JPH0242059A - ２−ピリジル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は−（ＣＨｚ＞、、−ｏ　−３ｘ（式中、
ｎは１〜５の整数、Ｘは水素原子、炭素数１〜５のアル
キル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を示す〕、Ｒ
２は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を示す〕 で表される２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学的
に許容される酸付加塩。

〔式中、Ｒ１は−（ＣＨ２）。−〇−〔＝＝＝〕ヨーＸ
（式中、ｎは１〜５の整数、Ｘは水素原子、炭素数１〜
５のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を示
す］、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基
を示す〕 で表される２−ピリジル酢酸誘導体に関する。前記−形
式（Ｉ）を有する２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬
理学上許容される酸付加塩は消化性潰瘍の攻撃因子の抑
制効果および防御因子の増強効果を有し、且つ低毒性で
あるので消化性ン責瘍の治療剤として有用な新規化合物
である。

〔従来の技術〕

消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子との不均衡で論
じられているが、組織の抵抗性を増加させる因子はいま
だ不明な点が多い。従って酸のないところに潰瘍はない
“という言葉は、いまだ格言として生き続けており、消
化性潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコントロール
に向けられているのが現状である。

抗コリン作動薬、例えばアトロピン等の薬剤は胃を無酸
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してあまり有効とはいえないのであ
る。

前記したように、潰瘍が新たに発生するのを防ぐ、すな
わち攻撃因子を抑制する薬物だけでは潰瘍治療に充分な
効果を望めないのである。従って、現状は攻撃因子の抑
制薬と再発予防のための胃粘膜保護薬が、それぞれ、症
状に応じて潰瘍治療薬として選ばれている。かかる両方
の作用を有すると云われている化合物も、いくつか提案
されているが、これらは実際には攻撃因子の抑制作用か
弱く、胃粘膜保護作用を主とするものであった。

〔発明が解決しようとする課題］ 前述の如く、攻撃因子の防御及び胃粘膜保護の両件用が
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。

従って、本発明者らはこれら活性面、毒性面を主眼とし
た薬剤の開発を企画、検討した結果、これらの活性がよ
くバランスし、しかも弱毒性の新規な化合物である本発
明の２−ピリジル酢酸誘導体を得ることに成功し、本発
明を完成するに至ったのである。

〔課題を解決するための手段］ 本発明に係る前記−形式（Ｉ）で表される新規化合物２
−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される酸
付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に胃粘膜保護作用を有し
、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いることがで
きる有用な物質である。

本発明の前記−形式（Ｉ）で表される化合物は、例えば
以下の様にして合成することができる。

即ち、−形式（Ｉ［） （式中Ｒ１は上に定義した通り）で表わされる２−ピリ
ジル酢酸エステルに、有機溶媒中にて、塩基の存在下に
一７８°Ｃ−Ｏ″Ｃの温度で二硫化炭素を作用させる。

反応は数分から数十分で完結する。

反応完結後、沃化メチルを加え、数時間撹拌することに
より一般式（ＩＩ［） −ＣＨ５ （式中、計は上に定義した通りである）を有する付加体
を得ることができる。

前記反応に用いることができる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル系、例えばベンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系またはジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。一方、前記反応に
用いられる塩基としては、アルキルリチウム試薬、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムア
ルコラード、カリウムアルコラード、金属ナトリウムな
どを使用するのが好ましい。

前記反応に使用される塩基の量には特に制限はなく、例
えば前記化合物（ＩＩ）に対し１〜１．２当量で十分で
ある。

このようにして得られる一般式（ＩＩ［）を有する付加
体は一般に用いられる精製方法、例えばクロマトグラフ
ィー、再結晶または蒸留により精製することができる。

次に、前記化合物（ＩＩＩ）に水、水と有機溶媒または
有機溶媒中−形式（ＩＶ） Ｒ２−ＮＨ２（ｒｖ） （式中、Ｒ２は水素原子、または炭素数１〜５のアルキ
ル基を示す）で表されるアンモニアまたはアミン類を１
０〜３０時間反応せしめることにより本発明の化合物を
得ることができる。この反応に用いられる溶媒は反応に
関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、
アルコール系溶媒、塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒
、エーテル系溶媒または酢酸エステル系溶媒を使用する
のが好ましい。

反応終了後、所望化合物は、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。

本発明に従って前記２−ピリジル酢酸誘導体の酸付加塩
を製造するのに使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸、酢酸
、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酒石酸、グルコン酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸があげることができる。

本発明に従った２−ピリジル酢酸誘導体の別の合成法と
しては、前記の一般式（ｎ）を有する化合物を有機溶媒
にとかし、０°Ｃ以下の温度で塩基で処理する。かかる
有機溶媒としてはエーテル系溶媒または芳香族炭化水素
系溶媒を使用するのが好ましい。また前記反応に用いら
れる塩基の使用量には特に限定はないが、好ましくは前
記−形式（ＩＩ）の化合物に対し１．０〜１．２当量で
使用する。

