JPH02115166A - ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 - Google Patents
ピリジルケトオキシムエーテル誘導体Info
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- JPH02115166A JPH02115166A JP63267893A JP26789388A JPH02115166A JP H02115166 A JPH02115166 A JP H02115166A JP 63267893 A JP63267893 A JP 63267893A JP 26789388 A JP26789388 A JP 26789388A JP H02115166 A JPH02115166 A JP H02115166A
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- pyridylketoxime
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（１）産業上の利用分野
本発明は新規なピリジルケトオキシムエーテル誘導体及
びこれを含有する医薬組成物に関する。
びこれを含有する医薬組成物に関する。
（２）従来の技術
近年、高齢化社会か進むにつれて、重大な健康上の危険
の要因となる諸種虚血性疾患並びにそれに伴う諸種脳疾
患、心疾患および末梢循環障害、例えば、心筋梗塞、狭
心症、脳卒中、脳血栓、脳梗塞などが増加している。
の要因となる諸種虚血性疾患並びにそれに伴う諸種脳疾
患、心疾患および末梢循環障害、例えば、心筋梗塞、狭
心症、脳卒中、脳血栓、脳梗塞などが増加している。
現在、これらの疾患の治療剤の一つとし７て、カルシウ
ム拮抗剤、特にカルシウムチャンネルブロック剤か臨床
的に広く用いられているが、今後はより優れた作用機序
を有するカルシウム拮抗剤であるカルモジュリン拮抗作
用を釘する薬剤の開発が期待されている。
ム拮抗剤、特にカルシウムチャンネルブロック剤か臨床
的に広く用いられているが、今後はより優れた作用機序
を有するカルシウム拮抗剤であるカルモジュリン拮抗作
用を釘する薬剤の開発が期待されている。
他方、各種のケトオキシムエーテル誘導体が医薬品とし
て有用であることが報告されている。即ち、例えば特開
昭５５−１９２８７号公報にはピラジニルケトオキシム
エーテル誘導体等が、また特開昭５５−１９２８８号公
報にはケトオキシムアルキルエーテル誘導体等が記載さ
れている。しかしながらこれらの誘導体はいずれも胃腸
管の治療用に使用し得るものであって、虚血性疾患およ
びそれに伴う諸種疾患の治療用途については何んら検討
されていない。
て有用であることが報告されている。即ち、例えば特開
昭５５−１９２８７号公報にはピラジニルケトオキシム
エーテル誘導体等が、また特開昭５５−１９２８８号公
報にはケトオキシムアルキルエーテル誘導体等が記載さ
れている。しかしながらこれらの誘導体はいずれも胃腸
管の治療用に使用し得るものであって、虚血性疾患およ
びそれに伴う諸種疾患の治療用途については何んら検討
されていない。
（３）発明の目的
従って本発明の第１の目的は、カルモジュリン拮抗作用
を有し、虚血性疾患およびそれに伴なう諸種疾患の治療
に有効な新規化合物を提供することにあり、また本発明
の第２の目的は、この新規化合物を有効成分として含Ｈ
する医薬組成物を提（兵することにある。
を有し、虚血性疾患およびそれに伴なう諸種疾患の治療
に有効な新規化合物を提供することにあり、また本発明
の第２の目的は、この新規化合物を有効成分として含Ｈ
する医薬組成物を提（兵することにある。
（４）目的を達成するための手段
本発明者らは、新規なピリジルケトオキシムエーテル誘
導体を合成し、これらのカルモジュリン拮抗作用につい
て検討したところ、これらが優れたカルモジュリン拮抗
作用を有し、更にはカルシウムチャンネル拮抗作用、赤
血球変形改善作用を有し、虚血性疾患等の治療剤として
極めて有用であることを見出し、上記目的を達成するに
到った。
導体を合成し、これらのカルモジュリン拮抗作用につい
て検討したところ、これらが優れたカルモジュリン拮抗
作用を有し、更にはカルシウムチャンネル拮抗作用、赤
血球変形改善作用を有し、虚血性疾患等の治療剤として
極めて有用であることを見出し、上記目的を達成するに
到った。
従って本発明は、新規なピリジルケトオキシムエーテル
誘導体及びこれを含有する医薬組成物に関するものであ
り、前者のピリジルケトオキシムエーテル誘導体は、−
最大 ［式中、Ａｒは置換されても良い芳香族環基または複素
環基を意味し、Ｘは−（ＣＨ２）Ｉｌｌ−基、（ＣＨ）
−Ｙ−基または−ＣＨ２−（ＣＨ３Ｉ −ＣＨ） −基を意味しく式中ｍは１〜５の整数、ｎ
は１〜２の整数、Ｙは酸素または硫黄原子を意味する）
、Ｒは置換されても良いフェニル基、ナフチル基、シク
ロアルキル基または複素環基を意味する。］ で表される化合物またはその塩からなることを特徴とし
、後者の医薬組成物は、前記−最大［Ｉ］で表わされる
化合物またはその塩を有効成分として含Ｈし、カルモジ
ュリン拮抗作用を何することを特徴とする。
誘導体及びこれを含有する医薬組成物に関するものであ
り、前者のピリジルケトオキシムエーテル誘導体は、−
最大 ［式中、Ａｒは置換されても良い芳香族環基または複素
環基を意味し、Ｘは−（ＣＨ２）Ｉｌｌ−基、（ＣＨ）
−Ｙ−基または−ＣＨ２−（ＣＨ３Ｉ −ＣＨ） −基を意味しく式中ｍは１〜５の整数、ｎ
は１〜２の整数、Ｙは酸素または硫黄原子を意味する）
、Ｒは置換されても良いフェニル基、ナフチル基、シク
ロアルキル基または複素環基を意味する。］ で表される化合物またはその塩からなることを特徴とし
、後者の医薬組成物は、前記−最大［Ｉ］で表わされる
化合物またはその塩を有効成分として含Ｈし、カルモジ
ュリン拮抗作用を何することを特徴とする。
先ず本発明のピリジルケトオキシムエーテル誘導体につ
いて説明する。
いて説明する。
このピリジルケトオキシムエーテル誘導体は、前記特開
昭５５−１９２８７号公報および特開昭５５−１．９２
８８号公報に記載の化合物とは、下記（イ）、（ロ）に
示すような！ＡＳ造上の相違を有する新規化合物である
。
昭５５−１９２８７号公報および特開昭５５−１．９２
８８号公報に記載の化合物とは、下記（イ）、（ロ）に
示すような！ＡＳ造上の相違を有する新規化合物である
。
（イ）本発明のピリジルケトオキシムエーテル誘導体は
、ピリジル基を必須の置換基として含ａするのに対し、
特開昭５５−１９２８７号公報記載の化合物は、前記ピ
リジル基の代りに少な（とも１個は窒素原子である２個
のへテロ原子を含む複索環基を含有する。
、ピリジル基を必須の置換基として含ａするのに対し、
特開昭５５−１９２８７号公報記載の化合物は、前記ピ
リジル基の代りに少な（とも１個は窒素原子である２個
のへテロ原子を含む複索環基を含有する。
（ロ）本発明のピリジルケトオキシムエーテル誘導体と
特開昭５５−１９２８７号公報および特開昭５５−１９
２８８号公報に記載の化合物とは、ケトオキシムエーテ
ル基の酸素原子に結合した置換基が相違する。
特開昭５５−１９２８７号公報および特開昭５５−１９
２８８号公報に記載の化合物とは、ケトオキシムエーテ
ル基の酸素原子に結合した置換基が相違する。
本発明のピリジルケトオキシムエーテル誘導体を表わす
一般式［Ｉ］において、Ａｒ及びＲ中の芳香族環基とし
ては、フェニル基またはナフチル基が好ましく、また複
索環基としては、それぞれ、異項原子として窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を１〜３個含有する単環または
縮合環の複索環基が好ましく、特に異項原子として窒素
原子、酸素原子または硫黄原子を１個含をする単環の複
素環基または異項原子として酸素原子を２個含有する縮
