JPH0211567B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description
本発明は新規なジペプチダーゼ阻害剤に関し、
さらに詳しくは式 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、
低級アルキル基又はベンジル基を表わし、 Ｙは−NH−又は−Ｓ−を表わす、 で示される化合物からなるジペプチダーゼ阻害剤
に関する。 近年、下記式 で示される基本骨格構造を有する一群のカルバペ
ネム系抗生物質が発見され、グラム陰性、グラム
陽性及びβ−ラクタマーゼ産生バクテリア等に対
し広い抗菌スペクトルを有する次世代の抗生物質
として注目されている。 このカルバペネム系抗生物質の抗菌力発現の作
用機作は、ペニシリン系抗生物質、セフアロスポ
リン系抗生物質等のβ−ラクタム系抗生物質と同
様に細菌の細胞壁の合成阻害によると考えられて
いる。そのため、カルバペネム系抗生物質は細胞
壁をもたない高等動物にとつて毒性の少ない有用
な抗菌剤としてその開発が急がれている。 しかし、このカルバペネム系抗生物質は、例え
ばKropp、Ｈ等Abstract No.272、20th Intersci.
Conf.Antimicr.Agents＆Chemoth、New
Orleans、（1980）において報告されているよう
に、動物の生体内、特に腎臓において代謝を受け
て不活性な物質に変化するという致命的な欠点が
あることが知られている。この代謝機構は腎臓内
に存在する顆粒結合性（particle bound）のジペ
プチダーゼによるβ−ラクタム環の加水分解であ
ると確信されている。 そのため、現在ジペプチダーゼの酵素阻害作用
を有する物質をカルバペネム系抗生物質と併用す
ることにより、カルバペネム系抗生物質の代謝を
抑制して、該抗生物質の血中濃度及び血中半減期
を向上せしめるべく、いくつかの酵素阻害剤が見
い出され、提案されている（例えば特開昭55−
51023号公報参照）。 本発明者らは先にカルバペネム系抗生物質とし
て抗生物質PS−５（岡村等J.Antibiotics32巻、
262−271、1979）、抗生物質PS−６及びPS−７
（柴本等J.Antibiotics33巻、1128−1137、1980）
等を見い出し提案しており、本発明者らもまた、
これらカルバペネム系抗生物質の代謝を抑制する
ためのジペプチダーゼについて鋭意研究を重ねた
結果、今回、前記式（）で示されるアミノカル
ボン酸化合物が強いジペプチダーゼ阻害作用と有
していることを見い出し、本発明を完成するに至
つた。 なお、本明細書において「低級」なる語はこの
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以
下、好ましくは４個以下であることを意味する。 前記式（）において、「アルキル基」は直鎖
状又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、一般に
炭素原子数が10個以下のもの、特に６個以下の低
級のものが好適である。かかるアルキル基の例と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１
−メチルブチル、１−エチルプロピルネオペンチ
ル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニ
ル、ｎ−デカニル基等が挙げられる。 前記式（）で示される化合物中、本発明にお
いて好適なものはＹが−NH−を表わす場合の式
（）の化合物である。その中でも特に好適なも
のは、R1及びR2が共に水素原子である場合の式
（）の化合物；R1が低級アルキル基表わし且つ
R2が水素原子である場合の式（）の化合物；
並びにR1がベンジル基を表わし且つR2が水素原
子である場合の式（）の化合物である。 上記式（）の化合物は一部既知のものであ
り、また、新規なものは既知の化合物に準じて合
成することができる。その合成の例を反応式で示
せば次のとおりである： 上記式中、Ｚはアミノ基又は保護されたアミノ基
を表わし、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表わ
し、Ｍは水素原子又はカチオンを表わし、R1及
びR2は前記の意味を有する。 上記式中、R1、R2、Ｚ、Ｘ及びＭは前記の意味
を有する。 上記反応式Ａ及びＢに示す（）の化合物の製
造法の詳細は後記実施例に示す。 前述したように、上記式（）の化合物は哺乳
類動物の生体内、殊に腎臓に多く存在するジペプ
チダーゼの酵素活性を効果的に抑制する作用があ
り、ジペプチダーゼ阻害剤として有用である。本
発明の式（）の化合物の優れたジペプチダーゼ
阻害作用は以下のin vitro実験により立証され
る。 (1) ジペプチダーゼの精製 ラツトを断首により放血させ、約12ｇの新鮮
な腎臓を集める。Hogboomの遠心分画による
細胞分画方法（Methods in Enzymology、
Vol.1、p16−p19、Academic Press、New
York 1955）によりミクロゾーム分画を得た。
このミクロゾーム分画を400μｇ／mlのトリプ
シンで16時間０℃で処理した後、60分間０℃で
105Gの超遠心分画を行う。 得られた沈澱を界面活性剤（0.4％トライト
ン×−100）を含むトリス塩酸緩衝液（20mM、
PH7.6）20mlで可溶化した。60分間０℃で105G
の超遠心分画を行い、その上清をDEAE セフ
アデツクスＡ−50（Cl−型）カラム（15×100
mm）に仕込んだ後、界面活性剤（0.4％トライ
トン×−100）を含むトリス塩酸緩衝液
（20mM、Hz7.6）の食塩濃度０〜0.5Mのグラデ
イエント溶出を行つた。 活性区分をポリエチレングリコール4000で濃
縮後、上記と同じトリス塩酸緩衝液でセフアデ
ツクスＧ−150（25×900mm）のカラムセフアデ
ツクスＧ−200（25×900mm）のカラムで順次精
製し、ジペプチダーゼの部分精製標品を得た。 (2) 阻害活性の測定 上記でえられた酵素50μlを阻害剤溶液30μlと
共にキユベツト中で37℃にて５分間プリインキ
ユベートした後、基質として37℃に予熱したグ
リシルデヒドロフエニルアラニン（5.3×
105M）のトリス塩酸（0.1M PH8.0）溶液を
2.82ml加え反応を開始する。反応は恒温（37
℃）装置を付した日立分光光度計のキユベツト
内で行い、記録計により波長275nｍにおける
吸光度の５分間に減少を求めた。 また、基質として抗生物質PS−５（10.3mM）
のトリス塩酸（PH8.0）溶液を用い、同様に実
験を行い、波長300nｍにおける吸光度の５分
間の減少を求めた。 以上でえられた値と阻害剤を含まない対照の値
より一定阻害剤濃度における阻害％及びID50を求
めた。 その結果を下記表１にまとめて示す。
さらに詳しくは式 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、
低級アルキル基又はベンジル基を表わし、 Ｙは−NH−又は−Ｓ−を表わす、 で示される化合物からなるジペプチダーゼ阻害剤
に関する。 近年、下記式 で示される基本骨格構造を有する一群のカルバペ
ネム系抗生物質が発見され、グラム陰性、グラム
陽性及びβ−ラクタマーゼ産生バクテリア等に対
し広い抗菌スペクトルを有する次世代の抗生物質
として注目されている。 このカルバペネム系抗生物質の抗菌力発現の作
用機作は、ペニシリン系抗生物質、セフアロスポ
リン系抗生物質等のβ−ラクタム系抗生物質と同
様に細菌の細胞壁の合成阻害によると考えられて
いる。そのため、カルバペネム系抗生物質は細胞
壁をもたない高等動物にとつて毒性の少ない有用
な抗菌剤としてその開発が急がれている。 しかし、このカルバペネム系抗生物質は、例え
ばKropp、Ｈ等Abstract No.272、20th Intersci.
