JPH0794417B2 - Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体 - Google Patents

Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体

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JPH0794417B2 JP63177962A JP17796288A JPH0794417B2 JP H0794417 B2 JPH0794417 B2 JP H0794417B2 JP 63177962 A JP63177962 A JP 63177962A JP 17796288 A JP17796288 A JP 17796288A JP H0794417 B2 JPH0794417 B2 JP H0794417B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はＮ−アミノブチル−Ｎ−フェニルアリールアミ
ド誘導体、その製造方法、ならびに該化合物を含有する
医薬組成物に関するものである。
本発明化合物は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、またはトリフル
オロメチル基、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキ
シ基、R1は直鎖または分枝鎖状C2−C8アルキル基、C3−
C5シクロアルキル基、または（C3−C5シクロアルキル）
メチル基、R2は水素原子またはC1−C4アルキル基、R3は
水素原子、C1−C4アルキル基、置換されていることもあ
るフェニルアルキル基またはピリジルアルキル基、ある
いはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、
パーヒドロチアジニル、ピペラジニル、または４−メチ
ルピペラジニル環を形成していてもよく、Arはハロゲン
原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、メチレ
ンジオキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基および
シアノ基から選択される１〜３個の置換基を有すること
もあるフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニ
ル基、またはイソキノリニル基を表す） で示される。
その内、R1がイソブチル基であり、Arが置換フェニル基
である式（Ｉ）の化合物が好ましく、特に、Ｘが水素原
子であり、R2がメチル基である化合物が好ましい。さら
にこの化合物の内、R3がメチル基であり、Arが2,3−ジ
メチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル
基、３−ニトロフェニル基または２−メトキシ−３−ニ
トロフェニル基である化合物、R3が２−（３−メトキシ
フェニル）エチル基、２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル基または２−（３−ピリジル）エチル基であ
り、Arが３−トリフルオロメチルフェニル基である化合
物、およびR3が２−3,4−ジメトキシフェニル）エチル
基であり、Arが２−メチル−３−ニトロフェニル基であ
る化合物が特に好ましい。
本発明化合物は、遊離の塩基または薬学的に許容し得る
酸の付加塩の形のいずれであってもよい。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は後述の反応式１に
従い、アシル化反応により製造される。即ち、式（Ｉ）
で示される化合物は、式（II）（式中、Ｘ、R1、R2およ
びR3は前記の定義に従う）で示されるジアミンを、式
（III）（式中、Arは請求項１に記載の定義に従う）で
示される酸塩化物と、炭酸カリウムの如き塩基の存在
下、溶媒中で冷却しながら反応させることにより得るこ
とができる。
式（II）で示されるジアミンは、後述した反応式1aおよ
び1bの２通りの方法のいずれかを用いて得ることができ
る。
反応式1aにおける出発物質は、式（IV）（式中、Ｘおよ
びR1は前記定義に従う）で示される一級ベンゼンアミン
である。上記化合物を式（Ｖ）で示される４−クロロ−
ブタノイルで、冷却下、塩基の存在下にアシル化する。
次いで、得られた式（VI）で示されるアミドと式（VI
I）（式中、R2およびR3は前記定義に従う）で示される
アミンとを、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
エタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、
加温下、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウムの如き相転移剤薬、および炭酸カリウムのような塩
基の存在下で反応させる。
最後に、得られた式（VIII）で示されるアミドを水素化
アルミニウムリチウム、ジボラン、またはアルカリ金属
のホウ水素化物の如き還元剤を用い、溶媒中、加温下に
還元する。
反応式1bに従えば、式（II）で示されるジアミンは、式
（IX）（式中、ＸおよびR1は前記定義に従う）で示され
るアセトアミドを出発物質として製造することもでき
