JPH0211580B2 - - Google Patents
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- JPH0211580B2 JPH0211580B2 JP62280676A JP28067687A JPH0211580B2 JP H0211580 B2 JPH0211580 B2 JP H0211580B2 JP 62280676 A JP62280676 A JP 62280676A JP 28067687 A JP28067687 A JP 28067687A JP H0211580 B2 JPH0211580 B2 JP H0211580B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Furan Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明はＮ−ヒドロキシアミノ酸類の改良製造
法に関する。 従来、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸およびその誘導
体の合成法としては、(E)−ベンズアルドキシムを
その異性体の（Ｚ）−ベンズアルドキシムに変換
し、このアルドキシムとα−ハロカルボン酸およ
びその誘導体とからα−フエニルニトロンを合成
し、つづいてこのニトロンをヒドロキシルアミン
塩との交換反応に付すか、または酸加水分解反応
に付し、目的物を得る方法が知られている［J.
Org.Chem.、32、265（1967）；J.Org.Chem.、41、
2092（1976）］。この方法は適用範囲が広く、汎用
されている方法ではあるが、下記の欠点をも併せ
有している。すなわち、その第一工程で、吸湿性
に富み不安定な（Ｚ）−ベンズアルドキシムの塩
酸塩および不安定な（Ｚ）−ベンズアルドキシム
を単離しなければならず、またそのため繁雑かつ
微妙な反応操作および反応条件を必要とすること
である［参考文献J.Org.Cham.、33、4270
（1968）、Z.Chem.、16、17（1976）］。この様に本
質的に著しく安定性に欠ける化合物を経由、また
は反応に使用することは、それらの大量の取り扱
いを非常に困難とし、したがつて工業的手段とし
て適しているとはいえない。 本発明者らは種々検討を重ねた結果、フルフラ
ールとヒドロキシルアミンとから一工程で容易に
選択的にかつまた高収率で得られる式
法に関する。 従来、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸およびその誘導
体の合成法としては、(E)−ベンズアルドキシムを
その異性体の（Ｚ）−ベンズアルドキシムに変換
し、このアルドキシムとα−ハロカルボン酸およ
びその誘導体とからα−フエニルニトロンを合成
し、つづいてこのニトロンをヒドロキシルアミン
塩との交換反応に付すか、または酸加水分解反応
に付し、目的物を得る方法が知られている［J.
Org.Chem.、32、265（1967）；J.Org.Chem.、41、
2092（1976）］。この方法は適用範囲が広く、汎用
されている方法ではあるが、下記の欠点をも併せ
有している。すなわち、その第一工程で、吸湿性
に富み不安定な（Ｚ）−ベンズアルドキシムの塩
酸塩および不安定な（Ｚ）−ベンズアルドキシム
を単離しなければならず、またそのため繁雑かつ
微妙な反応操作および反応条件を必要とすること
である［参考文献J.Org.Cham.、33、4270
（1968）、Z.Chem.、16、17（1976）］。この様に本
質的に著しく安定性に欠ける化合物を経由、また
は反応に使用することは、それらの大量の取り扱
いを非常に困難とし、したがつて工業的手段とし
て適しているとはいえない。 本発明者らは種々検討を重ねた結果、フルフラ
ールとヒドロキシルアミンとから一工程で容易に
選択的にかつまた高収率で得られる式
【式】の（Ｚ）−フルフルアルドキシム
が、安定性に富みかつまた下記一般式（）で示
されるα−ハロカルボン酸誘導体との縮合反応に
より高収率で、下記一般式（）で示される新規
α−２−フリルニトロン類を与え、該縮合反応生
成物をヒドロキシアミン塩と交換反応させるか、
または酸加水分解反応する方法により目的とする
下記一般式（）で示されるＮ−ヒドロキシアミ
ノ酸類を高収率で製造し得ることを見い出し、本
発明を完成した。 すなわち、本発明によれば、一般式（） ［式中、R1およびR2は同一もしくは異つて水素
原子、低級アルキル基またはアリール基を、R3
は水酸基、アミノ基または低級アルコキシ基を示
す］で示されるＮ−ヒドロキシアミノ酸類は、
（Ｚ）−フルフルアルドキシムと一般式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R1、R2およびR3
は前記と同意義］で示されるα−ハロカルボン酸
誘導体とを縮合反応させて一般式 ［式中、R1、R2およびR3は前記と同意義］で示
される新規α−２−フリルニトロン類を製造し、
ついでこのこの化合物をヒドロキシルアミン塩と
交換反応させるか、または酸加水分解することに
より製造することが出来る。 上記一般式（）、（）および（）に関し、
R1およびR2で示される低級アルキル基としては、
直鎖もしくは分枝のいずれでもよい炭素数１〜４
個のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）があげられ、またアリール
基としてはフエニル基があげられる。またR3で
示される低級アルコキシ基としては、直鎖もしく
は分枝のいずれでもよい炭素数１〜４個のアルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシ等）があげられる。さらに
一般式（）に関し、Ｘで示されるハロゲン原子