Conf.Antimicr.Agents＆Chemoth、New
Orleans、（1980）において報告されているよう
に、動物の生体内、特に腎臓において代謝を受け
て不活性な物質に変化するという致命的な欠点が
あることが知られている。この代謝機構は腎臓内
に存在する顆粒結合性（particle bound）のジペ
プチダーゼによるβ−ラクタム環の加水分解であ
ると確信されている。 そのため、現在ジペプチダーゼの酵素阻害作用
を有する物質をカルバペネム系抗生物質と併用す
ることにより、カルバペネム系抗生物質の代謝を
抑制して、該抗生物質の血中濃度及び血中半減期
を向上せしめるべく、いくつかの酵素阻害剤が見
い出され、提案されている（例えば特開昭55−
51023号公報参照）。 本発明者らは先にカルバペネム系抗生物質とし
て抗生物質PS−５（岡村等J.Antibiotics32巻、
262−271、1979）、抗生物質PS−６及びPS−７
（柴本等J.Antibiotics33巻、1128−1137、1980）
等を見い出し提案しており、本発明者らもまた、
これらカルバペネム系抗生物質の代謝を抑制する
ためのジペプチダーゼについて鋭意研究を重ねた
結果、今回、前記式（）で示されるアミノカル
ボン酸化合物が強いジペプチダーゼ阻害作用と有
していることを見い出し、本発明を完成するに至
つた。 なお、本明細書において「低級」なる語はこの
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以
下、好ましくは４個以下であることを意味する。 前記式（）において、「アルキル基」は直鎖
状又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、一般に
炭素原子数が10個以下のもの、特に６個以下の低
級のものが好適である。かかるアルキル基の例と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１
−メチルブチル、１−エチルプロピルネオペンチ
ル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニ
ル、ｎ−デカニル基等が挙げられる。 前記式（）で示される化合物中、本発明にお
いて好適なものはＹが−NH−を表わす場合の式
（）の化合物である。その中でも特に好適なも
のは、R1及びR2が共に水素原子である場合の式
（）の化合物；R1が低級アルキル基表わし且つ
R2が水素原子である場合の式（）の化合物；
並びにR1がベンジル基を表わし且つR2が水素原
子である場合の式（）の化合物である。 上記式（）の化合物は一部既知のものであ
り、また、新規なものは既知の化合物に準じて合
成することができる。その合成の例を反応式で示
せば次のとおりである： 上記式中、Ｚはアミノ基又は保護されたアミノ基
を表わし、Ｘはハロゲン原子又は水酸基を表わ
し、Ｍは水素原子又はカチオンを表わし、R1及
びR2は前記の意味を有する。 上記式中、R1、R2、Ｚ、Ｘ及びＭは前記の意味
を有する。 上記反応式Ａ及びＢに示す（）の化合物の製
造法の詳細は後記実施例に示す。 前述したように、上記式（）の化合物は哺乳
類動物の生体内、殊に腎臓に多く存在するジペプ
チダーゼの酵素活性を効果的に抑制する作用があ
り、ジペプチダーゼ阻害剤として有用である。本
発明の式（）の化合物の優れたジペプチダーゼ
阻害作用は以下のin vitro実験により立証され
る。 (1) ジペプチダーゼの精製 ラツトを断首により放血させ、約12ｇの新鮮
な腎臓を集める。Hogboomの遠心分画による
細胞分画方法（Methods in Enzymology、
Vol.1、p16−p19、Academic Press、New
York 1955）によりミクロゾーム分画を得た。
このミクロゾーム分画を400μｇ／mlのトリプ
シンで16時間０℃で処理した後、60分間０℃で
105Gの超遠心分画を行う。 得られた沈澱を界面活性剤（0.4％トライト
ン×−100）を含むトリス塩酸緩衝液（20mM、
PH7.6）20mlで可溶化した。60分間０℃で105G
の超遠心分画を行い、その上清をDEAE セフ
アデツクスＡ−50（Cl−型）カラム（15×100
mm）に仕込んだ後、界面活性剤（0.4％トライ
トン×−100）を含むトリス塩酸緩衝液
（20mM、Hz7.6）の食塩濃度０〜0.5Mのグラデ
イエント溶出を行つた。 活性区分をポリエチレングリコール4000で濃
縮後、上記と同じトリス塩酸緩衝液でセフアデ
ツクスＧ−150（25×900mm）のカラムセフアデ
ツクスＧ−200（25×900mm）のカラムで順次精
製し、ジペプチダーゼの部分精製標品を得た。 (2) 阻害活性の測定 上記でえられた酵素50μlを阻害剤溶液30μlと
共にキユベツト中で37℃にて５分間プリインキ
ユベートした後、基質として37℃に予熱したグ
リシルデヒドロフエニルアラニン（5.3×
105M）のトリス塩酸（0.1M PH8.0）溶液を
2.82ml加え反応を開始する。反応は恒温（37
℃）装置を付した日立分光光度計のキユベツト
内で行い、記録計により波長275nｍにおける
吸光度の５分間に減少を求めた。 また、基質として抗生物質PS−５（10.3mM）
のトリス塩酸（PH8.0）溶液を用い、同様に実
験を行い、波長300nｍにおける吸光度の５分
間の減少を求めた。 以上でえられた値と阻害剤を含まない対照の値
より一定阻害剤濃度における阻害％及びID50を求
めた。 その結果を下記表１にまとめて示す。
【表】
前記式（）の化合物は毒性から極めて低く、
上記表１に示す６種の化合物をウサギ及びマウス
に400mg／Kgの最大投与で静注した場合、動物に
何らの異常も観察されなかつた。この400mg／Kg
は通常の静脈投与量の５倍以上に相当する。 以上述べたように、式（）の化合物は動物生
体内のジペプチダーゼに対する優れた阻害作用を
有しており、カルバペネム系抗生物質の生体内、
殊に腎臓内における代謝を抑制するために、カル
バペネム系抗生物質と組合わせて平行投与するの
に有用であると考えられる。 かかる平行（同時）投与による相乗効果は下記
のin vivo実験により立証される。 Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン抗生物質PS
−５の同時投与 ５週令のddYマウスを５匹一群とし80mg／ml濃
度の（Ｎ−２−アミノエチル）グリシン（以下
AEGという水溶液（PH7.5となるよう1N HClで
調製）0.25mlを（１ｇ／Kg）経口投与した。対照
群には同容量の純水を投与した。30分後に８mg／
mlの濃度の抗生物質PS−5Na塩Ｍ／100PBS（PH
7.0）溶液を0.25ml皮下投与した。ヘパリンコー
テイングキヤピラリー（テルモヘマトクリツト毛
細管、全長75mm外径1.45〜1.65mm）を用いて経時
的にマウス眼静脈叢より採血し、イアトロシール
（ヤトロン社）によりチユーブの一端を封じ、
遠心分離（3000rpm、10分）により血漿を分離し
た。なお、採血は0time（抗生物質PS−５投与直
前）並びに抗生物質PS−５投与後５分、15分、
30分、60分及び90分の計６回実施した。この血漿
中に含まれる抗生物質PS−５の濃度をComamo
−nas terrigena Ｂ−996を被検菌としたdisc−
agar diffusion法で定量した。その測定値から５
匹の平均値士標準誤差を算出し、表−２に示す。
他方、抗生物質PS−５投与の３時間後にマウス
の全尿を採取し、採取した全尿中の抗生物質PS
−５の濃度を同様な方法でdisc assayし、５匹の
平均値を求めた。その結果も併せて表−２に示
す。
上記表１に示す６種の化合物をウサギ及びマウス
に400mg／Kgの最大投与で静注した場合、動物に
何らの異常も観察されなかつた。この400mg／Kg
は通常の静脈投与量の５倍以上に相当する。 以上述べたように、式（）の化合物は動物生
体内のジペプチダーゼに対する優れた阻害作用を
有しており、カルバペネム系抗生物質の生体内、
殊に腎臓内における代謝を抑制するために、カル
バペネム系抗生物質と組合わせて平行投与するの
に有用であると考えられる。 かかる平行（同時）投与による相乗効果は下記
のin vivo実験により立証される。 Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン抗生物質PS
−５の同時投与 ５週令のddYマウスを５匹一群とし80mg／ml濃
度の（Ｎ−２−アミノエチル）グリシン（以下
AEGという水溶液（PH7.5となるよう1N HClで
調製）0.25mlを（１ｇ／Kg）経口投与した。対照
群には同容量の純水を投与した。30分後に８mg／
mlの濃度の抗生物質PS−5Na塩Ｍ／100PBS（PH
7.0）溶液を0.25ml皮下投与した。ヘパリンコー
