（０．６５ｇ，６８％）をガムとして得た。 1Ｈｎｍｒ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３２（ｓ，１
Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１
Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−
６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，２
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．２９
（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０
Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．３４（ｍ，７Ｈ），１．
９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００５８】このガムを過剰のエタノール性ＨＣｌ中に
とりあげ、溶液を蒸発させて残渣をエーテルですりつぶ
し、塩酸塩を固体として得る（０．１７ｇ）。融点１５
０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８，１６２０，１
５４８cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ） δ １１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６
（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，
１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１
０．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７８
（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．０５（ｍ，７Ｈ），
２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２
Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ， -２Ｈ），１．
１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）． 分析： Ｃ21Ｈ26ＦＮ5 Ｏ．２ＨＣｌ．２Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，５１．２２；Ｈ，６．５５；Ｎ，１４．２２． 実測値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，６．４２；Ｎ，１３．９３．
とりあげ、溶液を蒸発させて残渣をエーテルですりつぶ
し、塩酸塩を固体として得る（０．１７ｇ）。融点１５
０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８，１６２０，１
５４８cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，ｄ6 −ＤＭＳ
Ｏ） δ １１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９６
（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，
１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１
０．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７８
（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．０５（ｍ，７Ｈ），
２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２
Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ， -２Ｈ），１．
１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）． 分析： Ｃ21Ｈ26ＦＮ5 Ｏ．２ＨＣｌ．２Ｈ2 Ｏ： 計算値：Ｃ，５１．２２；Ｈ，６．５５；Ｎ，１４．２２． 実測値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，６．４２；Ｎ，１３．９３．
【００５９】実施例２６ ３−〔３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−２−メチル−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−１−
メチルインドール アセトニトリル（５０ml）中の１−メチル−３−（３−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）インドール
（０．７５ｇ，２．２ミリモル）の溶液に、１−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジン
（０．５４ｇ，２．６ミリモル）、ＫＩ（０．３７ｇ，
２．２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン
（３．５ml，２０ミリモル）を加え、混合物をアルゴン
下に２０時間還流加熱した。生成混合物をエチルアセテ
ートで希釈し、洗浄し（Ｈ2 Ｏ，塩水）、乾燥し（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、そして蒸発させて泡状物をえた。この物質
をフラッシュクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／エチルア
セテート−メタノール＝９８：２）して、生成物（０．
４８ｇ，４８％）を油状物としてえた。 1Ｈｎｍｒ（２
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３２（ｓ，１
Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．０５（ｍ，３Ｈ），
４．３０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４２−２．３９
（ｍ，９Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．
１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９６−２．３
４（ｍ，７Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
−２−メチル−１−ピペラジニル〕−プロピル〕−１−
メチルインドール アセトニトリル（５０ml）中の１−メチル−３−（３−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）インドール
（０．７５ｇ，２．２ミリモル）の溶液に、１−（５−
メトキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジン
（０．５４ｇ，２．６ミリモル）、ＫＩ（０．３７ｇ，
２．２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン
（３．５ml，２０ミリモル）を加え、混合物をアルゴン
下に２０時間還流加熱した。生成混合物をエチルアセテ
ートで希釈し、洗浄し（Ｈ2 Ｏ，塩水）、乾燥し（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、そして蒸発させて泡状物をえた。この物質
をフラッシュクロマトグラフ処理（ＳｉＯ2 ／エチルア
セテート−メタノール＝９８：２）して、生成物（０．
４８ｇ，４８％）を油状物としてえた。 1Ｈｎｍｒ（２
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３２（ｓ，１
Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．０５（ｍ，３Ｈ），
４．３０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４２−２．３９
（ｍ，９Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．
１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９６−２．３
４（ｍ，７Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６０】この物質をエーテル中にとりあげ、溶液を
過剰のエタノール性ＨＣｌで処理した。生成した沈澱を
濾過し、乾燥して固体を得て、これをメタノール性エー
テルから結晶化させて塩酸塩（０．４０ｇ）を灰白色固
体としてえた。融点２１０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）
１６３０，１５４７cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，
ｄ6 −ＤＭＳＯ） δ １１．０３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），
７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９８