としては、塩素、臭素、よう素原子があげられ
る。 次に、原料化合物（Ｚ）−フルフルアルドキシ
ムと（）との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存
在下に実施するのが好ましい。脱酸剤としては、
例えばアルカリ金属アルコキシド（例、カリウム
メトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等）、第３級ア
ミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等）、水素化アルカリ金属（例、水
素化カリウム、水素化ナトリウム等）などがあげ
られ、これらを好適に使用することが出来る。反
応は冷却下乃至加温下に好適に進行する。反応溶
媒としては、例えばアルコール（例、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール等）、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなど本
反応を妨げないものであればいずれも好適に使用
することが出来る。 かくして生成した化合物（）は文献未載の新
規化合物であり、単離精製してまた単離精製せず
次工程の反応に供することが出来る。すなわち、
化合物（）の酸加水分解反応は、例えば鉱酸
（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）、有機酸（例、
ぎ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等）などの条件下に実施することによ
り、R3が水酸基の化合物（）を得るものであ
る。本反応は室温乃至加熱下に好適に進行する。
また反応溶媒としては水、アルコール（例、メタ
ノール、エタノール等）、有機酸（例、ぎ酸、酢
酸等）などまたはそれらの２種以上の混合物を適
宜使用することが出来る。また化合物（）とヒ
ドロキシルアミン塩との交換反応は、冷却下乃至
加温下に、好ましくは室温にて好適に進行する。
反応溶媒としては水、アルコール（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、ジメチルホ
ルムアミドなどまたはそれらの２種以上の混合物
を適宜使用することが出来る。本工程に使用され
るヒドロキシルアミン塩としては鉱酸塩（例、塩
酸塩、硫酸塩等）、スルホン酸塩（例、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）など
があげられ、これらの塩の中で一塩基酸塩を使用
した場合には、化合物（）の塩と共に（Ｚ）−
フルフルアルドキシムが生成し、該アルドキシム
は高収率で単離回収され、再び本発明の工程に再
利用することが出来るという工業的利点を有して
いる。 かくして生成した目的とする化合物（）また
はその塩は、自体公知の処理手段（例、ろ別、濃
縮、抽出、再結晶、クロマトグラフイー、PHの調
整等）を適当に使用することにより容易に単離、
精製することができる。化合物（）の塩として
は反応に使用したヒドロキシルアミン塩に対応す
る酸付加塩やカルボキシル基部分におけるアルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）など
があげられる。 以上に述べてきた方法によつて製造されるＮ−
ヒドロキシアミノ酸類は、抗生物質、ベンゾジア
ゼピン類、エミマイシン等の製造中間体として有
用な化合物である［Biochemistry、Vol.1、No.
２、340（1962）；J.Heterocyclic Chem.、４、
647（1967）；参考例６］。 本発明方法により、安定な中間体を経由し、工
業的に有利にかつ高収率でＮ−ヒドロキシアミノ
酸類を製造することができる。 以下に本発明を参考例、実施例などによりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに
限定されるものではない。 参考例 １ フルフラール（96.1ｇ）とヒドロキシルアミン
塩酸塩（69ｇ）の水溶液（250ml）に氷冷下、か
き混ぜながら水酸化ナトリウム（40ｇ）の水溶液
（150ml）を２時間で滴下する。滴下終了後反応液
をさらに１時間かき混ぜる。析出した結晶をろ取
し、冷水（300ml）で洗う。本結晶を五酸化リン
上で乾燥すると無色針状の（Ｚ）−フルフルアル
ドキシム（101ｇ、91％）が得られる。下記のニ
トロン類の合成には本品を用いた。 融点89〜91℃（エーテル−ヘキサンから再結晶）
（文献値融点89℃、91〜92℃） 参考例 ２ 金属ナトリウム（4.6ｇ）とメタノール（100
ml）とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−
フルフルアルドキシム（12ｇ）とクロル酢酸
（9.5ｇ）を加え、３時間加熱還流する。放冷後10
％塩酸−メタノール溶液で反応液をPH４に調整す
る。反応液を50℃に加熱し、析出した塩化ナトリ
ウムをろ去する。ろ液を冷却すると無色針状のα
−（２−フリル）−Ｎ−カルボキシメチルニトロン
（10.8ｇ、64％）が得られる。 融点177〜180℃ 元素分析値C7H7NO4 計算値 C49.71；H4.17；N8.28 実測値 C49.93；H4.29；N8.04 IRνKBr naxcm-1：1715、1630 PMR δCDCl3 ppn：8.05（1H）、4.73（2H）、7.58（1H）
、
6.63（1H）、7.78（1H）、10.7（1H）． 参考例 ３ 金属ナトリウム（0.7ｇ）とエタノール（30ml）
とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−フル
フルアルドキシム（3.4ｇ）、α−ブロモフエニル