テイングキヤピラリー（テルモヘマトクリツト毛
細管、全長75mm外径1.45〜1.65mm）を用いて経時
的にマウス眼静脈叢より採血し、イアトロシール
（ヤトロン社）によりチユーブの一端を封じ、
遠心分離（3000rpm、10分）により血漿を分離し
た。なお、採血は0time（抗生物質PS−５投与直
前）並びに抗生物質PS−５投与後５分、15分、
30分、60分及び90分の計６回実施した。この血漿
中に含まれる抗生物質PS−５の濃度をComamo
−nas terrigena Ｂ−996を被検菌としたdisc−
agar diffusion法で定量した。その測定値から５
匹の平均値士標準誤差を算出し、表−２に示す。
他方、抗生物質PS−５投与の３時間後にマウス
の全尿を採取し、採取した全尿中の抗生物質PS
−５の濃度を同様な方法でdisc assayし、５匹の
平均値を求めた。その結果も併せて表−２に示
す。
【表】
【表】
本発明の阻害剤と組合わせて効果のあるカルバ
ペネム系抗生物質としては、例えば、抗生物質
PS−５、PS−６及びPS−７、チエナマイシン、
ホルムイミドイルチエナマイシン、エピチエナマ
イシン、カーペチマイシン、アスパレノマイシ
ン、オリバン酸、SF2103A及びそれらの誘導体
等が挙げられる。 本発明の阻害剤はかかるカルバペネム系抗生物
質との合剤として或いはカルバペネム系抗生物質
とは別個の製剤の形態で、経口的又は非経口的
（例えば筋肉内、静脈内、直腸内）に投与するこ
とができ、その投与量としては通常0.1〜５ｇ／
Kg／日、好ましくは100〜1000mg／Kg／日の範囲
内が考えられる。 また、剤型として錠剤、カプセル剤、糖依丸、
坐薬等の固体の形態、或いは溶液懸濁液もしくは
乳化液等の液体の形態をとることができ、これら
製剤は常法に従い、経口又は非経口投与に適した
通常の製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、例
えば、水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク植物油、アラビアゴ
ム、ポリアルキレングルコール及び黄色ワセリン
等を用いて調製することができる。 次に実施例により（）の化合物の製造法をさ
らに具体的に説明する。 実施例 １ Ｎ−（２−アミノエチル）グリシンの製造 プロモ酢酸25ｇ／0.18mole）を水100mlに溶解
後、室温でエチレンジアミン10.8ｇ（0.36mole）
を含む水100mlを加え、100℃で４時間反応させ
た。反応液は水で３に希釈後、Diaion
PA309S（OH形）１のカラムに吸着させ、水洗
後0.5NHClで溶出させた。溶出液でPH1.8（85％ギ
酸：酢酸：水＝25：75：900）の高圧紙電気泳
動にてRm値1.7（アラニンのRm値を1.0とした場
合）ニンヒドリン呈色を示す区分を減圧乾固し
た。さらにその残渣を水に溶解させ、Dowex
50W（Ｈ形）500mlのカラムに吸着させ、水洗後
3N塩酸にて溶出させた。溶出区分でニンドリヒ
ン呈色陽性の区分を集めて減圧乾固した。残渣を
水−エタノールから結晶化すると、表題化合物の
二塩酸塩が無色針状結晶として9.6ｇ得られた。 m.p.：165〜168℃ 元素分析（C4H12N2O2Cl2・1/2H2Oとして）： 分析値(%)Ｃ：24.18％、Ｈ：6.33、Ｎ：14.03 計算値(%)Ｃ：24.01、Ｈ：6.55、Ｎ：14.00 IRスペクトル（KBr）：3430、3200〜2400cm-1
（NH2、NH3 +、NH+）、1725cm-1（COOH） NMRスペクトル（D2O；内部基準DSS）：δ3.30
〜3.65（4H、ｍ、−CH2−CH2−） 4.01 （2H、Ｓ、Ｎ−CH2−COO） 実施例 ２ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ−フエニルアラニ
ンの製造 Ｌ−フフエニルアラニン1.69ｇ（10mmoles）
を1N NaOH10mlに溶解後、フタイルエチルブロ
ミド2.54ｇ（10mmoles）を含むジオキサン溶液
20mlを加え、100℃で５時間反応させた。反応液
を放冷後、1N NaOH20mlを加え、室温で18時間
撹拌した。6NHClにてPH2.0にした後、
2NHCl200mlを加え、100℃にて８時間加水分解
した。反応液を減圧乾固後、水200mlに溶解し、
PH6.5にてアンバーライトCG50（Ｈ形）300mlに吸
着させ、水洗後0.2NHClにて溶出させ、高圧
紙電気泳動〔PH1.8；85％HCOOH：
CH2COOH：H2O（25：75：900）〕にてRm値1.1
（アラニンの移動度を1.0とした場合）にニンヒド
リン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。さらに
残渣をPH3.5にてDiaionPA306S（OH形）に吸着
させ、水洗後1NHClにて溶出させ、ニンヒドリ
ン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。残渣は水
−エタノールより結晶化すると、標題化合物が一
塩酸塩の無色針状結晶として316mg得られた。 m.p.：233〜234℃（分解） 〔α〕24 D：3.6゜（Ｃ＝1.0、H2O） 元素分析（C11H17N2O2Clとして）： 分析値（％）Ｃ：53.53、Ｈ：6.94、Ｎ：11.95、 Cl：14.59 計算値（％）Ｃ：53.99、Ｈ：7.00、Ｎ：11.45、 Cl：14.49 IRスペクトル（KBr）： 3300〜2000cm-1（NH3 +、NH2 +）、1595cm-1
（COO-） NMRスペクトル（D2O）＋DCl；内部基準
DSS）： δ3.15〜3.50（6H、ｍ、Ｎ−CH 2−CH 2−Ｎ、CH
−CH 2−） 4.30（1H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、ＣＨ−CH2−） 7.33（5H、ｓ、フエニル基） 実施例 ３ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ−アラニンの製造 Ｌ−アラニン930mg（10mmoles）を実施例２
と同様に反応、処理後、高圧紙電気泳動（PH
1.8）にてRm値1.3（アラニンのRmを1.0とした
時）、ニンヒドリン呈色を示す表題化合物の一塩
酸塩を無色針状結晶として217mg得た。 m.p.：258℃（分解） 〔α〕24 D：−2.4゜（Ｃ＝1.0、H2O） 元素分析（C5H13N2O3Clとして）： 分析値（％）Ｃ：35.40、Ｈ：7.72、Ｎ：16.06、 Cl：20.91 計算値（％）Ｃ：35.61、Ｈ：7.77、Ｎ：16.61、 Cl：21.03 IRスペクトル（KBr）： 3200〜2400cm-1（NH3 +、NH2 +）、1645cm-1
（COO-） NMRスペクトル（D2O＋DCl：内部基準DSS）： δ1.60（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、CH 3−CH） 3.43（4H、ｓ、Ｎ−CH 2−CH 2−Ｎ） 4.12（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ−CH3） 実施例 ４ （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノプロピル）グリシンの
製造） ＜４−１＞（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル）エチ
ルフタルイミドの合成 Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩15.7ｇを水
100mlに溶解し、氷令下NaBH410ｇを徐々に加え
た後、室温18時間反応させた。過剰の試薬を酢酸
で分解後、PH6.0にてアンバーライトCG−50（Ｈ
形）500mlに吸着させた。水洗後1NHClにて溶出
させ、ニンヒドリン呈色陽性区分を減圧乾固する
と（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール8.5ｇ得
られた。このものをNa2CO38.06ｇ（0.076mole）
を含む水200mlに溶解後、塩化メチレン500mlに溶
解させたＮ−カルボキシフタルイミド16.7ｇ
（0.076mole）を加え、室温で激しく16時間撹拌
した。反応液をPH2.0に調整後、クロロホルムに
て抽出した。その抽出液を減圧乾固後、残渣をベ
ンゼンに溶解し、シリカゲル800mlのカラムに吸
着させた。ベンゼン、ベンゼン−酢酸エチル混合
溶媒（10：１）、同混合溶媒（４：１）の順で溶
出させた。溶出円分でベンゼン−酢酸エチル混合
溶媒（２：１）展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.32にUV吸収を有する区分を減圧乾固すると、
