JPH0211567A - ２−ピリジル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は式 ＮＨ−Ｒ” 〔式中、Ｒ１は式 （式中、ｎは１〜５の整数、Ｘ、Ｙ及びＺは水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ
基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、ハロゲン原
子、または基÷ＣＨ２÷、Ａ（式中、ｍは０〜５の整数
、Ａは含窒素複素環を表わす）を示すが、Ｘ、Ｙ及びＺ
が同時に水素源（式中、ｎは１．〜５の整数、Ｘ、Ｙ及
びＺは水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１
〜５のアルコキシ基、炭素数２〜１０のアルケニルオキ
シ基、ハロゲン原子、または基十ＣＨ，＋、　Ａ（式中
、ｍはＯ〜５の整数、Ａは含窒素複素環を表わす）を示
すが、Ｘ、Ｙ及びＺが同時に水素原子であることはない
）を示し、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を示す〕で表わされる２−ピリジル酢酸誘導体に関
する。

前記一般式（Ｉ）を有する２−ピリジル酢酸誘導体およ
びその薬理学上許容される酸付加塩は消化性潰瘍の攻撃
因子の抑制効果および防御因子の増強効果を有し、且つ
低毒性であるので消化性潰瘍の治療剤として有用な新規
化合物である。

〔従来の技術〕

消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子との不均衡で論
じられているが、組織の抵抗性を増加させる因子につい
てはいまだ不明な点が多い。従って“酸のないところに
潰瘍はない”という言葉は、いまだ格言として生き続け
ており、消化性潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコ
ントロールに向けられているのが現状である。

抗コリン作動薬、例えばアトロビン等の薬剤は胃を無酸
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有効とはいえないので
ある。

前記したように、攻撃因子（胃酸分泌）を抑制する薬物
だけでは潰瘍治療に充分な効果を望めないのである。従
って、現状は攻撃因子の抑制薬と再発予防のための胃粘
膜保護薬が、それぞれ、症状に応じて潰瘍治療薬として
選ばれている。かかる両方の作用を有すると云われてい
る化合物も、いくつか提案されているが、これらは実際
には攻撃因子の抑制作用が弱（、胃粘膜保護作用を主と
するものであり、臨床の場において十分な治癒効果を示
していない。

〔発明が解決しようとする課題〕

前述の如く、攻撃因子の抑制及び胃粘膜保護の両件用が
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。従って、本発明者ら
はこれら活性面、毒性面を主眼とした薬剤の開発を企画
、検討した結果、これらの活性がよくバランスし、しか
も弱毒性の新規な化合物である本発明の２−ピリジル酢
酸誘導体を得ることに成功し、本発明を完成するに至っ
たのである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされる新規化合物
２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される
酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に胃粘膜保護作用を有
し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いることが
できる有用な物質である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例え
ば以下の様にして合成することができる。

即ち、一般式（ＩＩ） （式中Ｒ’　は上に定義した通り）で表わされる２−ピ
リジル酢酸エステルに、有機溶媒中にて、塩基の存在下
に一７８°Ｃ〜０゛Ｃの温度で二硫化炭素を作用させる
。反応は数分から数十分で完結する。

反応完結後、沃化メチルを加え、数時間攪拌することに
より一般式（Ｉ［［） ％式％ （式中、Ｒ’　は上に定義した通りである）を有する付
加体を得ることができる。

前記反応に用いることができる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル系、例えばベンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系またはジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。一方、前記反応に
用いられる塩基としては、アルキルリチウム試薬、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムア
ルコラート、カリウムアルコラード、金属ナトリウムな
どを使用するのが好ましい。

前記反応に使用される塩基の量には特に制限はなく、例
えば前記化合物（ｎ）に対し１〜１．２当量で十分であ
る。

このようにして得られる一般式（Ｉ［［）を有する付加
体は一触に用いられる精製方法、例えばクロマトグラフ
ィー、再結晶または蒸留により精製することができる。

次に、前記化合物（Ｉｌｌ）に水、水と有機溶媒または
有機溶媒中一般式（ＩＶ） １？”−ＮＨ，（ＩＶ） （式中、Ｒ２は水素原子、または炭素数１〜５のアルキ
ル基を示す）で表わされるアンモニアまたはアミン類を
１０〜３０時間反応せしめることにより本発明の化合物
を得ることができる。この反応に用いられる溶媒は反応
に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水
、アルコール系溶媒、塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶
媒、エーテル系溶媒または酢酸エステル系溶媒を使用す
るのが好ましい− 反応終了後、所望化合物は、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。