酢酸エチルエステル（7.2ｇ）を加え、２時間40
℃でかき混ぜる。放冷後溶媒を減圧下に留去し、
残留物をジクロルメタンで抽出する。ジクロルメ
タンを水洗し、芒硝で乾燥後、留去すると粗結晶
が得られる。エーテルから再結晶すると無色針状
のα−（２−フリル）−Ｎ−（エトキシカルボニル
（フエニル）メチルニトロン（6.1ｇ、74％）が得
られる。 融点95〜96℃ 元素分析値C15H15NO4 計算値 C65.92；H5.53；N5.13 実測値 C65.92；H5.45；N5.18 IRνKBr naxcm-1：1740、1595 PMR δCDCl3 ppn：7.78（1H）、7.47（5H）、7.42（1H）
、
7.32（1H）、6.50（1H）、5.74（1H）、4.28（2H）、
1.27（3H）． 参考例 ４ 金属ナトリウム（11.5ｇ）とメタノール（300
ml）とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−
フルフルアルドキシム（67ｇ）、クロル酢酸アミ
ド（47ｇ）を加え、40℃で２時間かき混ぜる。反
応終了後溶液を55〜60℃に加温し、析出する塩化
ナトリウムをろ去する。減圧下にろ液を約100ml
にまで濃縮し、放冷後析出する結晶をろ取すると
無色針状のα−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイル
メチルニトロン（71.4ｇ、85％）が得られる。 融点174〜175℃（メタノールから再結晶） 元素分析値C7H8N2O3 計算値 C50.00；H4.80；N16.66 実測値 C49.60；H4.56；N16.46 IRνKBr naxcm-1：1705、1695、1620 PMR δCDCl3 ppn：8.00（1H）、7.78（1H）、7.57（1H）
、
7.32（2H）、6.60（1H）、4.57（2H）． 参考例 ５ 参考例３と同様にして下記化合物が得られる。
α−（２−フリル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチ
ルニトロン：収率77％、融点81℃ 元素分析値C8H9NO4 計算値 C52.46；H4.95；N7.65 実測値 C52.55；H4.76；N7.71 IRνKBr naxcm-1：1740、1605 PMR δCDCl3 ppn：7.77（1H）、7.60（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.67（2H）、3.79（3H）． α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（メチル）メチルニトロン：収率87％、 融点111〜112℃ 元素分析値C10H13NO4 計算値 C56.86；H6.20；N6.63 実測値 C56.84；H6.14；N6.60 IRνKBr naxcm-1：1740、1595 PMR δCDCl3 ppn：7.77（1H）、7.63（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.70（1H）、4.23（2H）1.25（3H）、
1.71（3H）． α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（ジメチル）メチルニトロン：収率89％、 融点59℃ 元素分析値C11H15NO4 計算値 C58.65；H6.71；N6.22 実測値 C58.74；H6.75；N6.37 IRνKBr naxcm-1：1735、1590 PMR δCDCl3 ppn：7.75（1H）、7.67（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.23（2H）、1.78（6H）、1.26（3H） α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（エチル）メチルニトロン：収率77％、 融点72℃ 元素分析値C11H15NO4 計算値 C58.65；H6.71；N6.22 実測値 C58.77；H6.79；N6.28 IRνKBr naxcm-1：1735、1595 PMR δCDCl3 ppn：7.82（1H）、7.67（1H）、7.50（1H）
、
6.54（1H）、4.45（1H）、2.6〜1.9（2H）、1.27
（3H）、1.00（3H）． 実施例 １ α−（２−フリル）−Ｎ−メトキシカルボニルメ
チルニトロン（1.83ｇ）のメタノール溶液（50
ml）にヒドロキシルアミン塩酸塩（0.69ｇ）を加
え、室温で４時間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留
去し、残留物にエーテルを加え３回（各30ml）よ
く洗い、反応により生成した（Ｚ）−フルフルア
ルドキシムを除去する。残留物を減圧下に乾燥
後、エーテルを加えると結晶化する。エーテル−
メタノール（100：１）から再結すると無色針状
のＮ−ヒドロキシグリシンメチルエステル塩酸塩
（1.34ｇ、95％）が得られる。 融点90〜91℃ 元素分析値C3H8ClNO3 計算値 C25.45；H5.70；N9.90 実測値 C25.46；H5.90；N9.93 IRνKBr naxcm-1：3400〜3100、1740 PMR δCDCl3 ppn：7.1〜6.7（2H）、3.83（3H）、3.76
（2H）． 実施例 ２ α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（フエニル）メチルニトロン（2.73ｇ）のメタノ
ール溶液（30ml）にヒドロキシルアミン塩酸塩
（0.69ｇ）を加え、室温で４時間かき混ぜる。溶
媒を減圧下に留去し、残留物にエーテルを加え３