る。式（IX）で示されるアセトアミドは、式（VI）のベ
ンズアミンから、既知の方法で調製することができる。
式（IX）で示されるアセトアミドと式（Ｘ）で示される
１−ブロモ−４−クロロブタンとを冷却下、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンのよ
うな適当な極性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、または炭酸カリウムの如き塩基の存在下で反応さ
せる。次いで、得られた式（XI）で示される化合物を前
記式（VI）のアミドの処置におけると同様の方法で式
（VII）で示されるアミンで処理する。
得られた式（XII）で示される化合物を、例えば、水と
カリウム３級ブチレートまたは炭酸カリウムの如き塩基
の存在下、テトラヒドロフランまたはジオキサンのよう
な溶媒中で加熱することにより式（II）で示されるジア
ミンに変換することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の他の製造方法は反応式２に
示されている。
この反応の出発物質は、式（IV）（式中、ＸおよびR1は
前記定義に従う）で示されるベンゼンアミンである。こ
の化合物を式（III）（式中、Arは前記定義に従う）で
示される酸塩化物を用い、−10〜＋30℃の温度域におい
て、ジクロロメタン、エーテルまたはテトラヒドロフラ
ンの如き溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミンまた
は４−ジメチルアミノピリジンの如き塩基の存在下に反
応させることによりアシル化する。
得られた式（XIII）で示されるアミドを、式（IX）のア
ミドに関して記載した方法に従って式（Ｘ）で示される
１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させる。
得られた式（XIV）で示される化合物を、式（VI）の化
合物に関して記載した方法に従い、式（VII）で示され
るアミンで処理する。
本発明方法の様々な方法の出発物質である式（IV）のベ
ンゼンアミンは、既知の種々の方法に従って得ることが
できる。
例えば、置換基Ｘを有するＮ−（２−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミドをアルキル化して対応するＮ−（２−
アルコキシフェニル）アセトアミドを得、該物質を加水
分解して式（IV）で示されるベンズアミンを得ることが
できる。
または、置換基Ｘを有する２−ハロゲン化ニトロベンゼ
ンを出発物質とし、式:R1OHで示されるアルコールと反
応させ、対応する２−アルコキシニトロベンゼンを得、
該物質を還元して式（IV）のベンズアミンを得ることも
できる。
あるいは、置換基Ｘを有する２−ニトロフェノールを出
発物質とし、該物質をアルキル化して対応する２−アル
コキシニトロベンゼンを得、次いで、還元することによ
り式（II）のベンゼンアミンを得ることができる。
以下に実施例を挙げ、本発明を詳しく説明する。化合物
の構造は、元素分析およびIRおよびNMRスペクトルに基
づいて確認された。
各実施例の標題に添えて括弧内に示された数字は後記の
表における化合物番号に相当する。
実施例１ Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ
−［２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−2,5−
ジクロロベンズアミド・フマル酸塩（化合物番号23） ａ） ４−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチルプロポキ
シ）フェニル］ブタンアミド ４−クロロブチリルクロリド44mlのエーテル350ml中溶
液を、氷浴中で冷却しながら２−（２−メチルプロポキ
シ）ベンゼンアミン60gと炭酸カリウム199gのエーテル5
00ml中懸濁液に滴下し、得られた混合物を室温で一夜撹
拌する。この反応混合物を濾過し、濾液をIN水酸化ナト
リウム200ml、水100mlで３回、および飽和塩化ナトリウ
ム溶液100mlで順次洗浄する。得られたエーテル性溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。シロッ
プ状の生成物85.8gを回収し、そのまま次工程に用い
る。
ｂ） ４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［２−（２−メチ
ルプロポキシ）フェニル］ブタンアミド 上記工程で得た生成物をアセトニトリル620mlに溶か
し、ジメチルアミンの塩酸塩126g、ヨウ化カリウム51.5
g、炭酸カリウム107g、およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム5.7gを加える。この反応混合物を７時間
加熱還流した後、濾過し、得られた固形物をアセトニト
リルで洗浄し、濾液を蒸発させる。残渣をエーテル1000
mlと1N水酸化ナトリウム500mlにとる。有機層を分離
し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物45gを得
る。
水層をジクロロメタン200mlで３回抽出し、乾燥した
後、溶媒を留去して生成物19gを得、先に単離した45gに
加える。合した生成物を塩酸塩とし、再結晶することに