合環の複索環基が好ましい。異項原子として窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を１個含有する単環の複素環基
としては、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基な
どが好ましく、異項原子として酸素原子を２個含有する
縮合環の複素環基としては、例えば１，３−ジオキサイ
ンダニル基などが好ましい。
一般式［Ｉ］において、Ａｒ及びＲ中の芳香族環基とし
ては、フェニル基またはナフチル基が好ましく、また複
索環基としては、それぞれ、異項原子として窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を１〜３個含有する単環または
縮合環の複索環基が好ましく、特に異項原子として窒素
原子、酸素原子または硫黄原子を１個含をする単環の複
素環基または異項原子として酸素原子を２個含有する縮
合環の複索環基が好ましい。異項原子として窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を１個含有する単環の複素環基
としては、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基な
どが好ましく、異項原子として酸素原子を２個含有する
縮合環の複素環基としては、例えば１，３−ジオキサイ
ンダニル基などが好ましい。
また−最大［Ｉ］においてＲ中のシクロアルキル基とし
ては炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく、例え
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロへブチル基、シクロオク
チル基などが好ましい。
ては炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく、例え
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロへブチル基、シクロオク
チル基などが好ましい。
また−最大［Ｔ］においてＡｒ中の芳香族環基及び複素
環基あるいはＲ中のフェニル基、ナフチル基、シクロア
ルキル基及び複素環基は、それぞれ好ましくは１個もし
くは２個の置換基で置換されていても良く、かかる置換
基としては、それぞれ、炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数１〜８のアルコ
キシ基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基またはハロゲン原子が挙げ
られる。
環基あるいはＲ中のフェニル基、ナフチル基、シクロア
ルキル基及び複素環基は、それぞれ好ましくは１個もし
くは２個の置換基で置換されていても良く、かかる置換
基としては、それぞれ、炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数１〜８のアルコ
キシ基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基またはハロゲン原子が挙げ
られる。
炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状もしくは分
枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎブチル基、Ｓ−ブチル基
、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ
−へブチル基、ｎ−オクチル基などが好ましい。炭素数
１〜８のアルキルアミノ基としては、例えばメチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基
、ｎ−ブチルアミノＭ％ Ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−
ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−へキシル
アミノ基、ｎ−へブチルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ
基などが好ましい。炭素数１〜８のアルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基
、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、Ｓ−ブトキシ基
、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ
基、ｎ−ヘプトキシ基、ｎ−オクトキシ基などが好まし
い。炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基ととしては
、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
、ｎ−プロポキシカルボニル基、インプロポキシカルボ
ニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、Ｓ−ブトキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシ
カルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基、ｎ−へブ
トキシカルボニル基、ｎ−オクトキシカルボニル基など
が好ましい。
枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎブチル基、Ｓ−ブチル基
、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ
−へブチル基、ｎ−オクチル基などが好ましい。炭素数
１〜８のアルキルアミノ基としては、例えばメチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基
、ｎ−ブチルアミノＭ％ Ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−
ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−へキシル
アミノ基、ｎ−へブチルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ
基などが好ましい。炭素数１〜８のアルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基
、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、Ｓ−ブトキシ基
、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ
基、ｎ−ヘプトキシ基、ｎ−オクトキシ基などが好まし
い。炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基ととしては
、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
、ｎ−プロポキシカルボニル基、インプロポキシカルボ
ニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、Ｓ−ブトキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシ
カルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基、ｎ−へブ
トキシカルボニル基、ｎ−オクトキシカルボニル基など
が好ましい。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、
臭素原子が好ましい。
臭素原子が好ましい。
本発明のピリジルケトオキシムエーテル誘導体は塩であ