回（各30ml）洗い粗結晶をろ取、メタノールから
再結晶すると無色針状のＮ−ヒドロキシフエニル
グリシンエチルエステル塩酸塩（2.18ｇ、94％）
が得られる。 融点135〜137℃ 元素分析値C10H14ClNO3 計算値 C51.84；H6.09；N6.05 実測値 C51.76；H6.11；N6.21 IRνKBr naxcm-1：3500〜3100、1740 PMR δDMSO-d6 ppn：10.4（2H）、7.47（5H）、5.28
（1H）、4.20（2H）、1.16（3H）． 実施例 ３ α−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイルメチルニ
トロン（84ｇ）のメタノール溶液（300ml）にヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（35ｇ）を加え、室温で
30分間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留去し、残留
物にエーテル（300ml）を加え、析出する結晶を
ろ取する。五酸化リン上で乾燥すると無色柱状の
Ｎ−ヒドロキシグリシンアミド塩酸塩（63ｇ、99
％）が得られる。 融点138〜140℃ 元素分析値C2H7ClN2O2 計算値 C18.98；H5.58；N22.14 実測値 C18.99；H5.47；N22.11 IRνKBr naxcm-1：3350、3200、1690、1680 PMR δDMSO-d6 ppn：11.5〜10.6（2H）、8.02（1H）、
7.50（1H）、3.86（2H）． 上記エーテルろ液を減圧下に濃縮すると（Ｚ）
−フルフルアルドキシム（53ｇ）が得られる。 実施例 ４ α−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイルメチルニ
トロン（84ｇ）の水溶液（200ml）にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（35ｇ）を加え、室温で１時間か
き混ぜ、反応液を５℃に冷却さらに30分間かき混
ぜる。析出した（Ｚ）−フルフルアルドキシム
（51ｇ）の結晶をろ去、ろ液を減圧下に濃縮、析
出する結晶をろ取する。五酸化リン上で乾燥する
とＮ−ヒドロキシグリシンアミド塩酸塩（62.5
ｇ、98％）が得られる。 融点138〜140℃ 実施例 ５ α−（２−フリル）−Ｎ−カルボキシメチルニト
ロン（1.69ｇ）を濃塩酸（７ml）に加え、80〜90
℃に５分間加熱する。反応液を減圧下に濃縮する
と淡黄色の油状物が得られる。この油状物を水
（１ml）に溶解、濃アンモニア水でPH5.6〜6.0に
調整、エタノール（１ml）を加える。析出した結
晶をろ取、エタノールから再結晶すると無色針状
のＮ−ヒドロキシグリシン（0.66ｇ72％）が得ら
れる。 融点138〜139℃（文献値139℃）。 元素分析値C2H5NO3 計算値 C26.38；H5.53；N15.38 実測値 C26.41；H5.49；N15.27 実施例 ６ 実施例１と同様にして下記化合物が得られる。
Ｎ−ヒドロキシアラニンエチルエステル塩酸塩：
収率93％、融点 油状 元素分析値C5H12ClNO3 計算値 C35.41；H7.13；N8.26 実測値 C35.49；H7.21；N8.13 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−イソ酪酸エチルエ
ステル塩酸塩：収率89％、融点88〜89℃ 元素分析値C6H14ClNO3 計算値 C39.24；H7.69；N7.63 実測値 C39.15；H7.79；N7.70 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−酪酸エチルエステ
ル塩酸塩：収率88％、融点61〜62℃ 元素分析値C6H14ClNO3 計算値 C39.24；H7.69；N7.63 実測値 C39.29；H7.73；N7.86 実施例 ７ 実施例５と同様にして下記化合物が得られる。
Ｎ−ヒドロキシアラニン：収率56％、融点147℃
（文献値146〜147℃） 元素分析値C3H7NO3 計算値 C34.28；H6.71；N13.33 実測値 C34.47；H6.67；N13.28 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−イソ酪酸：収率66
％、融点136〜138℃ 元素分析値C4H9NO3 計算値 C40.33；H7.62；N11.76 実測値 C40.27；H7.71；N11.79 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−酪酸： 収率52％、融点126〜129℃ 元素分析値C4H9NO3 計算値 C40.33；H7.62；N11.76 実測値 C40.50；H7.81；N11.77 Ｎ−ヒドロキシフエニルグリシン：収率39％、
融点131〜132℃（文献値133℃） 元素分析値C8H9NO3 計算値 C57.48；H5.43；N8.38 実測値 C57.49；H5.52；N8.22 参考例 ６ 窒素気流中、０℃でかき混ぜながらＮ−ヒドロ
キシグリシンアミド塩酸塩（5.6ｇ）の水溶液
（400ml）に20％グリオキザール（17.6ml）を加え
る。ついで5.5N水酸化ナトリウム（20ml）を加
え、さらに15分間かき混ぜる。反応液に1N塩酸
（50ml）を加えた、ただちに活性炭カラム（3.5cm
×28cm）に吸着させる。脱イオン水（90ml）で洗
い、混液（メタノール：水：28％アンモニア水＝
25：24：１）で溶出、分画する。薄層クロマトグ
ラフイー（メルク社製DC−Fertigplatten
Kiselgel 60F−254、展開溶媒：酢酸エチル：メ