より精製する。塩基で処理して遊離の塩基としてシロッ
プ状生成物52gを得、これを以後の工程にそのまま用い
る。
ｃ） N,N−ジメチル−Ｎ′−［２−（２−メチルプロ
ポキシ）フェニル］−1,4−ブタンジアミン 上記の工程で得た生成物52gをテトラヒドロフラン300ml
に溶かし、得られた混合物を水素化アルミニウムリチウ
ム14gのテトラヒドロフラン600ml中懸濁液に、氷浴中で
冷却しながら滴下した。得られた混合物を３時間加熱還
流し、放冷した後、水酸化ナトリウム19gの水25ml中溶
液で処理する。この混合物を酢酸エチル500mlで希釈
し、硫酸マグネシウム上で濾過する。濾液から溶媒を蒸
発させ、残留物を減圧蒸留して生成物31.3gを得る。bp:
118〜124℃（20Pa、0.15mmHg）。
ｄ） Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−
［２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−2,5−ジ
クロロベンズアミド 上記の工程で得た化合物2.4g、炭酸カリウム4gおよびエ
ーテル30mlの混合物に2,5−ジクロロベンゼン2.3gのエ
ーテル30ml中溶液を滴下する。
この反応混合物を一夜撹拌した後、水100mlとエーテル4
0mlを加える。有機層を分離し、水50mlで３回、次い
で、飽和塩化ナトリウム50mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーで精製し、シロップ
状の生成物3.2gを得る。
この物質3gをメタノールに溶かし、フマル酸0.8gを加
え、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルから再
結晶する。白色粉末状のフマル酸塩2.9gを得る。Mp:130
℃。
実施例２ Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ
−［２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド・塩酸塩（化合物
番号２） ａ） Ｎ−（４−クロロブチル）−Ｎ−［２−（２−メ
チルプロポキシ）フェニル］アセトアミド 氷浴中で冷却下、水素化リチウム（油中50％）10.3gの
ジメチルホルムアミド100ml中懸濁液に、Ｎ−［２−
（２−メチルプロポキシ）フェニル］アセトアミド35.6
gのジメチルホルムアミド70ml中溶液を滴下し、次い
で、１−ブロモ−４−クロロブタン21.5mlを滴下する。
この混合物を室温で５時間撹拌し、水400mlとエーテル4
00mlを加え、有機層を分離し、水50mlで３回、飽和塩化
ナトリウム溶液25mlで順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。シロップ状の生
成物54.5gを得、そのまま次工程に用いる。
ｂ） Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−
［２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］アセトアミ
ド 上記工程で得た生成物をジメチルホルムアミド120mlに
溶かし、ヨウ化カリウム20g、炭酸カリウム117g、ヨウ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム3gおよびジメチルア
ミン塩酸塩69gを加える。
この反応混合物を70℃で13時間撹拌した後、濾過し、得
られた固形物をエーテル200mlで３回洗浄し、濾液を0.1
N水酸化ナトリウム400mlで処理し、有機層を分離して水
100mlで３回、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液50mlで
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去する。シロップ状の生成物42.1gを得、これをそ
のまま次工程に用いる。
ｃ） N,N−ジメチル−Ｎ′−［２−（２−メチルプロ
ポキシ）フェニル］−1,4−ブタンジアミン 上記の工程で得た生成物のテトラヒドロフラン280ml中
溶液に、水4.9ml、カリウムtert−ブチレート92.4gを加
え、得られた混合物を12時間加熱還流する。氷水200ml
とエーテル600mlを加え、有機層を分離し、水100mlで４
回、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
残留物を減圧蒸留して生成物27.1gを得る。Bp:106〜110
℃（13Pa、0.1mmHg）。
ｄ） Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−
［２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド 上記の工程で得た化合物5.0gおよび炭酸カリウム10.1g
のジクロロメタン60ml中懸濁液を調製し、該懸濁液を氷
浴中で冷却し、３−トリフルオロメチルベンゼン塩化物
3.4mlのジクロロメタン60ml中溶液を加える。
この反応混合物を室温で一夜撹拌した後、溶媒を留去
し、残留物にエーテル200mlと水100mlを加える。有機層
を分離し、水100mlで３回、次いで、飽和塩化ナトリウ
ム100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、シロップ状の生成物6.4gを得