ってもよく、塩としては酸付加塩が挙げられる。酸付加
塩は、ピリジルケトオキシムエーテル誘導体と無機酸ま
たは有機酸とを反応させることによって容易に得られる
。かかる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸などがあり、また有機酸としては、例
えばマレイン酸、フマル酸、コハク酸、酢酸、マロン酸
、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸な
どがある。
ってもよく、塩としては酸付加塩が挙げられる。酸付加
塩は、ピリジルケトオキシムエーテル誘導体と無機酸ま
たは有機酸とを反応させることによって容易に得られる
。かかる無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸などがあり、また有機酸としては、例
えばマレイン酸、フマル酸、コハク酸、酢酸、マロン酸
、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸な
どがある。
本発明のピリジルケトオキシム誘導体［Ｉ］を製造する
には以下の方法が好ましい。
には以下の方法が好ましい。
■ 製造方法（イ）
［ＩＶ］
［１１］
（式中Ａｒ及びＸ−Ｒは前記の意味を有し、ＨａΩはハ
ロゲン原子を意味する）。
ロゲン原子を意味する）。
式［ＩＶ］のピリジルケトンを、ヒドロキシルアミンと
反応させ、式［１１］で表されるピリジルケトオキシム
を得る（工程Ａ）。
反応させ、式［１１］で表されるピリジルケトオキシム
を得る（工程Ａ）。
次いで、これに式［ＩＩＩ］で表されるハライド体を縮
合反応させ目的物質である式［１］の化合物を得る（工
程Ｂ）。更に、必要により、これを塩とする。
合反応させ目的物質である式［１］の化合物を得る（工
程Ｂ）。更に、必要により、これを塩とする。
工程Ａにおいては、通常反応温度は約Ｏ〜２００℃、好
ましくは室温〜１００℃で、溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパツール、ベンゼン、トルエ
ン、水などを用いることができる。
ましくは室温〜１００℃で、溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパツール、ベンゼン、トルエ
ン、水などを用いることができる。
工程Ｂにおいては、通常反応温度は約０〜１００℃で、
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、メタノール、
エタノール、プロパツール、ベンゼン、トルエンなどを
用いることができる。この際、水素化ナトリウム（Ｎ
ａ Ｈ）、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、水酸
化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム ｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で
反応をおこなうことにより、特に好ましい結果が得られ
る。
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、メタノール、
エタノール、プロパツール、ベンゼン、トルエンなどを
用いることができる。この際、水素化ナトリウム（Ｎ
ａ Ｈ）、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、水酸
化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム ｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で
反応をおこなうことにより、特に好ましい結果が得られ
る。
■ 製造方法（ロ）
［ＩＶ］
［Ｉ］
［式中Ａｒ及びＸ−Ｒは前記の意味を有する］式［ＩＶ
］の化合物に式［Ｖ］の〇−置換−ヒドロキシルアミン
誘導体を縮合反応させ、式［１］の目的化合物を得る。
］の化合物に式［Ｖ］の〇−置換−ヒドロキシルアミン
誘導体を縮合反応させ、式［１］の目的化合物を得る。
この製造方法（ロ）においては、通常反応温度的Ｏ〜２
００℃で、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ベンゼン、トルエン、水などが使
用できる。
００℃で、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ベンゼン、トルエン、水などが使
用できる。
次に、−最大［１１で表わされる本発明のピリジルケト
オキシムエーテル誘導体の代表例を列挙するが、その目
的とするところは、本発明の理解をより容易にするため
であって、本発明の範囲がこれによって限定されるもの
ではないことはいうまでもない。
オキシムエーテル誘導体の代表例を列挙するが、その目
的とするところは、本発明の理解をより容易にするため
であって、本発明の範囲がこれによって限定されるもの
ではないことはいうまでもない。
Ｏ−ベンジル−フェニル−２−ピリジルケトオキシム
Ｏ−ベンジル−フェニル−３−ピリジルケトオキシム
０−ベンジル−フェニル−４−ピリジルケトオキシム
０−（４−メチルベンジル）−フェニル−２−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−メチルベンジル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−メチルベンジルジ−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−クロロベンジル）−フェニル−２−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−クロロベンジル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−クロロベンジル）−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム ０− （３，４−ジメトキシベンジル）−フェニル−２
−ピリジルケトオキシム ０− （３，４−ジメトキシベンジル）−フェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０− （３，４−ジメトキシベンジル）−フェニル−４
−ピリジルケトオキシム ０− （２−ピリジルメチル）−フェニル−２−ピリジ
ルケトオキシム 〇−（２−ピリジルメチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム 〇−（２−ピリジルメチル）−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム ０− （１−ナフチルメチル）−フェニル−２−ピリジ
ルケトオキシム ０−（１−ナフチルメチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（１−ナフチルメチル）−フェニル−４−ビリジル
ケトオキシム ０−（２−チエニルメチル）−フェニル−２−ピリジル
ケトオキシム ０−（２−チエニルメチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（２−チエニルメチル）−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム Ｏ−シンナミル−フェニル−２−ピリジルケトオキシム ０−シンナミル−フェニル−３−ピリジルケトオキシム ０−シンナミル−フェニル−４−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（２−メチルフェニル）エチル］−フェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−メチルフェニル）エチルツーフェニ