タノール＝２：１）でRf0.3にスポツトを示す分
画を集め、減圧下に40℃以下で溶媒を留去する。
残留物にエタノールを加え、固形物を砕き、ろ
取、乾燥すると淡褐色粉末のエミマイシン（4.48
ｇ、91％）が得られる。 融点245℃（分解）（水から再結晶） 元素分析値C4H4N2O2 計算値 C42.86；H3.60；N24.99 実測値 C42.86；H3.53；N24.89
されるα−ハロカルボン酸誘導体との縮合反応に
より高収率で、下記一般式（）で示される新規
α−２−フリルニトロン類を与え、該縮合反応生
成物をヒドロキシアミン塩と交換反応させるか、
または酸加水分解反応する方法により目的とする
下記一般式（）で示されるＮ−ヒドロキシアミ
ノ酸類を高収率で製造し得ることを見い出し、本
発明を完成した。 すなわち、本発明によれば、一般式（） ［式中、R1およびR2は同一もしくは異つて水素
原子、低級アルキル基またはアリール基を、R3
は水酸基、アミノ基または低級アルコキシ基を示
す］で示されるＮ−ヒドロキシアミノ酸類は、
（Ｚ）−フルフルアルドキシムと一般式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R1、R2およびR3
は前記と同意義］で示されるα−ハロカルボン酸
誘導体とを縮合反応させて一般式 ［式中、R1、R2およびR3は前記と同意義］で示
される新規α−２−フリルニトロン類を製造し、
ついでこのこの化合物をヒドロキシルアミン塩と
交換反応させるか、または酸加水分解することに
より製造することが出来る。 上記一般式（）、（）および（）に関し、
R1およびR2で示される低級アルキル基としては、
直鎖もしくは分枝のいずれでもよい炭素数１〜４
個のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）があげられ、またアリール
基としてはフエニル基があげられる。またR3で
示される低級アルコキシ基としては、直鎖もしく
は分枝のいずれでもよい炭素数１〜４個のアルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシ等）があげられる。さらに
一般式（）に関し、Ｘで示されるハロゲン原子
としては、塩素、臭素、よう素原子があげられ
る。 次に、原料化合物（Ｚ）−フルフルアルドキシ
ムと（）との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存
在下に実施するのが好ましい。脱酸剤としては、
例えばアルカリ金属アルコキシド（例、カリウム
メトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等）、第３級ア
ミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等）、水素化アルカリ金属（例、水
素化カリウム、水素化ナトリウム等）などがあげ
られ、これらを好適に使用することが出来る。反
応は冷却下乃至加温下に好適に進行する。反応溶
媒としては、例えばアルコール（例、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−プロ
パノール等）、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなど本
反応を妨げないものであればいずれも好適に使用
することが出来る。 かくして生成した化合物（）は文献未載の新
規化合物であり、単離精製してまた単離精製せず
次工程の反応に供することが出来る。すなわち、
化合物（）の酸加水分解反応は、例えば鉱酸
（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）、有機酸（例、
ぎ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等）などの条件下に実施することによ
り、R3が水酸基の化合物（）を得るものであ
る。本反応は室温乃至加熱下に好適に進行する。
また反応溶媒としては水、アルコール（例、メタ
ノール、エタノール等）、有機酸（例、ぎ酸、酢
酸等）などまたはそれらの２種以上の混合物を適
宜使用することが出来る。また化合物（）とヒ
ドロキシルアミン塩との交換反応は、冷却下乃至
加温下に、好ましくは室温にて好適に進行する。
反応溶媒としては水、アルコール（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、ジメチルホ
ルムアミドなどまたはそれらの２種以上の混合物
を適宜使用することが出来る。本工程に使用され
るヒドロキシルアミン塩としては鉱酸塩（例、塩
酸塩、硫酸塩等）、スルホン酸塩（例、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）など
があげられ、これらの塩の中で一塩基酸塩を使用
した場合には、化合物（）の塩と共に（Ｚ）−
フルフルアルドキシムが生成し、該アルドキシム
は高収率で単離回収され、再び本発明の工程に再
利用することが出来るという工業的利点を有して
いる。 かくして生成した目的とする化合物（）また
はその塩は、自体公知の処理手段（例、ろ別、濃
縮、抽出、再結晶、クロマトグラフイー、PHの調
整等）を適当に使用することにより容易に単離、
精製することができる。化合物（）の塩として
は反応に使用したヒドロキシルアミン塩に対応す
る酸付加塩やカルボキシル基部分におけるアルカ
リ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）など
があげられる。 以上に述べてきた方法によつて製造されるＮ−
ヒドロキシアミノ酸類は、抗生物質、ベンゾジア
ゼピン類、エミマイシン等の製造中間体として有
用な化合物である［Biochemistry、Vol.1、No.