本発明に従って前記２−ピリジル酢酸誘導体の酸付加塩
を製造するのに使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸、酢酸
、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酒石酸、グルコン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸があげることができる。

本発明に従った２−ピリジル酢酸誘導体の別の合成法と
しては、前記の一般式（Ｉｆ）を有する化合物を有機溶
媒にとかし、０°Ｃ以下の温度で塩基で処理する。かか
る有機溶媒としてはエーテル系溶媒または芳香族炭化水
素系溶媒を使用するのが好ましい。また前記反応に用い
られる塩基の使用量には特に限定はないが、好ましくは
前記一般式（ｒｌ）の化合物に対し１．０〜１．２当量
で使用する。

かかる塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド、ナトリウムアミドま
たは金属ナトリウムなどを用いるのが好ましい。

次いで上記反応液に一般式（Ｖ） Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３（Ｖ） （式中、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
わされるイソチオシアネートを加えることにより一般式
（Ｉａ） ＮＨ−Ｒ’ （式中、Ｒ’およびＲ３は上に定義した通りである）で
表わされる本発明化合物を得ることができる。このよう
にして得られた化合物（Ｉ　ａ）は、また、前述の如き
精製法を用いて精製することも出来るし、前述の如く医
薬として適当な酸と処理して酸付加塩とすることも出来
る。

本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な２
−ピリジル酢酸誘導体は、それ自体投与してもよいが、
公知の製剤手法を利用して各種の剤形にすることができ
る０例えば、経口的に投与する場合には、通常、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、又非経
口的投与の場合には注射剤、虫刺等として製剤化される
。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体もし
くは固体の稀釈剤もしくは担体と混合して種々の形状の
製剤にすることができる。

このような稀釈剤もしくは担体の例としては、例えばポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カ
ルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリ
セリン、マンニトール、シロップなどを例示することが
できる。

本発明の消化性潰瘍治療剤は、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要因
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、成
人１日当り約５０〜２．０００■、好ましくは１００〜
１，０００■の範囲を例示することができる。

〔実施例〕

以下、実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有す化合物は以下に示す２
通りの方法で合成した。一般式（Ｉ［Ｉ）を経由する方
法をＢ法、また直接一般式（ＩＩ）にイソチオシアネー
トを作用させて本発明化合物（Ｉａ）を得る方法をＡ法
とした。

１　　日　人　　■　のＡ 第１表に示す式（ｎ）で表わされる中間化合物１〜１０
を以下のようにして合成した。得られた化合物の物性を
第１表に示す。

２−ピリジル酢酸塩１０．００　ｇ　（５７，６０ミリ
モル）、４−メチルフェネチルアルコール７．８４　ｇ
　（５７，６０ミリモル）をピリジン２０−および塩化
メチレン８０１１１１の混合溶媒に溶解させ、これに１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カーポ
ジイミド塩酸塩１３．２６　ｇ　（６９，１２ミリモル
）を加え、室温下、３時間攪拌した。

次に、反応混合液を濃縮した後、水を加えて、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣を、蒸留
またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、標記化合物１２．０６ｇを得た。

以下の中間化合物Ｎα２〜Ｎ（Ｉ１０も上記と同様の方
法で合成した。

Ｎα２：４−イソプロピルフェネチル　２−ピリジルア
セテート Ｎα３：２．３．６−、）ジメチルフェネチル２−ピリ
ジルアセテート Ｎα４：４−フルオロフェネチル　２−ピリジルアセテ
ート Ｎα５：４−メトキシフェネチル　２−ピリジルアセテ
ート に６：２，４．６−１−ジメトキシフェネチル２−ピリ
ジルアセテート Ｎα７：４−プレニルオキシフェネチル　２−ピリジル
アセテート Ｎα８：３−（ピペリジノメチル）フェネチル２−ピリ
ジルアセテート Ｎα９　：　３−　（４−メチルフェニル）プロピル２
−ピリジルアセテート Ｎｌ１ＩＯ：　’３−　（４−メトキシフェニル）プロ
ピル２−ビリジルアセテート ■　　　・ヒム　の人 第２表に示す一般式（Ｉ）の化合物Ｎｏ、１〜１２を以
下のように合成した。得られた化合物の物性を第２表に
示す。