ル−３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−メチルフェニル）エチルツーフェニ
ル−３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（２−メトキシフェニル）エチルコフェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２，−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル
ツーフェニル−３−ピリジルケトオキシム０− ［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツーフェニル−
３−ピリジルケトオキシム０− ［２−（２，６−ジメ
トキシフェニル）エチルツーフェニル−３−ピリジルケ
トオキシム０−［２−（２−チエニル）エチルコーフェ
ニルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−チエニル）エチルツーフェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（１−ナフチル）エチルツーフェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（２−フリル）エチルツーフェニル−３−
ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−ピリジル）エチルツーフェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０−（２−シクロヘキシルエチル）−フェニル−３−ピ
リジルケトオキシム ０−（３−フェニルプロピル）−フェニル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（４−フェニルブチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（５−フェニルペンチル）−フェニル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−・０−トリル−３−ピリ
ジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−ｍ〜トリル−３ピリジル
ケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−ｐ−トリル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−２，４−ジメトキシフェ
ニル−３−ピリジルケトオキシム０−（２−フェニルエ
チル）−２，５−ジメトキシフェニル−３−ピリジルケ
トオキシム０−（２−フェニルエチル）−３，４−ジメ
トキシフェニル−３−ピリジルケトオキシムｏ−（２−
フェニルエチＪｖ） −２−’７０ロフェニルー３−ピ
リジルケトオキシム ０− （２−フェニルエチル）−３−クロロフェニル−
３−ピリジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−３−フルオロフェニル−
３−ピリジルケト・オキシム ０−（２−フェニルエチル）−３−トリフルオロメチル
フェニル−３−ピリジルケトオキシム０− （２−フェ
ニルエチル）−３−ニトロフェニル−３−ピリジルケト
オキシム ０−（２−フェニルエチル）−２５−キシリル−３−ピ
リジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−２−チエニル−３−ピリ
ジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−２−フリル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノフェニル−３−ピリジルケトオキシム０−（２−フ
ェニルエチル）−１−ナフチル−３−ピリジルケトオキ
シム ０−（２−フェニルエチル）−３，４−メチレンジオキ
シフェニル−３−ピリジルケトオキシム〇−（２−フェ
ニルエチル）−ビス−（３−ピリジル）ケトオキシム ０−［（２−フェニルチオ）エチル］−フェニルー３−
ピリジルケトオキシム ０−［（２−フェノキシ）エチル］−フェニルー２−ピ
リジルケトオキシム Ｃ）−［（２−フェノキシ）エチル］−フェニルー３−
ピリジルケトオキシム ０−［（２−フェノキシ）エチル］−フェニルー４−ピ
リジルケトオキシム ０− ［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−フ
ェニルー３−ピリジルケトオキシム０− ［２−（４−
メトキシフェノキシ）エチルゴーフェニル−２−ピリジ
ルケトオキシム０−［２−（４−メトキシフェノキン）
エチル］フェニルー４−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェノキシ）エチルコフェニ
ルー２−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェノキシ）エチルコフェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］フェニ
ルー４−ピリジルケトオキシム ０− ［２，−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）
エチル］−フェニルー２−ピリジルケトオキシム０−
［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］
−フェニルー３−ピリジルケトオキシム０− ［２−（
３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−フェニ
ルー４−ピリジルケトオキシム０− ［２−（４−メト
キシフェニル）エチル］３．４−ジメトキシフェニル−
４−ピリジルケトオキシム ０−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
３，４−ジメトキシフェニル−４−ピリジルケトオキシ
ム ０−［２−チエニルエチル］−３，４−ジメトキシフェ
ニル−４−ピリジルケトオキシム０− ［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチルツー３−二トロフェニル
−４−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３゜４
−ジメトキシフェニル−４−ピリジルケトオキシム ０−［２−（３４−ジメトキシフェニル）エチル］−ビ
ス−（３−ピリジル）ケトオキシム次に本発明の医薬組
成物について説明する。
ケトオキシム ０−（４−メチルベンジル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−メチルベンジルジ−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−クロロベンジル）−フェニル−２−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−クロロベンジル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（４−クロロベンジル）−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム ０− （３，４−ジメトキシベンジル）−フェニル−２
−ピリジルケトオキシム ０− （３，４−ジメトキシベンジル）−フェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０− （３，４−ジメトキシベンジル）−フェニル−４