る。
この物質6.3gを0.1N塩酸を含有するイソプロピルアルコ
ール145mlに溶かし、得られた溶液を減圧蒸留し、残留
物をエタノール／ジイソプロピルエーテル混液から再結
晶する。白色粉末状塩酸塩5.2gを得る。Mp:146〜148
℃。
実施例３ Ｎ−［４−｛［２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル］メチルアミノ｝ブチル］−Ｎ−［２−
（２−メチルプロポキシ）フェニル］−３−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド・シュウ酸塩（化合物番号3
7） ａ） Ｎ−［２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド 氷浴中で冷却下、２−（２−メチルプロポキシ）ベンゼ
ンアミン9.9gおよび炭酸カリウム33gのジクロロメタン9
0ml中懸濁液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ルクロリド12.5gのジクロロメタン60ml中溶液を滴下す
る。
この混合物を室温で一夜撹拌した後、溶媒を留去する。
残留物を水200mlとエーテル300mlにとり、有機層を分離
し、水50mlで２回、1N塩酸50mlで２回、水50mlで３回、
さらに飽和塩化ナトリウム溶液25mlで順次洗浄する。硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。シ
ロップ状の生成物19.7gを得、そのまま次工程に用い
る。
ｂ） Ｎ−（４−クロロブチル）−Ｎ−［２−（２−メ
チルプロポキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド 水素化リチウム（油中50％）4gのジメチルホルムアミド
80ml中懸濁液に、氷浴中で冷却下に、上記工程で得た生
成物19.7gのジメチルホルムアミド30ml中溶液を滴下
し、次いで、１−ブロモ−４−クロロブタン7.95mlを滴
下する。この混合物を室温で一夜撹拌した後、水250ml
とエタノール250mlとを加え、有機層を分離し、水層を
エタノール250mlで２回抽出し、有機層を一緒にして一
相とし、水100ml、次いで、0.5N塩酸100mlで２回、水50
mlで３回、最後に飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。シロップ状の生成物24.2gを得、これをそのまま次
工程に用いる。
ｃ） Ｎ−［４−｛［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）メチルアミノ｝ブチル］−Ｎ−［２−（２−メチル
プロポキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド 上記の工程で得た生成物2.14g、Ｎ−［２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル］メチルアミン2.14g、炭酸カ
リウム2.07g、およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム0.09gのジメチルホルムアミド25ml中混合物を80
℃で12時間撹拌する。
次いで、エーテル250mlと0.5N水酸化ナトリウム溶液50m
lを加え、有機層を分離し、水50mlで３回、次いで、飽
和塩化ナトリウム溶液25mlで洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルカラムによ
るクロマトグラフィーにかけて精製し、シロップ状の生
成物2.4gを得る。この生成物2.15gをエーテル150mlに溶
かし、シュウ酸0.33gのエーテル50ml中溶液を滴下す
る。
一夜室温に放置し、沈殿を濾取し、エーテルで洗浄した
後、イソプロピルアルコール40mlとジイソプロピルエー
テル260mlの混液から再結晶し、白色粉末状のシュウ酸
塩1.6gを得る。Mp:80〜82℃。
上記実施例記載の方法と同様にして得られた本発明化合
物の構造と物性を以下の表に列挙する。
表中の記号の解説 R1:cC3H5およびcC5H9は夫々シクロプロピル基およびシ
クロペンチル基を表す。
Ar:C6H5、C6H4、C6H3およびC6H2は、夫々、非置換フェ
ニル、１置換フェニル、２置換フェニルおよび３置換フ
ェニル基を表す。
置換基の式は、その位置番号の次に示されている。
塩:08＝フマル酸塩 1/2 08＝ヘミフマル酸塩 10＝塩酸塩 2.10＝二塩酸塩 15＝メタンスルホン酸塩 46＝シュウ酸塩 2.46＝二シュウ酸塩 本発明化合物を薬理実験に付したところ、本発明化合物
は、治療上有用な化合物であることが示された。
本発明化合物のカルシウムの作用に対する拮抗作用を、
単離したウサギの大動脈切片を用いて調べた。
実験のプロトコールとして、ゴッドフレンド（Godfrain
d）とコバ（Koba）［減極された動脈平滑筋におけるカ
ルシウムおよびアドレナリン誘発性収縮の遮断または逆
転（Blockage or reversal of the contraction induce
d by calcium and adrenaline in depolarized arteria
l smooth muscle）ブリ・ジェイ・ファーマック（Br.J.