２、340（1962）；J.Heterocyclic Chem.、４、
647（1967）；参考例６］。 本発明方法により、安定な中間体を経由し、工
業的に有利にかつ高収率でＮ−ヒドロキシアミノ
酸類を製造することができる。 以下に本発明を参考例、実施例などによりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに
限定されるものではない。 参考例 １ フルフラール（96.1ｇ）とヒドロキシルアミン
塩酸塩（69ｇ）の水溶液（250ml）に氷冷下、か
き混ぜながら水酸化ナトリウム（40ｇ）の水溶液
（150ml）を２時間で滴下する。滴下終了後反応液
をさらに１時間かき混ぜる。析出した結晶をろ取
し、冷水（300ml）で洗う。本結晶を五酸化リン
上で乾燥すると無色針状の（Ｚ）−フルフルアル
ドキシム（101ｇ、91％）が得られる。下記のニ
トロン類の合成には本品を用いた。 融点89〜91℃（エーテル−ヘキサンから再結晶）
（文献値融点89℃、91〜92℃） 参考例 ２ 金属ナトリウム（4.6ｇ）とメタノール（100
ml）とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−
フルフルアルドキシム（12ｇ）とクロル酢酸
（9.5ｇ）を加え、３時間加熱還流する。放冷後10
％塩酸−メタノール溶液で反応液をPH４に調整す
る。反応液を50℃に加熱し、析出した塩化ナトリ
ウムをろ去する。ろ液を冷却すると無色針状のα
−（２−フリル）−Ｎ−カルボキシメチルニトロン
（10.8ｇ、64％）が得られる。 融点177〜180℃ 元素分析値C7H7NO4 計算値 C49.71；H4.17；N8.28 実測値 C49.93；H4.29；N8.04 IRνKBr naxcm-1：1715、1630 PMR δCDCl3 ppn：8.05（1H）、4.73（2H）、7.58（1H）
、
6.63（1H）、7.78（1H）、10.7（1H）． 参考例 ３ 金属ナトリウム（0.7ｇ）とエタノール（30ml）
とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−フル
フルアルドキシム（3.4ｇ）、α−ブロモフエニル
酢酸エチルエステル（7.2ｇ）を加え、２時間40
℃でかき混ぜる。放冷後溶媒を減圧下に留去し、
残留物をジクロルメタンで抽出する。ジクロルメ
タンを水洗し、芒硝で乾燥後、留去すると粗結晶
が得られる。エーテルから再結晶すると無色針状
のα−（２−フリル）−Ｎ−（エトキシカルボニル
（フエニル）メチルニトロン（6.1ｇ、74％）が得
られる。 融点95〜96℃ 元素分析値C15H15NO4 計算値 C65.92；H5.53；N5.13 実測値 C65.92；H5.45；N5.18 IRνKBr naxcm-1：1740、1595 PMR δCDCl3 ppn：7.78（1H）、7.47（5H）、7.42（1H）
、
7.32（1H）、6.50（1H）、5.74（1H）、4.28（2H）、
1.27（3H）． 参考例 ４ 金属ナトリウム（11.5ｇ）とメタノール（300
ml）とから調製したアルコラート溶液に（Ｚ）−
フルフルアルドキシム（67ｇ）、クロル酢酸アミ
ド（47ｇ）を加え、40℃で２時間かき混ぜる。反
応終了後溶液を55〜60℃に加温し、析出する塩化
ナトリウムをろ去する。減圧下にろ液を約100ml
にまで濃縮し、放冷後析出する結晶をろ取すると
無色針状のα−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイル
メチルニトロン（71.4ｇ、85％）が得られる。 融点174〜175℃（メタノールから再結晶） 元素分析値C7H8N2O3 計算値 C50.00；H4.80；N16.66 実測値 C49.60；H4.56；N16.46 IRνKBr naxcm-1：1705、1695、1620 PMR δCDCl3 ppn：8.00（1H）、7.78（1H）、7.57（1H）
、
7.32（2H）、6.60（1H）、4.57（2H）． 参考例 ５ 参考例３と同様にして下記化合物が得られる。
α−（２−フリル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチ
ルニトロン：収率77％、融点81℃ 元素分析値C8H9NO4 計算値 C52.46；H4.95；N7.65 実測値 C52.55；H4.76；N7.71 IRνKBr naxcm-1：1740、1605 PMR δCDCl3 ppn：7.77（1H）、7.60（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.67（2H）、3.79（3H）． α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（メチル）メチルニトロン：収率87％、 融点111〜112℃ 元素分析値C10H13NO4 計算値 C56.86；H6.20；N6.63 実測値 C56.84；H6.14；N6.60 IRνKBr naxcm-1：1740、1595 PMR δCDCl3 ppn：7.77（1H）、7.63（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.70（1H）、4.23（2H）1.25（3H）、
1.71（3H）． α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（ジメチル）メチルニトロン：収率89％、 融点59℃ 元素分析値C11H15NO4 計算値 C58.65；H6.71；N6.22 実測値 C58.74；H6.75；N6.37 IRνKBr naxcm-1：1735、1590 PMR δCDCl3 ppn：7.75（1H）、7.67（1H）、7.47（1H）