−ピリジルケトオキシム ０− （２−ピリジルメチル）−フェニル−２−ピリジ
ルケトオキシム 〇−（２−ピリジルメチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム 〇−（２−ピリジルメチル）−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム ０− （１−ナフチルメチル）−フェニル−２−ピリジ
ルケトオキシム ０−（１−ナフチルメチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（１−ナフチルメチル）−フェニル−４−ビリジル
ケトオキシム ０−（２−チエニルメチル）−フェニル−２−ピリジル
ケトオキシム ０−（２−チエニルメチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（２−チエニルメチル）−フェニル−４−ピリジル
ケトオキシム Ｏ−シンナミル−フェニル−２−ピリジルケトオキシム ０−シンナミル−フェニル−３−ピリジルケトオキシム ０−シンナミル−フェニル−４−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（２−メチルフェニル）エチル］−フェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−メチルフェニル）エチルツーフェニ
ル−３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−メチルフェニル）エチルツーフェニ
ル−３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（２−メトキシフェニル）エチルコフェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２，−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル
ツーフェニル−３−ピリジルケトオキシム０− ［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツーフェニル−
３−ピリジルケトオキシム０− ［２−（２，６−ジメ
トキシフェニル）エチルツーフェニル−３−ピリジルケ
トオキシム０−［２−（２−チエニル）エチルコーフェ
ニルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−チエニル）エチルツーフェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（１−ナフチル）エチルツーフェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（２−フリル）エチルツーフェニル−３−
ピリジルケトオキシム ０− ［２−（３−ピリジル）エチルツーフェニル−３
−ピリジルケトオキシム ０−（２−シクロヘキシルエチル）−フェニル−３−ピ
リジルケトオキシム ０−（３−フェニルプロピル）−フェニル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（４−フェニルブチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム ０−（５−フェニルペンチル）−フェニル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−・０−トリル−３−ピリ
ジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−ｍ〜トリル−３ピリジル
ケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−ｐ−トリル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−２，４−ジメトキシフェ
ニル−３−ピリジルケトオキシム０−（２−フェニルエ
チル）−２，５−ジメトキシフェニル−３−ピリジルケ
トオキシム０−（２−フェニルエチル）−３，４−ジメ
トキシフェニル−３−ピリジルケトオキシムｏ−（２−
フェニルエチＪｖ） −２−’７０ロフェニルー３−ピ
リジルケトオキシム ０− （２−フェニルエチル）−３−クロロフェニル−
３−ピリジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−３−フルオロフェニル−
３−ピリジルケト・オキシム ０−（２−フェニルエチル）−３−トリフルオロメチル
フェニル−３−ピリジルケトオキシム０− （２−フェ
ニルエチル）−３−ニトロフェニル−３−ピリジルケト
オキシム ０−（２−フェニルエチル）−２５−キシリル−３−ピ
リジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−２−チエニル−３−ピリ
ジルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−２−フリル−３−ピリジ
ルケトオキシム ０−（２−フェニルエチル）−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノフェニル−３−ピリジルケトオキシム０−（２−フ
ェニルエチル）−１−ナフチル−３−ピリジルケトオキ
シム ０−（２−フェニルエチル）−３，４−メチレンジオキ
シフェニル−３−ピリジルケトオキシム〇−（２−フェ
ニルエチル）−ビス−（３−ピリジル）ケトオキシム ０−［（２−フェニルチオ）エチル］−フェニルー３−
ピリジルケトオキシム ０−［（２−フェノキシ）エチル］−フェニルー２−ピ
リジルケトオキシム Ｃ）−［（２−フェノキシ）エチル］−フェニルー３−
ピリジルケトオキシム ０−［（２−フェノキシ）エチル］−フェニルー４−ピ
リジルケトオキシム ０− ［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］−フ
ェニルー３−ピリジルケトオキシム０− ［２−（４−
メトキシフェノキシ）エチルゴーフェニル−２−ピリジ
ルケトオキシム０−［２−（４−メトキシフェノキン）
エチル］フェニルー４−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェノキシ）エチルコフェニ
ルー２−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェノキシ）エチルコフェニ
ルー３−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］フェニ
ルー４−ピリジルケトオキシム ０− ［２，−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）
エチル］−フェニルー２−ピリジルケトオキシム０−
［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］
−フェニルー３−ピリジルケトオキシム０− ［２−（
３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−フェニ
ルー４−ピリジルケトオキシム０− ［２−（４−メト
キシフェニル）エチル］３．４−ジメトキシフェニル−
４−ピリジルケトオキシム ０−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
３，４−ジメトキシフェニル−４−ピリジルケトオキシ
ム ０−［２−チエニルエチル］−３，４−ジメトキシフェ
ニル−４−ピリジルケトオキシム０− ［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチルツー３−二トロフェニル
−４−ピリジルケトオキシム ０− ［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３゜４