表題化合物が10.8ｇ得られた。 〔α〕24 D：10.1゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1770、1705cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CHCl3）： δ1.47（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、ＣＨ 3−CH） 3.10（1H、ｍ、OH） 3.70〜4.25（2H、ｍ、CH−ＣＨ 2−OH） 4.30〜4.72（1H、ｍ、−ＣＨ−CH2） 7.60〜7.88（4H、ｍ、フタロイル基） ＜４−２＞（Ｓ）−（１−ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）エチルフタルイミドの合成 （Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル）エチルフタル
イミド6.15ｇ（0.03mole）塩化メチレン80ml、ピ
リジン50mlに溶解後、氷冷下トシルクロリド11.4
ｇ（0.06mole）を加え、室温で16時間反応させ
た。反応液にクロロホルム及び水を加え、クロロ
ホルム層は水洗後2NHClにて洗浄した。抽出液
は減圧濃縮後残渣をベンゼンに溶解し、シリカゲ
ル500mlのカラムに吸着させた。ベンゼン−酢酸
エチル混合溶媒（20：１）、（10：１）の順で溶出
した。溶出区分でベンゼン−酢酸エチル（２：
１）展開のシリカゲルTLCにてRf値0.71にUV吸
収する区分集め、減圧乾固すると表題化合物が
8.47ｇ得られた。 〔α〕24 D：20.0゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1780、1715cm-1（フタロイルCO） 1395、1370、1180cm-1（OSO2R） NMRスペクトル（CHCl3）： δ1.40（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、ＣＨ 3−CH） 2.33（3H、ｓ、
ペネム系抗生物質としては、例えば、抗生物質
PS−５、PS−６及びPS−７、チエナマイシン、
ホルムイミドイルチエナマイシン、エピチエナマ
イシン、カーペチマイシン、アスパレノマイシ
ン、オリバン酸、SF2103A及びそれらの誘導体
等が挙げられる。 本発明の阻害剤はかかるカルバペネム系抗生物
質との合剤として或いはカルバペネム系抗生物質
とは別個の製剤の形態で、経口的又は非経口的
（例えば筋肉内、静脈内、直腸内）に投与するこ
とができ、その投与量としては通常0.1〜５ｇ／
Kg／日、好ましくは100〜1000mg／Kg／日の範囲
内が考えられる。 また、剤型として錠剤、カプセル剤、糖依丸、
坐薬等の固体の形態、或いは溶液懸濁液もしくは
乳化液等の液体の形態をとることができ、これら
製剤は常法に従い、経口又は非経口投与に適した
通常の製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、例
えば、水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク植物油、アラビアゴ
ム、ポリアルキレングルコール及び黄色ワセリン
等を用いて調製することができる。 次に実施例により（）の化合物の製造法をさ
らに具体的に説明する。 実施例 １ Ｎ−（２−アミノエチル）グリシンの製造 プロモ酢酸25ｇ／0.18mole）を水100mlに溶解
後、室温でエチレンジアミン10.8ｇ（0.36mole）
を含む水100mlを加え、100℃で４時間反応させ
た。反応液は水で３に希釈後、Diaion
PA309S（OH形）１のカラムに吸着させ、水洗
後0.5NHClで溶出させた。溶出液でPH1.8（85％ギ
酸：酢酸：水＝25：75：900）の高圧紙電気泳
動にてRm値1.7（アラニンのRm値を1.0とした場
合）ニンヒドリン呈色を示す区分を減圧乾固し
た。さらにその残渣を水に溶解させ、Dowex
50W（Ｈ形）500mlのカラムに吸着させ、水洗後
3N塩酸にて溶出させた。溶出区分でニンドリヒ
ン呈色陽性の区分を集めて減圧乾固した。残渣を
水−エタノールから結晶化すると、表題化合物の
二塩酸塩が無色針状結晶として9.6ｇ得られた。 m.p.：165〜168℃ 元素分析（C4H12N2O2Cl2・1/2H2Oとして）： 分析値(%)Ｃ：24.18％、Ｈ：6.33、Ｎ：14.03 計算値(%)Ｃ：24.01、Ｈ：6.55、Ｎ：14.00 IRスペクトル（KBr）：3430、3200〜2400cm-1
（NH2、NH3 +、NH+）、1725cm-1（COOH） NMRスペクトル（D2O；内部基準DSS）：δ3.30
〜3.65（4H、ｍ、−CH2−CH2−） 4.01 （2H、Ｓ、Ｎ−CH2−COO） 実施例 ２ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ−フエニルアラニ
ンの製造 Ｌ−フフエニルアラニン1.69ｇ（10mmoles）
を1N NaOH10mlに溶解後、フタイルエチルブロ
ミド2.54ｇ（10mmoles）を含むジオキサン溶液
20mlを加え、100℃で５時間反応させた。反応液
を放冷後、1N NaOH20mlを加え、室温で18時間
撹拌した。6NHClにてPH2.0にした後、
2NHCl200mlを加え、100℃にて８時間加水分解
した。反応液を減圧乾固後、水200mlに溶解し、
PH6.5にてアンバーライトCG50（Ｈ形）300mlに吸
着させ、水洗後0.2NHClにて溶出させ、高圧
紙電気泳動〔PH1.8；85％HCOOH：
CH2COOH：H2O（25：75：900）〕にてRm値1.1
（アラニンの移動度を1.0とした場合）にニンヒド
リン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。さらに
残渣をPH3.5にてDiaionPA306S（OH形）に吸着
させ、水洗後1NHClにて溶出させ、ニンヒドリ
ン呈色陽性区分を集めて減圧乾固した。残渣は水
−エタノールより結晶化すると、標題化合物が一
塩酸塩の無色針状結晶として316mg得られた。 m.p.：233〜234℃（分解） 〔α〕24 D：3.6゜（Ｃ＝1.0、H2O） 元素分析（C11H17N2O2Clとして）： 分析値（％）Ｃ：53.53、Ｈ：6.94、Ｎ：11.95、 Cl：14.59 計算値（％）Ｃ：53.99、Ｈ：7.00、Ｎ：11.45、 Cl：14.49 IRスペクトル（KBr）： 3300〜2000cm-1（NH3 +、NH2 +）、1595cm-1
（COO-） NMRスペクトル（D2O）＋DCl；内部基準
DSS）： δ3.15〜3.50（6H、ｍ、Ｎ−CH 2−CH 2−Ｎ、CH
−CH 2−） 4.30（1H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、ＣＨ−CH2−） 7.33（5H、ｓ、フエニル基） 実施例 ３ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ−アラニンの製造 Ｌ−アラニン930mg（10mmoles）を実施例２
と同様に反応、処理後、高圧紙電気泳動（PH
1.8）にてRm値1.3（アラニンのRmを1.0とした
時）、ニンヒドリン呈色を示す表題化合物の一塩
酸塩を無色針状結晶として217mg得た。 m.p.：258℃（分解） 〔α〕24 D：−2.4゜（Ｃ＝1.0、H2O） 元素分析（C5H13N2O3Clとして）： 分析値（％）Ｃ：35.40、Ｈ：7.72、Ｎ：16.06、 Cl：20.91 計算値（％）Ｃ：35.61、Ｈ：7.77、Ｎ：16.61、 Cl：21.03 IRスペクトル（KBr）： 3200〜2400cm-1（NH3 +、NH2 +）、1645cm-1
（COO-） NMRスペクトル（D2O＋DCl：内部基準DSS）： δ1.60（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、CH 3−CH） 3.43（4H、ｓ、Ｎ−CH 2−CH 2−Ｎ） 4.12（1H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ−CH3） 実施例 ４ （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノプロピル）グリシンの
製造） ＜４−１＞（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル）エチ
ルフタルイミドの合成 Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩15.7ｇを水