Pharmac.）、（1969）36、549〜560］の方法の改良法を
採用した。
実験は、ウサギ胸部大動脈の切片を用いて行なわれた。
「フォーブス・ドゥ・ブルゴーニュ（Fauves de Bourgo
gne）」種の動物（平均体重1.5kg）を頚部脱臼と瀉血に
よって殺した。胸部大動脈を素早く摘出し、酸素を飽和
したクレブス（Krebs）の重炭酸塩媒質（95％O2＋５％C
O2）中に入れた。
長さ約1cmの大動脈切片を調製し、酸素を飽和したクレ
ブズの重炭酸塩溶液（pH7.4）を含有する20mlの器官セ
ル（37℃）中にとりつけた。切片と同じ長さの２個の金
属製Ｕ型鈎を後者の管腔内に入れた。一方の鈎をセルの
基部に取り付け、もう一方の鈎を同張性張力ゲージ（グ
ラスFT03）に連結し、連続的なプレアンプリファイヤー
［プレ増幅器、グラス（Grass）7P1］を介して記録用オ
ッシログラフ（グラス79B）上に大動脈切片の収縮性応
答が記録され得るようにした。この方法は、ら旋形また
は輪状の標本に比べて、血管の構造上の統合性をより忠
実に保存すると共に、機能的観点から興味深い状況（動
脈血圧の制御）である収縮性応答の放射成分のみを記録
するという利点を有している。標本に対して、初期張力
4gを適用した。
血管のα−アドレナリン性およびβ−アドレナリン性受
容体の活性化に結びついた収縮性応答を消去するため
に、別個のクレブス媒質にフェノキシベンズアミン（１
μＭ）とプロプラノロール（１μＭ）とを加えた。
クレブス媒質中で１時間安定化を行った後、大動脈に加
える張力を2gに減じ、さらに30分間の待機時間の後、カ
ルシウム不含のクレブス重炭酸塩溶液中、EDTA（200μ
Ｍ）とプロプラノロール（１μＭ）との存在下に標本を
約10分間インキュベートした。次いで、この溶液をプロ
プラノロール（１μＭ）を含んだカルシウム不含の減極
（カリウムに富んだ）クレブス媒質で置き変えた。５分
後、この溶液に、1mM濃度のカルシウムを１回で加え、3
0分間の安定化期間をおき、標本が安定した収縮を行い
うることを観察した。
次いで、1mMカルシウムによって誘発される収縮が完全
に消失するか、あるいは、被検物質が濃度30μＭに達す
るまで、30分（安定な状態に達するまで通常必要な時
間）毎に被検化合物を累積量で投与した。実験の終わり
に過剰濃度のパパベリン（300μＭ）を加え、各標本が
示し得る最大弛緩を求めた。
各標本について、300μＭのパパベリンの最終添加30分
後に認めた最小収縮との差に基づき、初期収縮1mM CaCl
2を加えた後）および血管拡張剤が様々な累積濃度に達
した後の収縮の絶対値（ｇ）を求めた。1mMカルシウム
によって誘発された収縮に対する、収縮の減少率（％）
各化合物および製剤の投与量毎に、各標本について計算
し、得られた個々のパーセンテージの平均値Ｘ±SEMを
算出した。得られた平均値（平均値の標準誤差の逆数で
加重）を、数学的Ｓ字曲線モデルを用いて解析し、カル
シウムに対する応答の50％弛緩を誘発するモル濃度（EC
50）を算出した。
本発明化合物のEC50値は0.2μＭ〜10μＭの範囲であ
る。
本発明化合物を、ラットの全皮質への［3H］ニトレンジ
ピンの結合試験に付した。
体重150〜200gのスプラーグ−ドーリー（Sprague−Dawl
ey）種雄性ラットを用いた。頸椎脱臼後、脳を切除し、
氷冷中の培養皿内で大脳皮質を切開した。組織を、20容
量の氷冷しトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンバ
ッファー溶液（Tris−HClバッファー、塩酸でpHを7.4に
調節）に入れた。組織を、ポリトロンヌルトラ−ツラッ
クス（Polytron Ultra−Turrax）を用い、最大速度の1/
2の速さで30秒間ホモジナイズし、氷冷バッファー溶液
に入れ、１回毎に49,000×ｇで10分間遠心して廃液する
ことにより３回洗浄した。最終的に、Tris−HClバッフ
ァー（pH7.4、37℃）1ml中に組織100mgを含む懸濁液を
調製した。
次いで、洗浄した膜組織懸濁液100μｌづつを［3H］ニ
トレンジピン（New England Nuclear製、比活性70.0ci/
mmol）と一緒に、Tris−HClバッファー中、最終容量1ml
としてインキュベートした。37℃で30分間インキュベー
トした後、マットマン（Whatman）のGF/Bグラスファイ
バーで濾過し、氷冷したTris−HClバッファー5mlで３回
洗浄した。組織と結合した放射活性およびフィルターに
残存している放射活性をシンチレーション分光器で測定
した。［3H］ニトレンジピンの特異的な結合は、インキ
ュベーション中に１μＭニフェジピンを加えることによ
る、フィルター上の放射性試薬の残存量の減少により明
らかにされる。特異的結合は、フィルター上に集められ
た全放射活性量の80〜90％である。様々な濃度の被検化
合物を用い、［3H］ニトレンジピンの特異的な結合を50
％阻害する被検化合物の濃度であるIC50を図式的に求め
た。
本発明化合物のIC50は0.005〜0.1μＭであった。
最後に、本発明化合物の、突発性高血圧ラットにおける
抗高血圧作用を調べた。
ジェロルド（Gerold）およびチャーキー（Tschirky）の