−ジメトキシフェニル−４−ピリジルケトオキシム ０−［２−（３４−ジメトキシフェニル）エチル］−ビ
ス−（３−ピリジル）ケトオキシム次に本発明の医薬組
成物について説明する。
本発明のピリジルケトオキシムエーテル誘導体は、優れ
たカルモジュリン拮抗作用を何するとともに、Ｃａ２＋
ｆヤンネル拮抗作用及び赤血球変形改占作用ををするこ
とも認められた。従ってこのピリジルケトオキシムエー
テル誘導体を有効成分として含有する本発明の医薬組成
物は、これらの作用に基づく治療剤、例えば虚血性疾患
治療剤、血管拡張剤等として有用である。具体的には、
過性脳虚血発作、脳梗塞、脳動脈硬化症などの脳血管障
害、狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療、
予防、更には、これらの疾患の再発防止や予後の改冴な
どに有用である。
たカルモジュリン拮抗作用を何するとともに、Ｃａ２＋
ｆヤンネル拮抗作用及び赤血球変形改占作用ををするこ
とも認められた。従ってこのピリジルケトオキシムエー
テル誘導体を有効成分として含有する本発明の医薬組成
物は、これらの作用に基づく治療剤、例えば虚血性疾患
治療剤、血管拡張剤等として有用である。具体的には、
過性脳虚血発作、脳梗塞、脳動脈硬化症などの脳血管障
害、狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患などの治療、
予防、更には、これらの疾患の再発防止や予後の改冴な
どに有用である。
本発明の医薬組成物は、−最大［Ｉ］のピリジルケトオ
キシムエーテル誘導体および／又はその塩のみによって
構成しても良いが、通常は適当な担体とともに製剤にし
て経口的または非経口的に投与するのが好ましい。経口
投与用の製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤など
があり、非経口投与用の製剤としては、例えば静注用、
筋注用あるいは皮下用の注射剤、あるいは坐剤などがあ
る。これらの製剤は、通常の方法によって容易に成形す
ることができる。
キシムエーテル誘導体および／又はその塩のみによって
構成しても良いが、通常は適当な担体とともに製剤にし
て経口的または非経口的に投与するのが好ましい。経口
投与用の製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤など
があり、非経口投与用の製剤としては、例えば静注用、
筋注用あるいは皮下用の注射剤、あるいは坐剤などがあ
る。これらの製剤は、通常の方法によって容易に成形す
ることができる。
本発明のピリジルケトンオキシムエーテル誘導体の投与
量は、投与経路、剤形、患者の症状等によって変動し得
るが、通常０．０１〜１００ ｍｇ／ ｋｇ体重、好ま
しくは０．１〜１０ ｍｇ／ ｋｇ体重の範囲である。
量は、投与経路、剤形、患者の症状等によって変動し得
るが、通常０．０１〜１００ ｍｇ／ ｋｇ体重、好ま
しくは０．１〜１０ ｍｇ／ ｋｇ体重の範囲である。
（５）実施例
以下に、本発明を実施例及び試験例により更に詳細に説
明する。
明する。
実施例−１
０−（２−フェニルエチル）−フェニル−３−ピリジル
ケトオキシム（化合物番号１）の合成水酸化カリウム１
．０８ｇ（０，０１６ｍｏｌｅ）をエタノール８０ｍ１
に溶解させ、フェニル−３−ピリジルケトオキシム３．
１７ｇ（０゜０１６ｍｏｌｅ）を加え、撹拌溶解する。
ケトオキシム（化合物番号１）の合成水酸化カリウム１
．０８ｇ（０，０１６ｍｏｌｅ）をエタノール８０ｍ１
に溶解させ、フェニル−３−ピリジルケトオキシム３．
１７ｇ（０゜０１６ｍｏｌｅ）を加え、撹拌溶解する。
この中に、β−フェニルエチルブロマイド２．９６ ｇ
（０，０１６ｍｏｌｅ）を加え、室温下２時間撹拌す
る。その後、８０℃にて撹拌反応する。４時間後、反応
液を減圧下、エタノールを留去し、３Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液１００ｍ１を加え、ベンゼンにて抽出し、抽
出液を３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、
芒硝にて乾燥する。減圧下、ベンゼンを留去する。その
残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製す
ると、２．６ｇの標題化合物が曲状物として得られる。
（０，０１６ｍｏｌｅ）を加え、室温下２時間撹拌す
る。その後、８０℃にて撹拌反応する。４時間後、反応
液を減圧下、エタノールを留去し、３Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液１００ｍ１を加え、ベンゼンにて抽出し、抽
出液を３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、
芒硝にて乾燥する。減圧下、ベンゼンを留去する。その
残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製す
ると、２．６ｇの標題化合物が曲状物として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：
２．９８（ｔ、２１１）、 ４．４０（Ｌ、２ｔり、
６．８０〜７．７［ｉ（ｎ＋、１２１１）８．３２〜８
．７２（＋ｎ、２Ｈ） 実施例−２ ３，４−ジメトキシフェニル−３−ピリジルケトン３．
４８ ｇ （０，０１５ｍｏｌｅ）をエタノール８０
ｍｌに溶解し、０−フェネチルヒドロキシルアミン塩酸
塩２．７ ｇ （０，０１５ｍｏｌｅ）を加え、室温に
て撹拌反応する。１０時間後、反応液を減圧下エタノー
ルを留去し、２Ｎ＝水酸化ナトリウム水溶液を加え、ベ
ンゼンにて抽出した後、抽出液を水洗し、芒硝にて乾燥
する。ベンゼンを留去し、残留油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製すると、２．３ｇの標題化合物
が得られる。
６．８０〜７．７［ｉ（ｎ＋、１２１１）８．３２〜８
．７２（＋ｎ、２Ｈ） 実施例−２ ３，４−ジメトキシフェニル−３−ピリジルケトン３．
４８ ｇ （０，０１５ｍｏｌｅ）をエタノール８０
ｍｌに溶解し、０−フェネチルヒドロキシルアミン塩酸
塩２．７ ｇ （０，０１５ｍｏｌｅ）を加え、室温に
て撹拌反応する。１０時間後、反応液を減圧下エタノー
ルを留去し、２Ｎ＝水酸化ナトリウム水溶液を加え、ベ
ンゼンにて抽出した後、抽出液を水洗し、芒硝にて乾燥
する。ベンゼンを留去し、残留油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製すると、２．３ｇの標題化合物
が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：
２．９３（Ｌ）、 ３．００（Ｌ）（２１１）、 ３．
６７（ｓ、３１１）。
６７（ｓ、３１１）。
３．７７（ｓ、３１１）、 ４．３６（ｔ）、 ４．４
３（ｔ）（２１１）。
３（ｔ）（２１１）。
６．６７〜７．８Ｎｍ、１０１１）、 ８．５０〜
８．８０（ｍ、２１１）実施例−１，２と同様にして、
次の表に示す化合物が得られる。
８．８０（ｍ、２１１）実施例−１，２と同様にして、
次の表に示す化合物が得られる。
次に本発明化合物の効果を試験例にて説明する。
試験例１ カルモジュリン拮抗作用
カルモジュリンはＣａ２＋存在下で、ｃ−ＡＭＰホスホ
ジェステラーゼ（ＰＤＥ）活性を２〜３倍増加させる。
ジェステラーゼ（ＰＤＥ）活性を２〜３倍増加させる。
カルモジュリン拮抗作用はウシ脳カルモジュリン５０ｍ
単位、Ｃａ ２” Ｏ，１，ｍ ＭＳｃ −ＡＭＰ
１μＭ （３Ｈ−ｃ−ＡＭＰ ５０婿Ｃｉ）、りし ラン心筋ｃ−ＡＭＰ−ＰＤＥ Ｏ，７５ｍ単位からな
る反応系に本発明化合物を添加し、５’ −ＡＭＰ生成
速度に対する阻害作用として求めた。５′ＡＭＰの生成
量はトムブソン（Ｔ ｏｍｐｓｏｎ）らの方法（Ｂ ｉ