100mlに溶解し、氷令下NaBH410ｇを徐々に加え
た後、室温18時間反応させた。過剰の試薬を酢酸
で分解後、PH6.0にてアンバーライトCG−50（Ｈ
形）500mlに吸着させた。水洗後1NHClにて溶出
させ、ニンヒドリン呈色陽性区分を減圧乾固する
と（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール8.5ｇ得
られた。このものをNa2CO38.06ｇ（0.076mole）
を含む水200mlに溶解後、塩化メチレン500mlに溶
解させたＮ−カルボキシフタルイミド16.7ｇ
（0.076mole）を加え、室温で激しく16時間撹拌
した。反応液をPH2.0に調整後、クロロホルムに
て抽出した。その抽出液を減圧乾固後、残渣をベ
ンゼンに溶解し、シリカゲル800mlのカラムに吸
着させた。ベンゼン、ベンゼン−酢酸エチル混合
溶媒（10：１）、同混合溶媒（４：１）の順で溶
出させた。溶出円分でベンゼン−酢酸エチル混合
溶媒（２：１）展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.32にUV吸収を有する区分を減圧乾固すると、
表題化合物が10.8ｇ得られた。 〔α〕24 D：10.1゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1770、1705cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CHCl3）： δ1.47（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、ＣＨ 3−CH） 3.10（1H、ｍ、OH） 3.70〜4.25（2H、ｍ、CH−ＣＨ 2−OH） 4.30〜4.72（1H、ｍ、−ＣＨ−CH2） 7.60〜7.88（4H、ｍ、フタロイル基） ＜４−２＞（Ｓ）−（１−ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）エチルフタルイミドの合成 （Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル）エチルフタル
イミド6.15ｇ（0.03mole）塩化メチレン80ml、ピ
リジン50mlに溶解後、氷冷下トシルクロリド11.4
ｇ（0.06mole）を加え、室温で16時間反応させ
た。反応液にクロロホルム及び水を加え、クロロ
ホルム層は水洗後2NHClにて洗浄した。抽出液
は減圧濃縮後残渣をベンゼンに溶解し、シリカゲ
ル500mlのカラムに吸着させた。ベンゼン−酢酸
エチル混合溶媒（20：１）、（10：１）の順で溶出
した。溶出区分でベンゼン−酢酸エチル（２：
１）展開のシリカゲルTLCにてRf値0.71にUV吸
収する区分集め、減圧乾固すると表題化合物が
8.47ｇ得られた。 〔α〕24 D：20.0゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1780、1715cm-1（フタロイルCO） 1395、1370、1180cm-1（OSO2R） NMRスペクトル（CHCl3）： δ1.40（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、ＣＨ 3−CH） 2.33（3H、ｓ、
【式】）
4.00〜4.70（3H、ｍ、CH3−CH−CH2−Ｏ）
7.08（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ar・Ｈ）
7.57（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ar・Ｈ）
7.64（4H、ｓ、フタロイル基）
＜４−３＞（Ｓ）−（１−アジドメチル）エチフタ
ルイミドの合成 テトラエチルアンモニウムクロリド12.4ｇ
（0.075mole）の塩化メチレン溶液にアジ化ナト
リウム4.9ｇ（0.075mole）を加え、室温で３時間
反応させた後過し液を減圧乾固した。残渣を
無水アセトン150mlに溶解後、（Ｓ）−（１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチルフタルイミド5.4
ｇ（0.015mole）を加え18時間還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム層を２回水洗
した。溶媒を留去後少量のベンゼンに残留物を溶
解し、シリカゲルカラム300mlに付し、ベンゼン
−酢酸エチル混合溶媒（20：１）にて溶出する区
分で同混合溶媒（４：１）展開のシリカゲル
TLCにてRf値0.79にUV吸収を示す溶出区分を集
めて濃縮すると表題化合物が2.57ｇ得られ、さら
に同混合溶媒（10：１）にて原料が1.24ｇ回収さ
れた。 〔α〕24 D：48.5゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 2190cm-1（N3） 1765、1705cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： δ：1.47（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 3−CH） 3.40（2H、ｍ、CH−ＣＨ 2−N3） 4.30〜4.70（1H、ｍ、CH3−ＣＨ−CH2） 7.60〜7.85（4H、ｍ、フタロイル基） ＜４−４＞（Ｓ）−（１−アミノメチル）エチルフ
タイミドの合成 （Ｓ）−（１−アジドメチル）エチルフタルイミ
ド500mgをエタノール30ml−1NHCl5mlに溶解後、
10％Pd−C200mgを加え、4.5気圧、室温にて３時
間接触還元をおこなつた。過後液を減圧乾固
し、酢酢酸エチルを加えて析出する沈澱物を取
すると表題化合物の塩酸塩が361mg得られた。こ
のものはメタノール展開のシリカゲルTLCにて
Rf値0.29にニンヒドリン呈色反応陽性を示した。 〔α〕24 D：28.7゜（Ｃ＝1.0、MeOH） IRスペクトル（KBr）： 3150〜2500cm-1（NH3 +） 1780、1700cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（DMSO−d6＋D2O）： δ：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 3−CH） 3.13（1H、dd、Ｊ＝14.0Hz、Ｊ＝4.0Hz、CH−
ＣＨＨ−） 3.49（1H、dd、Ｊ＝14.0Hz、Ｊ＝11.0Hz、CH−
CHＨ−） 4.50（1H、ｍ、CH−CH2−） 7.83（4H、ｓ、フタロイル基） ＜４−５＞（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノプロピル）グ
リシンの製造 （Ｓ）−（１−アミノエチル）エチルフタルイミ
ド塩酸塩1.5ｇ（6.23mmoles）を50％メタノール
−水60mlに溶解後、室温でNaBH4900mgを加え１
時間同温度で反応させた。反応液をPH6.5に調整
後アンバーライトCG（50H形）に吸着させ、水洗
後レジンをビーカーに移し、2NNH4OHにて溶
出する区分を減圧乾固した。残渣（1.13ｇ）はメ
タノール展開のシリカゲルTLCにてRf値0.16に
ニンヒドリン呈色陽性の単一物質であり、（Ｓ）−
（２−ｏ−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ）
プロピルアミンに変換したことを示した。この残
渣をジオキサン６ml−水20mlに溶解し、グリオキ
シル酸ナトリウム682mg（5.94mmoles）を加え、
室温で１時間撹拌した。さらにNaBH41ｇを加え
同温度で２時間反応後、PH5.0としてアンバーラ
イトCG50（Ｈ形）200mlを通過させた。通過区分
を減圧乾固後濃塩酸120mlを加え、18時間40℃で
加水分解し、減圧乾固後残渣を水に溶解し（PH
3.0）、Dowex50W（Ｈ形）200mlに吸着させた。
水洗後3NNH4OHにて溶出させると、PH1.8の高
圧紙電気泳動にてRm値1.30（アラニンのRmを
1.0とした場合）にニンヒドリン呈色を示す物質
が溶出された。この区分を減圧乾固後さらに
DiaionPA−306S（OH型）に吸着させ、水洗後
1NHClにて溶出し、ニンヒドリン呈色陽性区分
を減圧乾固し、エタノールから結晶化すると表題
化合物の二塩酸塩が297mg得られた。このものを
水に溶解しDiaionPA−306S（OH型）にてPH4.0
とした後、メタノール−エタノールより析出する
沈殿物を取すると表題化合物の一塩酸塩が得ら