方法（Arzneim−Forsch、196818、1285−1287）に従
い、尾動脈に挿入したカテーテルを介して収縮期圧を測
定し、圧の経時変化を、被検物質ごと、また、投与量ご
とに記録した。本発明化合物は、投与量５〜30mg/Kgの
腹腔内投与により、血圧を30分後に15〜30％減少させ、
３時間後には20〜25％減少させた。
薬理試験の結果から、本発明化合物が、カルシウム拮抗
剤であり、従って、この種のタイプの薬物の使用が示唆
される様々な疾患に用いることができる。
従って、本発明化合物は、カルシウムの膜透過および細
胞内移動の調整を必要とする疾患、特に高血圧、アンギ
ナ狭心症、および不整脈の治療のための心血管用医薬に
用いることができる。
さらに、本発明化合物ば、抗アテローム作用、血小板凝
集阻害作用、抗心臓虚血作用、抗脳虚血作用、抗偏頭痛
作用、抗てんかん作用、抗喘息作用、および抗潰瘍作用
を有する。心血管に係る分野では、本発明化合物は、そ
のまま、あるいは利尿剤、β−遮断剤、アンギオテンシ
ン転換酵素阻害剤およびα１−レセプターアンタゴニス
トのような既知の活性物質と併用してもよい。
その効果を促進する、あるいは副作用を減少するために
併用される薬剤は、ガンの治療、あるいは移植後の処置
を目的とするものであってもよい。
本発明の化合物は、適当な賦形剤と一緒に、例えば錠
剤、ゼラチンカプセル剤、糖剤、カプセル剤、経口投与
用の液剤、注射用液剤等の、経口または非経口投与に適
した剤形で提供され得る。
１日当たりの投与量は、経口投与の場合、５〜200mg、
非経口投与の場合、0.1〜10mgの範囲とすることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＦ 31/54 ＡＣＬ Ｃ０７Ｃ 231/02 231/08 231/12 235/68 Ｃ０７Ｄ 211/14 213/38 215/50 217/04 217/26 295/12 317/58

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、またはトリフル
    オロメチル基、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキ
    シ基、R1は直鎖または分枝鎖状C2−C8アルキル基、C3−
    C5シクロアルキル基、または（C3−C5シクロアルキル）
    メチル基、R2は水素原子またはC1−C4アルキル基、R3は
    水素原子、C1−C4アルキル基、置換されていることもあ
    るフェニルアルキル基またはピリジルアルキル基、ある
    いはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、
    パーヒドロチアジニル、ピペラジニル、または４−メチ
    ルピペラジニル環を形成していてもよく、Arはハロゲン
    原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、メチレ
    ンジオキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基および
    ジアノ基から選択される１〜３個の置換基を有すること
    もあるフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニ
    ル基、またはイソキノリニル基を表す） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】R1がイソブチル基であり、Arが置換フェニ
    ル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが水素原子であり、R2がメチル基である
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がメチル基であり、Arが2,3−ジメチル
    フェニル基である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3がメチル基であり、Arが３−トリフルオ
    ロメチルフェニル基である請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3がメチル基であり、Arが３−ニトロフェ
    ニル基である請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3がメチル基であり、Arが２−メトキシ−
    ５−ニトロフェニル基である請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3が２−（３−メトキシフェニル）エチル
    基であり、Arが３−トリフルオロメチルフェニル基であ
    る請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R3が２−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
    チル基であり、Arが３−トリフルオロメチルフェニル基