ｏｃｈｅｍｉ＃５ｔｒｙ １０（２）、 ３１１． （
１９７１） ）に準じて測定した。なお、対照薬として
Ｗ−７［Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロル−１
′−ナフタレンスルフォンアミド］を使用した。結果を
第１表に示す。
単位、Ｃａ ２” Ｏ，１，ｍ ＭＳｃ −ＡＭＰ
１μＭ （３Ｈ−ｃ−ＡＭＰ ５０婿Ｃｉ）、りし ラン心筋ｃ−ＡＭＰ−ＰＤＥ Ｏ，７５ｍ単位からな
る反応系に本発明化合物を添加し、５’ −ＡＭＰ生成
速度に対する阻害作用として求めた。５′ＡＭＰの生成
量はトムブソン（Ｔ ｏｍｐｓｏｎ）らの方法（Ｂ ｉ
ｏｃｈｅｍｉ＃５ｔｒｙ １０（２）、 ３１１． （
１９７１） ）に準じて測定した。なお、対照薬として
Ｗ−７［Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロル−１
′−ナフタレンスルフォンアミド］を使用した。結果を
第１表に示す。
試験例２ カルシウムチャンネル拮抗作用体重３５０グ
ラムの雄性ハートレー系モルモットの盲腸紐を摘出し、
空気を通気しながら、カルシウムを除去した高カリウム
クレブス液浴中（３２℃）に０，５グラムの負荷をかけ
て懸垂し、塩化カルシウムを累積的に加え、アイソトニ
ックトランスジューサー（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｔｒａｎ
ｓｄｕｓｅｒ日本光電社製）を介して反応を記録し一定
の標準濃度反応曲線を得た。
ラムの雄性ハートレー系モルモットの盲腸紐を摘出し、
空気を通気しながら、カルシウムを除去した高カリウム
クレブス液浴中（３２℃）に０，５グラムの負荷をかけ
て懸垂し、塩化カルシウムを累積的に加え、アイソトニ
ックトランスジューサー（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｔｒａｎ
ｓｄｕｓｅｒ日本光電社製）を介して反応を記録し一定
の標準濃度反応曲線を得た。
一方、本発明化合物にて３０分間前処理した後、反応浴
中に塩化カルシウムを加え得られた濃度反応曲線からｐ
Ａ ２を求めた。結果を第２表に示す。
中に塩化カルシウムを加え得られた濃度反応曲線からｐ
Ａ ２を求めた。結果を第２表に示す。
試験例３ 赤血球変形改善作用
体！ｌＩ！３ｋｇ前後の雄性ニューシーラント系ウサギ
から心穿刺により採血したヘパリンを加えた血液からヘ
ペス（ＨＥＰＥＳ）２０ｍＭを含むクレブスーヘンゼラ
イト（Ｋ ｒｅｂｓ −Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液を用い
て、洗浄赤血球サスペンションを調製した。ライド（Ｒ
ｅ１ｄ）らの方法（Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐａｔｈｏｌ、
２９゜２＋ ８５５、 （１９７６） ）によりＣａ とＣａ ２
”／ｌ’オノフォアＡ−２３１８７で処理することによ
る赤血球のミリポアフィルタ−（５μｍ）通過時間を測
定し、本発明化合物の赤血球変形能改善作用を調べた。
から心穿刺により採血したヘパリンを加えた血液からヘ
ペス（ＨＥＰＥＳ）２０ｍＭを含むクレブスーヘンゼラ
イト（Ｋ ｒｅｂｓ −Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液を用い
て、洗浄赤血球サスペンションを調製した。ライド（Ｒ
ｅ１ｄ）らの方法（Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｐａｔｈｏｌ、
２９゜２＋ ８５５、 （１９７６） ）によりＣａ とＣａ ２
”／ｌ’オノフォアＡ−２３１８７で処理することによ
る赤血球のミリポアフィルタ−（５μｍ）通過時間を測
定し、本発明化合物の赤血球変形能改善作用を調べた。
なお対照薬としてＡ−２３１８７（カリマイシン）のカ
ルシウム塩を用いた。結果を第３表に示す。
ルシウム塩を用いた。結果を第３表に示す。
試験例４ Ｉ＋２性試験
急性毒性は体重２２〜２５ ｇの雄性マウス１０匹を１
群として用い、体重相応量を経口投与し、７２時間後の
死亡率から面積法によりＬＤ５ｏを算出した。実施例で
得られた本発明化合物のＬＤ５゜は５００＋ｎｇ／ｋｇ
以上であった。
群として用い、体重相応量を経口投与し、７２時間後の
死亡率から面積法によりＬＤ５ｏを算出した。実施例で
得られた本発明化合物のＬＤ５゜は５００＋ｎｇ／ｋｇ
以上であった。
製剤例１
錠剤の製造
以下の成分を用いて、通常の方法により錠剤を得ること
かできる。
かできる。
乳 糖
１５０Ｂ結晶セルロース １００
Ｂステアリン酸マグネシウム ３ｎｇ（６）
発明の効果 以上詳述したとおり、本発明によりカルモジュリン拮抗
作用を有する新規ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
及びこれを含有する医薬組成物が提供された。
１５０Ｂ結晶セルロース １００
Ｂステアリン酸マグネシウム ３ｎｇ（６）
発明の効果 以上詳述したとおり、本発明によりカルモジュリン拮抗
作用を有する新規ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
及びこれを含有する医薬組成物が提供された。
手続補正書く自発）
１．事件の表示
昭和６３年特許願２６７８９３号
２、発明の名称
ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
及びこれを含有する医薬組成物
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 科研製薬株式会社
４、代理人
住 所 〒１０１東京都千代田区岩本町３丁目４番１１
号國竹ビル４階 ６、補正の内容 （１）明細書の第３５頁第９行のｒＡ−２３１８７Ｊと
「で処理する」の間に「（カリマイシン）Ｊを挿入する
。
号國竹ビル４階 ６、補正の内容 （１）明細書の第３５頁第９行のｒＡ−２３１８７Ｊと
「で処理する」の間に「（カリマイシン）Ｊを挿入する
。
（２）同第３５頁下から第２−１行のｒＡ−２３１８７
（カリマイシン）のカルシウム塩」をＩｒＷ−７！に訂
正する。
（カリマイシン）のカルシウム塩」をＩｒＷ−７！に訂
正する。
（３）同第３６頁第３表を別紙の通り補正する。
明細書の発明の詳細な説明の欄
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ａｒは置換されても良い芳香族環基または複素
環基を意味し、Ｘは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−基、−（ＣＨ
＿２）＿ｍ−Ｙ−基または−ＣＨ＿２−（ＣＨ＝ＣＨ）
＿ｎ−基を意味し（式中ｍは１〜５の整数、ｎは１〜２
の整数、Ｙは酸素または硫黄原子を意味する）、Ｒは置
換されても良いフェニル基、ナフチル基、シクロアルキ
ル基または複素環基を意味する。］ で表される化合物またはその塩からなることを特徴とす
るピリジルケトオキシムエーテル誘導体。 - （２）請求項１記載のピリジルケトオキシムエーテル誘
導体を有効成分としして含有し、カルモジュリン拮抗作
用を有することを特徴とする医薬組成物。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP63267893A JP2765876B2 (ja) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 |
| US07/424,129 US4971985A (en) | 1988-10-24 | 1989-10-19 | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it |