れた。これらの粉末は吸湿性であつた。 NMRスペクトル（D2O＋DCl）： δ1.46（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH3 3.09〜4.13（3H、ｍ、CH−CH2） 4.03（2H、ｓ、NH−CH2−COOH） 二塩酸塩 〔α〕24 D：2.2゜（Ｃ＝1.0、H2O） IRスペクトル（KBr）： 3100〜2500cm-1（NH3 +、NH2 +） 1745cm-1（COOH） 元素分析（C5H14N2O2Cl2として）： 分析値（％）Ｃ：29.74、Ｈ：6.97、Ｎ：13.90 計算値（％）Ｃ：29.28、H6.88、Ｎ：13.66 一塩酸塩 〔α〕24 D：5.0゜（Ｃ＝1.0、H2O） IRスペクトル（KBr）： 3100〜2500cm-1（NH3 +、NH2 +） 1630cm-1（COO-） 実施例 ５ （Ｓ）−〔Ｎ−（２−アミノ−２−ベンジル）エ
チル〕グリシンの製造 ＜５−１＞（Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキ
シ）エチルフタルイミドの合成 （２−アミノ−３−フエニル）−１−プロパノ
ール1.18ｇ及びNa2CO3669mg（6.39mmoles）を
水30mlに溶解し、Ｎ−カルボエトキシフタルイミ
ド1.38ｇ（6.39mmoles）を含む塩化メチレン50
mlを加えて18時間反応させた。実施例４の＜４−
１＞と同様に抽出後、シリカゲルカラム120mlに
吸着させ、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（５：
１）にて溶出させた。溶出部でベンゼン−酢酸エ
チル混合溶媒（１：１）展開のシリカゲルTLC
にてRf値0.55にUV吸収を示す区分を減圧乾固す
ると表題化合物が1.84ｇ得られた。 〔α〕24 D：−132.8゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1770、1705cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： δ2.80（1H、ｍ、OH） 3.20（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、
ルイミドの合成 テトラエチルアンモニウムクロリド12.4ｇ
（0.075mole）の塩化メチレン溶液にアジ化ナト
リウム4.9ｇ（0.075mole）を加え、室温で３時間
反応させた後過し液を減圧乾固した。残渣を
無水アセトン150mlに溶解後、（Ｓ）−（１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチルフタルイミド5.4
ｇ（0.015mole）を加え18時間還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム層を２回水洗
した。溶媒を留去後少量のベンゼンに残留物を溶
解し、シリカゲルカラム300mlに付し、ベンゼン
−酢酸エチル混合溶媒（20：１）にて溶出する区
分で同混合溶媒（４：１）展開のシリカゲル
TLCにてRf値0.79にUV吸収を示す溶出区分を集
めて濃縮すると表題化合物が2.57ｇ得られ、さら
に同混合溶媒（10：１）にて原料が1.24ｇ回収さ
れた。 〔α〕24 D：48.5゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 2190cm-1（N3） 1765、1705cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： δ：1.47（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 3−CH） 3.40（2H、ｍ、CH−ＣＨ 2−N3） 4.30〜4.70（1H、ｍ、CH3−ＣＨ−CH2） 7.60〜7.85（4H、ｍ、フタロイル基） ＜４−４＞（Ｓ）−（１−アミノメチル）エチルフ
タイミドの合成 （Ｓ）−（１−アジドメチル）エチルフタルイミ
ド500mgをエタノール30ml−1NHCl5mlに溶解後、
10％Pd−C200mgを加え、4.5気圧、室温にて３時
間接触還元をおこなつた。過後液を減圧乾固
し、酢酢酸エチルを加えて析出する沈澱物を取
すると表題化合物の塩酸塩が361mg得られた。こ
のものはメタノール展開のシリカゲルTLCにて
Rf値0.29にニンヒドリン呈色反応陽性を示した。 〔α〕24 D：28.7゜（Ｃ＝1.0、MeOH） IRスペクトル（KBr）： 3150〜2500cm-1（NH3 +） 1780、1700cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（DMSO−d6＋D2O）： δ：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 3−CH） 3.13（1H、dd、Ｊ＝14.0Hz、Ｊ＝4.0Hz、CH−
ＣＨＨ−） 3.49（1H、dd、Ｊ＝14.0Hz、Ｊ＝11.0Hz、CH−
CHＨ−） 4.50（1H、ｍ、CH−CH2−） 7.83（4H、ｓ、フタロイル基） ＜４−５＞（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノプロピル）グ
リシンの製造 （Ｓ）−（１−アミノエチル）エチルフタルイミ
ド塩酸塩1.5ｇ（6.23mmoles）を50％メタノール
−水60mlに溶解後、室温でNaBH4900mgを加え１
時間同温度で反応させた。反応液をPH6.5に調整
後アンバーライトCG（50H形）に吸着させ、水洗
後レジンをビーカーに移し、2NNH4OHにて溶
出する区分を減圧乾固した。残渣（1.13ｇ）はメ
タノール展開のシリカゲルTLCにてRf値0.16に
ニンヒドリン呈色陽性の単一物質であり、（Ｓ）−
（２−ｏ−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ）
プロピルアミンに変換したことを示した。この残
渣をジオキサン６ml−水20mlに溶解し、グリオキ
シル酸ナトリウム682mg（5.94mmoles）を加え、
室温で１時間撹拌した。さらにNaBH41ｇを加え
同温度で２時間反応後、PH5.0としてアンバーラ
イトCG50（Ｈ形）200mlを通過させた。通過区分
を減圧乾固後濃塩酸120mlを加え、18時間40℃で
加水分解し、減圧乾固後残渣を水に溶解し（PH
3.0）、Dowex50W（Ｈ形）200mlに吸着させた。
水洗後3NNH4OHにて溶出させると、PH1.8の高
圧紙電気泳動にてRm値1.30（アラニンのRmを
1.0とした場合）にニンヒドリン呈色を示す物質
が溶出された。この区分を減圧乾固後さらに
DiaionPA−306S（OH型）に吸着させ、水洗後
1NHClにて溶出し、ニンヒドリン呈色陽性区分
を減圧乾固し、エタノールから結晶化すると表題
化合物の二塩酸塩が297mg得られた。このものを
水に溶解しDiaionPA−306S（OH型）にてPH4.0
とした後、メタノール−エタノールより析出する
沈殿物を取すると表題化合物の一塩酸塩が得ら
れた。これらの粉末は吸湿性であつた。 NMRスペクトル（D2O＋DCl）： δ1.46（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH3 3.09〜4.13（3H、ｍ、CH−CH2） 4.03（2H、ｓ、NH−CH2−COOH） 二塩酸塩 〔α〕24 D：2.2゜（Ｃ＝1.0、H2O） IRスペクトル（KBr）： 3100〜2500cm-1（NH3 +、NH2 +） 1745cm-1（COOH） 元素分析（C5H14N2O2Cl2として）： 分析値（％）Ｃ：29.74、Ｈ：6.97、Ｎ：13.90 計算値（％）Ｃ：29.28、H6.88、Ｎ：13.66 一塩酸塩 〔α〕24 D：5.0゜（Ｃ＝1.0、H2O） IRスペクトル（KBr）： 3100〜2500cm-1（NH3 +、NH2 +） 1630cm-1（COO-） 実施例 ５ （Ｓ）−〔Ｎ−（２−アミノ−２−ベンジル）エ
チル〕グリシンの製造 ＜５−１＞（Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキ
シ）エチルフタルイミドの合成 （２−アミノ−３−フエニル）−１−プロパノ
ール1.18ｇ及びNa2CO3669mg（6.39mmoles）を
水30mlに溶解し、Ｎ−カルボエトキシフタルイミ
ド1.38ｇ（6.39mmoles）を含む塩化メチレン50
mlを加えて18時間反応させた。実施例４の＜４−
１＞と同様に抽出後、シリカゲルカラム120mlに
吸着させ、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒（５：
１）にて溶出させた。溶出部でベンゼン−酢酸エ
チル混合溶媒（１：１）展開のシリカゲルTLC
にてRf値0.55にUV吸収を示す区分を減圧乾固す