、
6.52（1H）、4.23（2H）、1.78（6H）、1.26（3H） α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（エチル）メチルニトロン：収率77％、 融点72℃ 元素分析値C11H15NO4 計算値 C58.65；H6.71；N6.22 実測値 C58.77；H6.79；N6.28 IRνKBr naxcm-1：1735、1595 PMR δCDCl3 ppn：7.82（1H）、7.67（1H）、7.50（1H）
、
6.54（1H）、4.45（1H）、2.6〜1.9（2H）、1.27
（3H）、1.00（3H）． 実施例 １ α−（２−フリル）−Ｎ−メトキシカルボニルメ
チルニトロン（1.83ｇ）のメタノール溶液（50
ml）にヒドロキシルアミン塩酸塩（0.69ｇ）を加
え、室温で４時間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留
去し、残留物にエーテルを加え３回（各30ml）よ
く洗い、反応により生成した（Ｚ）−フルフルア
ルドキシムを除去する。残留物を減圧下に乾燥
後、エーテルを加えると結晶化する。エーテル−
メタノール（100：１）から再結すると無色針状
のＮ−ヒドロキシグリシンメチルエステル塩酸塩
（1.34ｇ、95％）が得られる。 融点90〜91℃ 元素分析値C3H8ClNO3 計算値 C25.45；H5.70；N9.90 実測値 C25.46；H5.90；N9.93 IRνKBr naxcm-1：3400〜3100、1740 PMR δCDCl3 ppn：7.1〜6.7（2H）、3.83（3H）、3.76
（2H）． 実施例 ２ α−（２−フリル）−Ｎ−エトキシカルボニル
（フエニル）メチルニトロン（2.73ｇ）のメタノ
ール溶液（30ml）にヒドロキシルアミン塩酸塩
（0.69ｇ）を加え、室温で４時間かき混ぜる。溶
媒を減圧下に留去し、残留物にエーテルを加え３
回（各30ml）洗い粗結晶をろ取、メタノールから
再結晶すると無色針状のＮ−ヒドロキシフエニル
グリシンエチルエステル塩酸塩（2.18ｇ、94％）
が得られる。 融点135〜137℃ 元素分析値C10H14ClNO3 計算値 C51.84；H6.09；N6.05 実測値 C51.76；H6.11；N6.21 IRνKBr naxcm-1：3500〜3100、1740 PMR δDMSO-d6 ppn：10.4（2H）、7.47（5H）、5.28
（1H）、4.20（2H）、1.16（3H）． 実施例 ３ α−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイルメチルニ
トロン（84ｇ）のメタノール溶液（300ml）にヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（35ｇ）を加え、室温で
30分間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留去し、残留
物にエーテル（300ml）を加え、析出する結晶を
ろ取する。五酸化リン上で乾燥すると無色柱状の
Ｎ−ヒドロキシグリシンアミド塩酸塩（63ｇ、99
％）が得られる。 融点138〜140℃ 元素分析値C2H7ClN2O2 計算値 C18.98；H5.58；N22.14 実測値 C18.99；H5.47；N22.11 IRνKBr naxcm-1：3350、3200、1690、1680 PMR δDMSO-d6 ppn：11.5〜10.6（2H）、8.02（1H）、
7.50（1H）、3.86（2H）． 上記エーテルろ液を減圧下に濃縮すると（Ｚ）
−フルフルアルドキシム（53ｇ）が得られる。 実施例 ４ α−（２−フリル）−Ｎ−カルバモイルメチルニ
トロン（84ｇ）の水溶液（200ml）にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（35ｇ）を加え、室温で１時間か
き混ぜ、反応液を５℃に冷却さらに30分間かき混
ぜる。析出した（Ｚ）−フルフルアルドキシム
（51ｇ）の結晶をろ去、ろ液を減圧下に濃縮、析
出する結晶をろ取する。五酸化リン上で乾燥する
とＮ−ヒドロキシグリシンアミド塩酸塩（62.5
ｇ、98％）が得られる。 融点138〜140℃ 実施例 ５ α−（２−フリル）−Ｎ−カルボキシメチルニト
ロン（1.69ｇ）を濃塩酸（７ml）に加え、80〜90
℃に５分間加熱する。反応液を減圧下に濃縮する
と淡黄色の油状物が得られる。この油状物を水
（１ml）に溶解、濃アンモニア水でPH5.6〜6.0に
調整、エタノール（１ml）を加える。析出した結
晶をろ取、エタノールから再結晶すると無色針状
のＮ−ヒドロキシグリシン（0.66ｇ72％）が得ら
れる。 融点138〜139℃（文献値139℃）。 元素分析値C2H5NO3 計算値 C26.38；H5.53；N15.38 実測値 C26.41；H5.49；N15.27 実施例 ６ 実施例１と同様にして下記化合物が得られる。
Ｎ−ヒドロキシアラニンエチルエステル塩酸塩：
収率93％、融点 油状 元素分析値C5H12ClNO3 計算値 C35.41；H7.13；N8.26 実測値 C35.49；H7.21；N8.13 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−イソ酪酸エチルエ