    である請求項３に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R3が２−（３−ピリビル）エチル基であ
    り、Arが３−トリフルオロメチルフェニル基である請求
    項３に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R3が２−（3,4−ジメトキシフェニル）
    エチル基であり、Arが２−メチル−３−ニトロフェニル
    基である請求項３に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
    物の製造方法であって、一般式（II）： （式中、Ｘ、R1、R2およびR3は請求項１に記載の定義に
    従う） で示されるジアミンを、式（III）： ArCOCl （III） （式中、Arは請求項１に記載の定義に従う） で示される酸塩化物でアシル化することからなる方法。
  13. 【請求項１３】請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
    物の製造方法であって、式（IV）： （式中、ＸおよびR1は請求項１に記載の定義に従う） で示されるベンズアミンを式（III）： ArCOCl （III） （式中、Arは請求項１に記載の定義に従う） で示される酸塩化物でアシル化して式（XIII）： で示されるアミドを得、該アミドを１−ブロモ−４−ク
    ロロブタンと反応させて式（XIV）： で示される化合物を得、該化合物を式（XII）： HNR2R3 （VII） （式中、R2およびR3は請求項１に記載の定義に従う） で示されるアミンと反応させることからなる方法。
  14. 【請求項１４】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、またはトリフル
    オロメチル基、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキ
    シ基、R1は直鎖または分枝鎖状C2−C8アルキル基、C3−
    C5シクロアルキル基、または（C3−C5シクロアルキル）
    メチル基、R2は水素原子またはC1−C4アルキル基、R3は
    水素原子、C1−C4アルキル基、置換されていることもあ
    るフェニルアルキル基またはピリジルアルキル基、ある
    いはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、ピロリニジル、ピペリジル、モルホリニル、
    パーヒドロチアジニル、ピペラジニル、または４−メチ
    ルピペラジニル環を形成していてもよく、Arはハロゲン
    原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、メチレ
    ンジオキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基および
    ジアノ基から選択される１〜３個の置換基を有すること
    もあるフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニ
    ル基、またはイソキノリニル基を表す） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩を必須成分とする狭心症治療剤。
  15. 【請求項１５】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、またはトリフル
    オロメチル基、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキ
    シ基、R1は直鎖または分枝鎖状C2−C8アルキル基、C3−
    C5シクロアルキル基、または（C3−C5シクロアルキル）
    メチル基、R2は水素原子またはC1−C4アルキル基、R3は
    水素原子、C1−C4アルキル基、置換されていることもあ
    るフェニルアルキル基またはピリジルアルキル基、ある
    いはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、
    パーヒドロチアジニル、ピペラジニル、または４−メチ
    ルピペラジニル環を形成していてもよく、Arはハロゲン
    原子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、メチレ
    ンジオキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基および
    ジアノ基から選択される１〜３個の置換基を有すること
    もあるフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニ
    ル基、またはイソキノリニル基を表す） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩を必須成分とする高血圧症治療剤。
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