ると表題化合物が1.84ｇ得られた。 〔α〕24 D：−132.8゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1770、1705cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： δ2.80（1H、ｍ、OH） 3.20（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz、
【式】
3.75〜4.25（2H、ｍ−ＣＨ 2−Ｏ）
4.60（1H、ｍ、CH2−ＣＨ−CH2）
7.30（5H、ｓ、フエニル基）
7.50〜7.80（4H、ｍ、フタロイル基）
＜５−２＞（Ｓ）−（１−ベンジル−２−ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）エチルフタルイミドの
合成 （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ）エチ
ルフタルイミド2.81ｇ（0.01mole）をピリジン30
ml−塩化メチレン20mlに溶解し、氷冷下にトシル
クロリド3.8ｇ（0.02mole）を含む塩化メチレン
溶液50mlを加え、室温で18時間反応させた。実施
例４の＜４−２＞と同様に処理後シリカゲルカラ
ム300mlに対し、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒
（10：１）で溶出させた。溶出部で同混合溶媒
（４：１）展開のシリカゲルTLCにてRf値0.72に
UV吸収する区分を集めて減圧乾固すると表題化
合物34.8ｇ得られた。 〔α〕24 D：−59.6゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1775、1715cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： δ2.32（3H、ｓ、
エンスルホニルオキシ）エチルフタルイミドの
合成 （Ｓ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ）エチ
ルフタルイミド2.81ｇ（0.01mole）をピリジン30
ml−塩化メチレン20mlに溶解し、氷冷下にトシル
クロリド3.8ｇ（0.02mole）を含む塩化メチレン
溶液50mlを加え、室温で18時間反応させた。実施
例４の＜４−２＞と同様に処理後シリカゲルカラ
ム300mlに対し、ベンゼン−酢酸エチル混合溶媒
（10：１）で溶出させた。溶出部で同混合溶媒
（４：１）展開のシリカゲルTLCにてRf値0.72に
UV吸収する区分を集めて減圧乾固すると表題化
合物34.8ｇ得られた。 〔α〕24 D：−59.6゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 1775、1715cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： δ2.32（3H、ｓ、
【式】）
2.85〜3.30（2H、ｍ、
【式】）
4.05〜4.87（3H、ｍ、ＣＨ−ＣH2 −Ｏ）
7.06（5H、ｓ、フエニル基、）
7.06（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ar・Ｈ）
7.58（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ar・Ｈ）
7.60（4H、ｓ、フタロイル基）
＜５−３＞（Ｓ）−（２−アジド−１−ベンジル）
エチルフタルイミドの合成 テトラエチルアンモニウムクロリド8.28ｇ
（0.05mole）及びアジ化ナトリウム3.25ｇ
（0.05mole）を塩化メチレン200mlに懸濁させ、
３時間室温で撹拌し後液を減圧乾固した。残渣
に（Ｓ）−（１−ベンジル−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチルフタルイミド3.97ｇ
（0.01mole）及び無水アセトン120mlを加え、18
時間還流した。実施例４の＜４‐３＞と同様に処
理後シリカゲルカラム200mlに吸着させ、ベンゼ
ン−酢酸エチル混合溶媒（20：１）にて溶出させ
た。溶出部で同混合溶媒（４：１）展開のシリカ
ゲルTLCにてRf値0.81にUV吸収を有する区分を
集め減圧乾固すると表題化合物が白色粉末として
1.77ｇ得られた。 〔α〕24 D：−86.7゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 2200cm-1（N3） 1770、1710cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： 2.95〜3.45（2H、ｍ、
エチルフタルイミドの合成 テトラエチルアンモニウムクロリド8.28ｇ
（0.05mole）及びアジ化ナトリウム3.25ｇ
（0.05mole）を塩化メチレン200mlに懸濁させ、
３時間室温で撹拌し後液を減圧乾固した。残渣
に（Ｓ）−（１−ベンジル−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチルフタルイミド3.97ｇ
（0.01mole）及び無水アセトン120mlを加え、18
時間還流した。実施例４の＜４‐３＞と同様に処
理後シリカゲルカラム200mlに吸着させ、ベンゼ
ン−酢酸エチル混合溶媒（20：１）にて溶出させ
た。溶出部で同混合溶媒（４：１）展開のシリカ
ゲルTLCにてRf値0.81にUV吸収を有する区分を
集め減圧乾固すると表題化合物が白色粉末として
1.77ｇ得られた。 〔α〕24 D：−86.7゜（Ｃ＝1.0、CHCl3） IRスペクトル（CHCl3）： 2200cm-1（N3） 1770、1710cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（CDCl3）： 2.95〜3.45（2H、ｍ、
【式】）
3.45〜4.30（2H、ｍ、CH−ＣＨ 2−N3）
4.63（1H、ｍ、CH）
7.13（5H、ｓ、フエニル基）
7.55〜7.85（4H、ｍ、フタロイル基）
＜５−４＞（Ｓ）−（２−アミノ−１−ベンジル）
エチルフタイミドの合成 （Ｓ）−（２−アジド−１−ベンジル）エチルフ
タルイミド1.77ｇ（5.78mmoles）をエタノール
50ml−ジオキサン20ml−1NHCl18mlに溶解後10
％Pd−C500mgを加え、室温にて４気圧で５時間
接触還元をおこなつた。減圧乾固後ベンゼンを加
え不溶物を取すると表題化合物の塩酸塩が1.3
得られた。このものはメタノール展開のシリカゲ
ルTLCにてRf値0.31にニンヒドリン呈色反応陽
性であつた。 〔α〕24 D：−132.0゜（Ｃ＝1.0、MeOH） IRスペクトル（KBr）： 3200〜2500cm-1（NH3 +） 1770、1700cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（DMSO＋D2O）： δ：3.00〜3.72（4H、ｍ、
エチルフタイミドの合成 （Ｓ）−（２−アジド−１−ベンジル）エチルフ
タルイミド1.77ｇ（5.78mmoles）をエタノール
50ml−ジオキサン20ml−1NHCl18mlに溶解後10
％Pd−C500mgを加え、室温にて４気圧で５時間
接触還元をおこなつた。減圧乾固後ベンゼンを加
え不溶物を取すると表題化合物の塩酸塩が1.3
得られた。このものはメタノール展開のシリカゲ
ルTLCにてRf値0.31にニンヒドリン呈色反応陽
性であつた。 〔α〕24 D：−132.0゜（Ｃ＝1.0、MeOH） IRスペクトル（KBr）： 3200〜2500cm-1（NH3 +） 1770、1700cm-1（フタロイルCO） NMRスペクトル（DMSO＋D2O）： δ：3.00〜3.72（4H、ｍ、
【式】ＣＨ2−NH2）
4.67（1H、ｍ、CH）
7.10（5H、ｓ、フエニル基）
7.75（4H、ｓ、フタロイル基）
＜５−５＞（Ｓ）−〔Ｎ−（２−アミノ−２−ベン
ジル）エチル〕グリジンの製造 （Ｓ）−（２−アミノ−１−ベンジル）エチルフ
タルイミド塩酸塩1.5ｇを50％メタール−水100ml
に溶解後、NaBH4、1.5ｇを加えて室温で３時間
反応させた。反応液に酢酸を加え、PH5.0とし、
メタノール展開のシリカゲルTLCにてRf値0.21
にニンヒドリン反応陽性の単一スポツトを確認し
た後、2NNaOHにてPH10.5に調整し酢酸エチル
300mlにて２回抽出した。抽出液を減圧乾固する
と1.26ｇの（Ｓ）−（２−ベンジル−２−ｏ−ヒド
ロキシメチルベンゾイルアミノ）エチルアミンを
得た。このものを50％ジオキサン−水100mlに溶
解後グリオキシル酸ナトリウム510mgを加え、室
温で１時間反応させた。さらにNaBH41.1ｇを加