ステル塩酸塩：収率89％、融点88〜89℃ 元素分析値C6H14ClNO3 計算値 C39.24；H7.69；N7.63 実測値 C39.15；H7.79；N7.70 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−酪酸エチルエステ
ル塩酸塩：収率88％、融点61〜62℃ 元素分析値C6H14ClNO3 計算値 C39.24；H7.69；N7.63 実測値 C39.29；H7.73；N7.86 実施例 ７ 実施例５と同様にして下記化合物が得られる。
Ｎ−ヒドロキシアラニン：収率56％、融点147℃
（文献値146〜147℃） 元素分析値C3H7NO3 計算値 C34.28；H6.71；N13.33 実測値 C34.47；H6.67；N13.28 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−イソ酪酸：収率66
％、融点136〜138℃ 元素分析値C4H9NO3 計算値 C40.33；H7.62；N11.76 実測値 C40.27；H7.71；N11.79 α−Ｎ−ヒドロキシアミノ−酪酸： 収率52％、融点126〜129℃ 元素分析値C4H9NO3 計算値 C40.33；H7.62；N11.76 実測値 C40.50；H7.81；N11.77 Ｎ−ヒドロキシフエニルグリシン：収率39％、
融点131〜132℃（文献値133℃） 元素分析値C8H9NO3 計算値 C57.48；H5.43；N8.38 実測値 C57.49；H5.52；N8.22 参考例 ６ 窒素気流中、０℃でかき混ぜながらＮ−ヒドロ
キシグリシンアミド塩酸塩（5.6ｇ）の水溶液
（400ml）に20％グリオキザール（17.6ml）を加え
る。ついで5.5N水酸化ナトリウム（20ml）を加
え、さらに15分間かき混ぜる。反応液に1N塩酸
（50ml）を加えた、ただちに活性炭カラム（3.5cm
×28cm）に吸着させる。脱イオン水（90ml）で洗
い、混液（メタノール：水：28％アンモニア水＝
25：24：１）で溶出、分画する。薄層クロマトグ
ラフイー（メルク社製DC−Fertigplatten
Kiselgel 60F−254、展開溶媒：酢酸エチル：メ
タノール＝２：１）でRf0.3にスポツトを示す分
画を集め、減圧下に40℃以下で溶媒を留去する。
残留物にエタノールを加え、固形物を砕き、ろ
取、乾燥すると淡褐色粉末のエミマイシン（4.48
ｇ、91％）が得られる。 融点245℃（分解）（水から再結晶） 元素分析値C4H4N2O2 計算値 C42.86；H3.60；N24.99 実測値 C42.86；H3.53；N24.89
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1およびR2は同一もしくは異つて水素
原子、低級アルキル基またはアリール基を、R3
は水酸基、アミノ基または低級アルコキシ基を示
す］で表わされる化合物をヒドロキシルアミン塩
と反応させることを特徴とする一般式 ［式中、R1、R2およびR3は上記と同意義］で表
わされる化合物の製造法。 ２ 一般式 ［式中、R1およびR2は同一もしくは異つて水素
原子、低級アルキル基またはアリール基を、R3
は水酸基、アミノ基または低級アルコキシ基を示
す］で表わされる化合物を酸加水分解することを
特徴とする一般式 ［式中、R1、R2およびR3は上記と同意義］で表
わされる化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62280676A JPS63183548A (ja) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | Ｎ−ヒドロキシアミノ酸類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62280676A JPS63183548A (ja) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | Ｎ−ヒドロキシアミノ酸類の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8519879A Division JPS5610182A (en) | 1979-07-04 | 1979-07-04 | Preparation of alpha-2-furylnitrone and n-hydroxyamino acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63183548A JPS63183548A (ja) | 1988-07-28 |
| JPH0211580B2 true JPH0211580B2 (ja) | 1990-03-14 |
Family
ID=17628378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62280676A Granted JPS63183548A (ja) | 1987-11-05 | 1987-11-05 | Ｎ−ヒドロキシアミノ酸類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63183548A (ja) |
-
1987
- 1987-11-05 JP JP62280676A patent/JPS63183548A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63183548A (ja) | 1988-07-28 |
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