乾燥テトラヒドロフラン３０Ｉ１１に４−メチルフェネ
チル２−ピリジルアセテート３．００　ｇ　（Ｉ１，７
５ミリモル）を溶解させ、これに窒素気流下、−７８°
Ｃにて、１．１当量のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
を加えた。同温度にて、１５分間攪拌したのち、二硫化
炭素０．９８　ｇ　（Ｉ２，９２ミリモル）を加え、さ
らに１５分後、ヨウ化メチル１．８４　ｇ　（Ｉ２，９
２ミリモル）を加えた。２時間攪拌した後、反応温度を
室温に上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した０
反応混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得た残渣を再結晶あるいは、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、４−メチルフェネチル　
２−（メチルチオ）チオカルボニル−２−（２−ピリジ
ル）アセテートを得た。これをジオキサン３０Ｉｄに溶
解させ、アンモニアガスを約２０分間注入した後、室温
下、さらに５時間、攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣
を、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製し、さらに塩酸塩に導いた。

これをクロロホルム：ｎ−ヘキサンから再結晶して標記
化合物３．６８ｇを得た。

以下の化合物を化合物Ｎα１と同様の方法Ｂに従って合
成した。

化合物に２　：　４−イソプロピルフェネチル　２−（
２−ピリジル）−２−チオカルバモイルアセテート塩酸
塩 化合物Ｎａ４：２．４．６−）リメチルフエネチル　２
−（２−ピリジル）−２−チオカルバモイルアセテート
塩酸塩 化合物Ｎα６：４−フルオロフェネチル　２−（２−ピ
リジル）−２−チオカルバモイルアセテート塩酸塩 化合物患７：４−メトキシフェネチル　２−（２−ピリ
ジル）−２−チオカルバモイルアセテート塩酸塩 化合物に８：２，４．６−）リメトキシフェネチル　２
−　（２−ピリジル）−２−チオカルバモイルアセテー
ト塩酸塩 化合物Ｎα１１：３−（４−メトキシフェニル）プロピ
ル　２−（２−ピリジル）−２−チオカルバモイルアセ
テート塩酸塩 化合物Ｎα１２：３−（４−メトキシフェニル）プロピ
ル　２−　（２−ピリジル）−２−チオカルバモイルア
セテート塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン３０−に４−イソプロピルフェ
ネチル　２−ピリジルアセテ−）０．８７ｇ（３，０７
ミリモル）を溶解させ、これに窒素気流下、−７８°Ｃ
にて、１．１当量のｎ−フ′チルリチウムヘキサン溶液
または、ナトリウムアミドを加えた。

１５〜３０分間、同温度で攪拌した後、メチルイソチオ
シアネート０．２７　ｇ　（３，０７ミリモル）を加え
た。

続いて、室温にて２時間、攪拌し反応液を水で希釈、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したのち
、塩酸塩とし酢酸エチルアセテート：エーテルから再結
晶して、標記化合物０．８７　ｇを得た。

以下の化合物を化合物Ｎα３と同様の方法Ａに従って合
成した。

化合物Ｎａ５ｊ２．４．６−）リメチルフェネチル　２
−メチルチオカルバモイル−２−（−２−ピリジル）ア
セテート 化合物Ｎα９：４−プレニルオキシフェネチル２−メチ
ルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 化合物Ｎα１０：３−（ピペリジノメチル）フェネチル
　２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
アセテート 以下余白 １１月り 実施例の化合物　　　　　　　　　　９５乳糖　　　　
　　　２５ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　１０トウモロコ
シデンプン　　　　　　１００上記成分を公知の方法に
準じて裂開とした。

本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行なった
。結果は第３表に示す通りである。

体重２００−２４０　ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶
食して使用した。このラットに１５０ミリモル塩酸を含
む６０％エタノール溶液を０．５　ｒｒｄｌ　／　ｌｏ
ｏｇ・体重の容量で経口投与し、−時間後にエーテル麻
酔下に胃を摘出した。胃内に１０ｄの２％ホルマリン溶
液を注入し、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間
浸し、胃内外壁を固定した。天竜に沿って切開し、１０
倍の実体顕微鏡下、腺背部に発生している損傷の長さを
計測し、−匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係
数（ｌｅｓｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ）（ｍｓ）として対照群
と比較し、下式によって抑制率を算出し、ついで、この
抑制率を投与量（■／ｋｇ）に対して半対数グラフにプ
ロ・ントして、Ｅ　Ｄ　ｓ。