かかる塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド、ナトリウムアミドま
たは金属ナトリウムなどを用いるのが好ましい。

次いで上記反応液に一般式（Ｖ） Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’　　　　　　（Ｖ） （式中、Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
されるイソチオシアネートを加えることにより一般式（
Ｉａ） ■ ＮＨ−Ｒ’ （式中、Ｒ’およびＲ３は上に定義した通りである）で
表される本発明化合物を得ることができる。

このようにして得られた化合物（Ｉａ）は、また、前述
の如き精製法を用いて精製することも出来るし、前述の
如く医薬として適当な酸と処理して酸付加塩とすること
もできる。

本発明に従った前記−形式（Ｉ）で表される新規な２−
ピリジル酢酸誘導体は、それ自体投与しでもよいが、公
知の製剤手法を利用して各種の剤形にすることができる
。例えば、経口的に投与する場合には、通常、錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、又非経口
的投与の場合には注射剤、坐剤等としては製剤化される
。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体もし
くは固体の稀釈剤もしくは担体と混合して種々の形状の
製剤にすることができる。

このような稀釈剤もしくは担体の例としては、例えばポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ツルピ
ント、トラガヵント、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カ
ルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリ
セリン、マンニトール、シロップなどを例示することが
できる。

本発明の消化性潰瘍治療剤は、−形式（Ｉ）で表わされ
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要因
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、成
人１日当たり約５０〜２，０００ｍｇ、好ましくは１０
０〜Ｌ　０００ｍｇの範囲を例示することができる。

尖膳凱 以下、実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。

２−ピリジル酢酸塩酸塩５．００ｇ　（２８，８０ミリ
モル）、２−フェノキシエタノール３．９８ｇ　（２８
，８０ミリモル）をピリジン１０ｍ１および塩化メチレ
ン４０−の混合溶媒に溶解させた。

これに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カーポジイミド塩酸塩６．６３　ｇ　（３４，５６
ミリモル）を加え、室温下３時間撹拌した。続いて、反
応混合液を、微圧下濃縮した後、水を加えて、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して残香を、蒸留（ある
いはカラムクロマトグラフィー）により分離精製して、
標記化合物を５．２６ｇ得た。

入　Ｎｏ、　２　　び３の人 上と同様の方法で下記中間化合物２及び３を合成した。

中間化合物Ｎｏ、２　：　２−　（４−メチルフェノキ
シ）エチル　２−ピリジルアセテ− ト 中間化合物Ｎｏ、３：２−（４−メトキシフェノキシ）
エチル　２−ピリジルアセテ− ト 得られた中間化合物Ｎｏ、　１〜３の物性を第１表に示
す。

１２　：　　自４　ヒ今　　の入 第２表に示す目的化合物Ｎｏ、　１〜４を以下のように
して合成した。得られた化合物の物性を第２表に示す。

乾燥テトラヒドロフラン３０／ｄに２−フェノキシエチ
ルニービリジルアセテート３．００ｇ　（Ｉ１，６６ミ
リモル）を溶解させ、これに窒素気流下、−７８°Ｃに
て、１．１当量のＡ−フ゛チルリチウムヘキサン溶液を
加えた。同温度にて、１５分間撹拌したのち、二硫化炭
素　０．９８ｇ　（Ｉ２，８３ミリモル）を加え、さら
に１５分後、ヨウ化メチル　１．６６ｇ　１１．６６ミ
リモル）を加えた。２時間撹拌したのち、反応温度を室
温に下げ、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、反応
混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た残香を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、２−フェノキシエチル２−（メチルチオ）チオ
カルボニル−２−（２−ピリジル）アセテートを得た。

これをジオキサン３０ｍｆｔに溶解させ、アンモニアガ
スを約２０分間注入した。その後、５時間、室温にて撹
拌したのち、溶媒を留去した。得られた残香に水を加え
、クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得た残香を
塩酸塩とし標記化合物１．３６ｇを得た。

乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１に２−フェノキシエチ
ルアセテート２．ＯＯｇ　（７，７７ミリモル）を溶解
させ、これに窒素気流下、−７８°Ｃにて、１．１当量
のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を加えた。

３０分間同温度で撹拌した後、メチルイソチオシアネー
ト０．６８ｇ　（９，３３ミリモル）を加え、反応温度
を室温にあげた。

２時間撹拌したのち、反応溶液に水で加え、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥。溶媒を留去して得た残香をクロロホルム
：ｎ−へキサンから再結晶して標記化合物１．４９ｇを
得た。

化合物Ｎｏ、　３及び化合物Ｎｏ、　４は、上記の方法
Ｂに従って合成した。

製■貫 実施例の化合物　　　　　　　　９５ 乳　　ネ唐　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５結晶セルロース　　　　　　　　　１゜ト
ウモロコシデンプン　　　　１００ 上記成分を公知の方法に準じて製剤とした。