| DE89119437T DE68909555T2 (de) | 1988-10-24 | 1989-10-19 | Pyridylketoximether-Verbindung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. |
| EP89119437A EP0366006B1 (en) | 1988-10-24 | 1989-10-19 | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it |
| CA002001182A CA2001182A1 (en) | 1988-10-24 | 1989-10-23 | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63267893A JP2765876B2 (ja) | 1988-10-24 | 1988-10-24 | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 |
Publications (2)
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|---|---|
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| JP2765876B2 JP2765876B2 (ja) | 1998-06-18 |
Family
ID=17451086
Family Applications (1)
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| CA (1) | CA2001182A1 (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026956A1 (en) * | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredient |
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Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
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| EA027433B1 (ru) * | 2012-10-08 | 2017-07-31 | Дафот Энтерпраизес Лимитед | Производное оксима бензоилпиридина, обладающее противосудорожной активностью |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5311076A (en) * | 1976-07-19 | 1978-02-01 | Omron Tateisi Electronics Co | Vibration sensor |
| JPS53111076A (en) * | 1976-12-24 | 1978-09-28 | Hoechst Ag | Novel ooalkylated oxime* method for its production and its medical use |
| JPH0217158A (ja) * | 1988-05-18 | 1990-01-22 | Novo Ind As | アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352804A (en) * | 1978-07-25 | 1982-10-05 | Acf Chemiefarma Nv | Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4297359A (en) * | 1978-07-25 | 1981-10-27 | Acf Chemiefarma Nv | Anti-ulcer compositions containing certain pyridyl oxime ethers |
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| US4746671A (en) * | 1985-11-04 | 1988-05-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical use of [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters |
-
1988
- 1988-10-24 JP JP63267893A patent/JP2765876B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-19 DE DE89119437T patent/DE68909555T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-19 EP EP89119437A patent/EP0366006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 US US07/424,129 patent/US4971985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-23 CA CA002001182A patent/CA2001182A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5311076A (en) * | 1976-07-19 | 1978-02-01 | Omron Tateisi Electronics Co | Vibration sensor |
| JPS53111076A (en) * | 1976-12-24 | 1978-09-28 | Hoechst Ag | Novel ooalkylated oxime* method for its production and its medical use |
| JPH0217158A (ja) * | 1988-05-18 | 1990-01-22 | Novo Ind As | アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026956A1 (en) * | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredient |
| JP2021517887A (ja) * | 2018-01-19 | 2021-07-29 | 沈陽福洋医薬科技有限公司Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｆｕｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ | カリマイシン又はその活性成分の用途 |
Also Published As
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|---|---|
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| DE68909555T2 (de) | 1994-04-28 |
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| US4971985A (en) | 1990-11-20 |
| CA2001182A1 (en) | 1990-04-24 |
| EP0366006B1 (en) | 1993-09-29 |
| EP0366006A1 (en) | 1990-05-02 |
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