（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．
８９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６−
３．０（ｍ，８Ｈ），２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），
２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ）． 分析： Ｃ22Ｈ29ＦＮ5 Ｏ．２ＨＣｌ： 計算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．９１；Ｎ，１５．４８． 実測値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．８５；Ｎ，１５．３．
過剰のエタノール性ＨＣｌで処理した。生成した沈澱を
濾過し、乾燥して固体を得て、これをメタノール性エー
テルから結晶化させて塩酸塩（０．４０ｇ）を灰白色固
体としてえた。融点２１０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）
１６３０，１５４７cm-1； 1Ｈｎｍｒ（２００ＭＨｚ，
ｄ6 −ＤＭＳＯ） δ １１．０３（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），
７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９８
（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．
８９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６−
３．０（ｍ，８Ｈ），２．８−２．７（ｍ，２Ｈ），
２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ）． 分析： Ｃ22Ｈ29ＦＮ5 Ｏ．２ＨＣｌ： 計算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．９１；Ｎ，１５．４８． 実測値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．８５；Ｎ，１５．３．
【００６１】実施例２７〜３９ 上記の方法の変形を使用して、追加の式Ｉの生成物をえ
た。実施例２７〜３９の化合物の種類、収率、および融
点を前記の実施例２３〜２６のそれらと共に表１にまと
めて示す。
た。実施例２７〜３９の化合物の種類、収率、および融
点を前記の実施例２３〜２６のそれらと共に表１にまと
めて示す。
【００６２】 ａ） ＨＣｌ ｓｅｔ
【００６３】実施例２３〜２５、２７〜３９の化合物の
生物学的活性（セロトニン吸収の阻止の試験管内デー
タ）は次のとおりである。
生物学的活性（セロトニン吸収の阻止の試験管内デー
タ）は次のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランク ディ ヨッカ アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソンティバルズ ブリッジ ロード 38 (72)発明者 ジョセフ ピー イエビッチ アメリカ合衆国コネチカット州 06489 サウジングトン クレスト ロード 115 (72)発明者 ロナルド ジェイ マットソン アメリカ合衆国コネチカット州 06450 メリデンスミスフィールド アベニュー 65 (56)参考文献 特開 昭60−23373（ＪＰ，Ａ) 特公 昭42−14634（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭40−9408（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (20)
- 【請求項１】 下記の式Ｉ： （式中、Ｒ１は水素、低級アルキルおよびアリール低級
アルキルからえらばれ、ここで「低級」はＣ１−４の有
機基を意味し；Ｒ２ 及びＲ５はそれぞれ独立に水素およ
び低級アルキルからえらばれ；Ｒ３ 及びＲ４はそれぞれ
独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、カルボキザミド、ハロゲンおよびトリフルオ
ロメチルからえらばれ；Ｒ６は低級アルコキシであり；
そしてｎは２または３の整数である）で表される化合物
又はその製薬上許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ４が５−フルオロである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ６が５−メトキシである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項４】 １−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）ピペラジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 １−〔２−（５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル〕−４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】 １−〔２−（５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル〕−４−（５−メトキシ−４
−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項７】 １−〔３−（５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項８】 １−〔３−（５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項９】 ４−（５−メトキシ−４−ピリミジニ
ル）−１−〔３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）プロピル〕−２−メチルピペラジンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 １−〔３−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 １−〔３−（５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 １−〔３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−プロピル〕−４−（６−メトキシ−４−ピリミ
ジニル）ピペラジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 １−〔３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）プロピル〕−４−（６−メトキシ−４−ピリミジ
ニル）−２−メチルピペラジンである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１４】 １−〔３−（５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１５】 １−〔３−（５，６−ジフルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メ
トキシ−４−ピリミジニル）−２−メチルピペラジンで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 １−〔３−（５，６−ジフルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メ
トキシ−４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１７】 ２−エチル−１−〔３−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）プロピル〕−４−（５−メトキシ−
４−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１８】 ４−〔５−エトキシ−４−ピリミジニ
ル〕−１−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル〕ピペラジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１９】 ４−〔５−エトキシ−４−ピリミジニ
ル〕−１−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロ
ピル〕−２−メチルピペラジンである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２０】 下記の式Ｉ： （式中、Ｒ １ は水素、低級アルキルおよびアリール低級
アルキルからえらばれ、ここで「低級」はＣ １−４ の有
機基を意味し；Ｒ ２ 及びＲ ５ はそれぞれ独立に水素およ
び低級アルキルからえらばれ；Ｒ ３ 及びＲ ４ はそれぞれ
独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、カルボキザミド、ハロゲンおよびトリフルオ
ロメチルからえらばれ；Ｒ ６ は低級アルコキシであり；
そしてｎは２または３の整数である）で表される化合物
又はその製薬上許容し得る酸付加塩の抗うつ有効量と製
薬上許容し得る担体とを含む哺乳動物のうつ状態を改善
するために使用する医薬組成物。
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