本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行なった
。結果は第３表に示す通りである。

長さを計測し、−匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を
潰瘍係数（ｌｅｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘ）　（ｍｍ）とし
て対照群と比較し、下式によって抑制率を算出し、つい
で、この抑制率を投与量（■／　ｋｇ　）に対して片対
数グラフにプロットして、ＥＤＳ。値を求めた。被験薬
はいずれも０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）溶液または少量のＴｗｅｅｎ　８０と生理食塩液で
懸濁し、０．５ｍｌ／１００ｇ体重の容量で、塩酸エタ
ノール溶液投与３０分前に経口投与した。

体重２００−２４０ｇのスプラーグドウリイ（Ｓｐｒａ
ｇｕｅへＤａｉｎｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食
して使用した。このラットに１５０ミリモル塩酸を含む
６０％エタノール溶液を０．３ｒｄ／　１００ｇ・体重
の容量で経口投与し、−時間後にエーテル麻酔下に胃を
摘出した。胃内に１０　ｍｌの２％ホルマリン溶液を注
入し、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間浸し、
胃内外壁を固定した。大弯に沿って切開し、１０倍の実
体顕微鏡下、腺胃部に発生している損傷のスプラーグー
ドウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラッ
ト（２００〜２５０ｇ）を２４時間絶食後（但し、水の
摂取は自由）、ウレタン１．２５ｇ／ｋｇ腹腔内投与に
より麻酔して使用した。尚、実験中は１００ワ・ントの
電球および熱板を用いて体温を３７°Ｃに保持した。

頚部を正中切開して、気道確保のため気管カニユーレを
挿入した後、食道を結紮した。次に腹部を正中切開し、
胃および十二指腸を露出した後、前胃部に少切開を加え
、ポリエチレンカテーテルを挿入して結紮固定した。一
方、十二指腸起始部にも小切開を加え、そこからもう１
本のカテーテルを胃内に挿入し、血管を避けて、幽門輪
を結紮して固定した。この２本のカテーテルを用いて胃
内を生理食塩液で定流量潅流（Ｉｍｌ、７　ｍ１ｎ）　
シた。

胃酸分泌は胃から流出してくる潅流液を５Ｍのビーカー
受け、ビーカー内のｐＩ（を７．０に保つように１００
ｍＭ　ＮａＯＨを自動滴下し、ｐｉ（スタット法により
連続測定した（手招産業、Ｃｏｍ１ｔｉｔｅ−８）　。

尚、ビーカー内の生理食塩液は、１００％０２で通気し
、３７°Ｃに保温した。

生理食塩液に溶解したヒスタミン・２塩酸塩（５ｍｇ／
　ｋｇ／ｈｒ）を予め尾静脈に挿入しておいたカテーテ
ルより２．２ｒｎｌ／ｈｒの注入速度で持続注入した。

刺激酸分泌が安定した後（９０−１２０分）、０．５％
Ｃ′ｐＩＣまたは少量のＴｗｅｅｎ　８０と生理食塩液
で懸濁した被験薬３０ｍｇ／ｋｇを０．２ｄ／１００ｇ
の容量で十二指腸内に投与した。胃酸分泌の抑制率は以
下の式で計算した。

分泌量（ｕ　Ｅｑ／３０ｍ１ｎ　） 統計処理はｐａｉｒｅｄ　５ｔｕｄｅｎｔ　を検定を用
い、１群４匹で行い、危険率５％未満を統計的に有意と
みなした。

３、　ストレス゛に・する　・ 体重２４０〜２６０ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食し
て使用した。

被験薬を経口投与３０ｍ１ｎ後に、ラットを拘束ケージ
に入れ、２３°Ｃに保たれた水槽中に胸部剣状突起まで
垂直に浸し、ストレス負荷した。５ｈｒ後にエーテル麻
酔下、胃を摘出し、２％ホルマリン液１０ｍ２を胃内に
注入、さらに２％ポルマリン液中に約１５分間浸し、大
弯部に沿って胃を開き、腺胃部に発生している粘膜損傷
部の長さを実体顕微鏡下（ＸＩＯ）で測定、−匹当たり
の総和（ｍｍ）をＬｅｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘとして対照
群と比較し、塩酸エタノール潰瘍に対する作用と同様の
式により抑制率を算出した。

４・　ｙ 毒性は一群５匹の５〜６週令の（ＩｃｌＹ系誰性系中性
マウス試験化合物を０．５％懸濁液として経口投与し、
その毒性（最小致死量（ＭＬＤ））を求めた。

４．２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜５の整数、Ｘは水素原子、炭素数１〜
   ５のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を示
   す〕、Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
   基を示す〕 で表される２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学的
   に許容される酸付加塩。