え同温度で18時間反応させた。反応液に酢酸を加
えPH5.0とした後、2NNaOHにてPH10.0とし、未
反応の原料を酢酸エチルにて抽出した。水層はPH
6.0とした後減圧乾固した。さらに回収原料671mg
を50％ジオキサン−水24mlに溶解し、グリオキシ
ル酸ナトリウム296mgを加え同様に反応、処理後
残渣を合わせ、濃塩酸200mlに溶解後40℃にて16
時間加水分解した。沈殿物を過して除き減圧乾
固した。残渣を水に溶解し、PH3.5に調整
Dowex50W（Ｈ形）カラム500mlに吸着させた。
水洗後3NNH4OHにて溶出し、PH1.8の紙電気
泳動にてRm値1.10（アラニンのRm値を1.0とした
時）にニンヒドリン呈色する区分を集めて減圧乾
固した。更に残渣を水に溶解し、PH3.0にて
DiaionPA−306S（OH形）100mlのカラムに吸着
させ、水洗後1NHClにて溶出させ、ニンヒドリ
ン反応陽性区分を集めて減圧乾固した。この残渣
を水に溶解後DiaionPA306S（OH形）にて、PH
4.0とし、水−エタノールにより析出する沈殿物
を取すると表題化合物の一塩酸塩の白色粉末が
388mg得られた。 m.p.：157.5〜158℃ 〔α〕24 D：−9.3゜（Ｃ＝1.0、H2O） IRスペクトル（KBr）： 3100〜2300cm-1（NH3 +、NH2 +） 1610cm-1（COO-） NMRスペクトル（D2O＋DCl）： δ：2.93〜3.36（2H、ｍ、CH2） 3.51（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH2） 3.68〜4.26（1H、ｍ、CH） 3.80（2H、ｓ、HN−CH2−COOH） 7.40（5H、ｍ、フエニル基） 元素分析（C11H17N2O2Clとして）： 分析値(%)Ｃ：53.43、Ｈ：6.88、Ｎ：11.20 計算値(%)Ｃ：53.99、Ｈ：7.00、Ｎ：11.45 実施例 ６ （２−アミノエチル）チオ酢酸の製造 アセチルシスタミン1.5ｇ（6.4mmoles）をメ
タノール50ml−水10mlに溶解し、トリブチルホス
フイン２ml（15mmoles）を加え、18時間室温で
反応させた。減圧濃縮後ベンゼン抽出にて試薬を
除き、水層は減圧濃縮し、次の反応に使用した。
すなわち残渣のアセチルシステアミン1.5ｇをブ
ロモ酢酸1.78ｇ（12.8mmoles）及び
1NNaOH25.6mlと混合し、80℃で２時間反応さ
せた。反応液をDowex1（OH形）70〓に吸着さ
せ、水洗後1NHClにて溶出する区分を減圧乾固
すた。残渣を2NHCl200mlに溶解し、100℃、５
時間加水分解した。減圧乾固後PH6.0にて
Dowex50W（Ｈ形）80mlに吸着させた。水洗後
3NNH4OHで溶出する区分を減圧乾固し、水−
エタノールより再結晶すると表題化合物の無色針
状結晶が533mg得られた。この化合物はPH1.8の高
圧紙電気泳動におけるRm値は1.4（ニンヒドリ
ン呈色でアラニンのRm値を1.0とした時）を示し
た。 m.p.：168.5〜169.8℃ IR（KBr）：3150〜2500cm-1（NH3 +）、1570cm-1
（COO-） NMR（D2O）： δ2.92（2H、ｔ、Ｊ＝6.5HzCH2） 3.27（2H、ｔ、Ｊ＝6.5HzCH2） 3.30（2H、ｓ、Ｓ−CH2−COO）。
ジル）エチル〕グリジンの製造 （Ｓ）−（２−アミノ−１−ベンジル）エチルフ
タルイミド塩酸塩1.5ｇを50％メタール−水100ml
に溶解後、NaBH4、1.5ｇを加えて室温で３時間
反応させた。反応液に酢酸を加え、PH5.0とし、
メタノール展開のシリカゲルTLCにてRf値0.21
にニンヒドリン反応陽性の単一スポツトを確認し
た後、2NNaOHにてPH10.5に調整し酢酸エチル
300mlにて２回抽出した。抽出液を減圧乾固する
と1.26ｇの（Ｓ）−（２−ベンジル−２−ｏ−ヒド
ロキシメチルベンゾイルアミノ）エチルアミンを
得た。このものを50％ジオキサン−水100mlに溶
解後グリオキシル酸ナトリウム510mgを加え、室
温で１時間反応させた。さらにNaBH41.1ｇを加
え同温度で18時間反応させた。反応液に酢酸を加
えPH5.0とした後、2NNaOHにてPH10.0とし、未
反応の原料を酢酸エチルにて抽出した。水層はPH
6.0とした後減圧乾固した。さらに回収原料671mg
を50％ジオキサン−水24mlに溶解し、グリオキシ
ル酸ナトリウム296mgを加え同様に反応、処理後
残渣を合わせ、濃塩酸200mlに溶解後40℃にて16
時間加水分解した。沈殿物を過して除き減圧乾
固した。残渣を水に溶解し、PH3.5に調整
Dowex50W（Ｈ形）カラム500mlに吸着させた。
水洗後3NNH4OHにて溶出し、PH1.8の紙電気
泳動にてRm値1.10（アラニンのRm値を1.0とした
時）にニンヒドリン呈色する区分を集めて減圧乾
固した。更に残渣を水に溶解し、PH3.0にて
DiaionPA−306S（OH形）100mlのカラムに吸着
させ、水洗後1NHClにて溶出させ、ニンヒドリ
ン反応陽性区分を集めて減圧乾固した。この残渣
を水に溶解後DiaionPA306S（OH形）にて、PH
4.0とし、水−エタノールにより析出する沈殿物
を取すると表題化合物の一塩酸塩の白色粉末が
388mg得られた。 m.p.：157.5〜158℃ 〔α〕24 D：−9.3゜（Ｃ＝1.0、H2O） IRスペクトル（KBr）： 3100〜2300cm-1（NH3 +、NH2 +） 1610cm-1（COO-） NMRスペクトル（D2O＋DCl）： δ：2.93〜3.36（2H、ｍ、CH2） 3.51（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH2） 3.68〜4.26（1H、ｍ、CH） 3.80（2H、ｓ、HN−CH2−COOH） 7.40（5H、ｍ、フエニル基） 元素分析（C11H17N2O2Clとして）： 分析値(%)Ｃ：53.43、Ｈ：6.88、Ｎ：11.20 計算値(%)Ｃ：53.99、Ｈ：7.00、Ｎ：11.45 実施例 ６ （２−アミノエチル）チオ酢酸の製造 アセチルシスタミン1.5ｇ（6.4mmoles）をメ
タノール50ml−水10mlに溶解し、トリブチルホス
フイン２ml（15mmoles）を加え、18時間室温で
反応させた。減圧濃縮後ベンゼン抽出にて試薬を
除き、水層は減圧濃縮し、次の反応に使用した。
すなわち残渣のアセチルシステアミン1.5ｇをブ
ロモ酢酸1.78ｇ（12.8mmoles）及び
1NNaOH25.6mlと混合し、80℃で２時間反応さ
せた。反応液をDowex1（OH形）70〓に吸着さ
せ、水洗後1NHClにて溶出する区分を減圧乾固
すた。残渣を2NHCl200mlに溶解し、100℃、５
時間加水分解した。減圧乾固後PH6.0にて
Dowex50W（Ｈ形）80mlに吸着させた。水洗後
3NNH4OHで溶出する区分を減圧乾固し、水−
エタノールより再結晶すると表題化合物の無色針
状結晶が533mg得られた。この化合物はPH1.8の高
圧紙電気泳動におけるRm値は1.4（ニンヒドリ
ン呈色でアラニンのRm値を1.0とした時）を示し
た。 m.p.：168.5〜169.8℃ IR（KBr）：3150〜2500cm-1（NH3 +）、1570cm-1
（COO-） NMR（D2O）： δ2.92（2H、ｔ、Ｊ＝6.5HzCH2） 3.27（2H、ｔ、Ｊ＝6.5HzCH2） 3.30（2H、ｓ、Ｓ−CH2−COO）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、 低級アルキル基又はベンジル基を表わし、 Ｙは−NH−又は−Ｓ−を表わす、 で示される化合物からなるジペプチダーゼ阻害
剤。 ２ Ｙが−NH−を表わす式（）の化合物から
なる特許請求の範囲第１項記載のジペプチダーゼ
阻害剤。 ３ R1及びR2が共に水素原子である式（）の
化合物からなる特許請求の範囲第１項又は第２項
記載のジペプチダーゼ阻害剤。 ４ R1が低級アルキル基を表わし且つR2が水素
原子である式（）の化合物からなる特許請求の
範囲第１項又は第２項記載のジペプチダーゼ阻害
剤。 ５ R1がベンジル基を表わし且つR2が水素原子
である式（）の化合物からなる特許請求の範囲
第１項又は第２項記載のジペプチダーゼ阻害剤。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP57049950A JPS58170479A (ja) | 1982-03-30 | 1982-03-30 | ジペプチダ−ゼ阻害剤 |
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Publications (2)
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