値を求めた。被験薬はいずれも０．５％カルボキシメチ
ルセルロース（ＣＭＣ）溶液または少量のＴｗｅｅｎ　
８０と生理食塩液で懸濁し、０．５ｒＩｔ１／１００ｇ
・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与３０分前に経
口投与した。

スプラーグードウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）系雄性ラット（２００−２５０ｇ　）を２４時間絶食
後（但し、水の摂取は自由）、ウレタン１．２５ｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与により麻酔して使用した。尚、実験中は１
００ワツトの電球および熱板を用いて体温を３？７°Ｃ
に保持した。

頚部を正中切開して、気道確保のため気管力三ユーレを
挿入した後、食道を結紮した。次に腹部を正中切開し、
胃および十二指腸を露出した後、前胃部に小切開を加え
、ポリエチレンカテーテルを挿入して結紮固定した。一
方、十二指腸起始部にも小切開を加え、そこからもう１
本のカテーテルを胃内に挿入し、血管を避けて、幽門輪
を結紮して固定した。この２本のカテーテルを用いて胃
内を生理食塩液で定流量潅流（Ｉｍｌ　／　ｗｉｎ）　
シた。

胃酸分泌は胃から流出してくる潅流液を５０−のビーカ
ーに受け、ビーカー内のｐＨを７．０に保つように１０
０ｍＭ　Ｍａｉｌを自動滴下し、ｐＨスタット法により
連続測定した（手招産業、Ｃｏｍｔｉ　ｔｅ−８）。尚
、ビーカー内の生理食塩液は、１００％Ｏｔで通気し、
３７°Ｃに保温した。

生理食塩液に溶解したヒスタミン・２塩酸塩（５■／ｋ
ｇ／ｈｒ）を予め尾静脈に挿入しておいたカテーテルよ
り２．２ｒｄ／ｈｒの注入速度で持続注入した。刺激酸
分泌が安定した後（９０−１２０分）０６５％ＣＭＣま
たは少量のＴｗｅｅｎ　８０と生理食塩液で懸濁した被
検薬３０■／ｋｇを０．２　ｄ／１００ｇの容量で十二
指腸内に投与した。胃酸分泌の抑制率は以下の式で計算
した。

統計処理はｐａｉｒｅｄ　５ｔｕｄｅｎｔ　を検定を用
い、１群４匹で行い、危険率５％未満を統計的に有意と
みなした。

３、　ストレス　　に　する 体重２４０−２６０　ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶
食して゛使用した。

被検薬を経口投与３０１１１ｉｎ後に、ラットをストレ
スケージに入れ、２３°Ｃに保たれた水槽中に胸部剣状
突起まで浸し、ストレス負荷した。５ｈｒ後にエーテル
麻酔下、胃を摘出し、２％ホルマリン液１０ｄを胃内に
注入し、さらに２％ホルマリン液中に約１５分間浸し、
天竜部に沿って胃を開き、腺胃部に発生している粘膜損
傷部の長さを実体顕微鏡下（ｘｌＯ）で測定、−匹当た
りの総和（ｆｆ１ｍ）をＬｅｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘとし
て、対照群と比較し、塩酸エタノール潰瘍に対する作用
と同様の式により抑制率を算出した。

玉−１−住 毒性は一群５匹の５〜６週令のｄｄＹ系マウスを用い試
験化合物を０．５％ＣＭＣ懸濁液として経口投与し、そ
の毒性（最小致死！　（ＭＬＤ））を求めた。

以下余白 ０．０３ ３．７ １．０ ６．６ 〈１０ メー」Ｌ−表 ５１　　（Ｉ０ｍｇ／ｋｇ） ７２　　（Ｉ０■／ｋｇ） ＞２１９７ ＞２１９７ ＞１３００ ＞１３００ ９６　　（３０■／ｋｇ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜５の整数、Ｘ、Ｙ及びＺは水素原子、
   炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ
   基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、ハロゲン原
   子、または基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０〜５の整数、Ａは含窒素複素環を表わす
   ）を示すが、Ｘ、Ｙ及びＺが同時に水素原子であること
   はない）を示し、Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜５
   のアルキル基を示す〕 で表わされる２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学
   的に許容される酸付加塩。