JPH04270272A - アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品の合成中間体とし
て有用なアミノアルキルモルホリン誘導体の製造法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−１３８２７８号公報には従来
のピリドンカルボン酸抗菌剤に比較してグラム陽性菌に
対しｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ　で増強さ
れた効力と広い抗菌作用を有し、実験動物への経口投与
によってより優れた吸収を示し、問題となる副作用がほ
とんどなく、低毒性を示す１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（アミノ
メチル）モルホリノ〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸が開示されており、この化合物は臨床的により優
れた有用性が期待されている。２−アミノメチルモルホ
リンおよびその誘導体はその合成中間体として有用であ
り、この中間体の工業的な合成法の確立が望まれている
。従来、アミノアルキルモルホリン誘導体の合成法とし
て、特開昭５３−９０２７５号公報には、例えば、２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−エチ
ルモルホリン−５−オンを水素化アルミニウムリチウム
にて還元させて、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノメチル）−４−エチルモルホリンを得ることが記載さ
れている。特開昭６２−２２８０８２号公報には、４−
ベンジル−２−クロロメチルモルホリンにカリウムフタ
ルイミドを反応させ、得られたフタルイミド体をヒドラ
ジンなどで処理することにより、２−アミノメチル−４
−ベンジルモルホリンを製造する方法が記載されている
。また、特開昭６３−２６４４６７号公報には、先のフ
タルイミドを用いる方法とともに、４−ベンジル−２−
クロロメチルモルホリンにアジ化ナトリウムを反応させ
、得られたアジド体を水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムなどで還元することにより
、２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリンを製造す
る方法が開示されている。さらに、ヨーロッパ公開特許
第３１１９４８号公報には、４−ベンジル−２−クロロ
メチルモルホリンなどの活性エステル体に一般式

【化３】 （式中、Ｒ３　、Ｒ４　は水素、低級アルキル、ベンジ
ルを示すか、Ｒ３　、Ｒ４　は互いに結合して隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。）により
表されるアミノ化剤によりアミノ化し、次いで脱ベンジ
ル化反応に付すことを特徴とするアミノアルキルモルホ
リン誘導体の製造法が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上述の特開昭５３−９
０２７５号、同６２−２８０８２号および同６３−２６
４４６７号公報の方法を工業的に利用するに際し、発火
の危険性のある水素化アルミニウムリチウムや、爆発の
危険性のあるアジ化カリウムおよびアジ化ナトリウムま
たはそれらとの反応により得られるアジド化合物などを
取り扱う必要があり、さらにフタルイミドカリウムなど
高価な原料、中間体を使用する必要がある。また、いず
れも合成の工程数が長いなどの欠点も有していた。さら
に、ヨーロッパ公開特許第３１１９４８号公報のアミノ
化剤を用いる方法では、そのアミノ化反応において高温
、高圧の条件が必要で工業経済上の不利益を有するもの
であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはアミノアル
キルモルホリン誘導体の工業的な合成法について鋭意研
究した結果、容易に入手可能なカルバモイルモルホリン
誘導体をホフマン反応に付すことにより、高収率および
安全にアミノアルキルモルホリン誘導体を製造すること
ができることを見いだし、本発明を完成するに至った。 即ち、本発明は、　　一般式

【化４】 （式中、Ｒはアルキル、アラルキル、アシル、アルコキ
シカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたは置換
基を有していてもよいフェニルを、ｎは１〜３の整数を
示す。）により表される化合物をホフマン反応に付し、
必要であれば、脱保護反応に付することを特徴とする、
一般式

【化５】 〔式中、Ｒ’は水素、アルキル、アラルキル、アシル、
アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルま
たは置換基を有していてもよいフェニルを、Ｒ１　は水
素もしくは−ＣＯＯＲ２　（ここで、Ｒ２　はアルキル
またはアラルキルを示す。）を示し、ｎは前記と同義で
ある。〕により表わされるアミノアルキルモルホリン化
合物を製造することができる。

【０００５】本明細書中、アルキルとはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
デシル、ドデシル、オクタデシルなどの炭素数１〜１８
個のアルキルを、アラルキルとは芳香環上にフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、アルキル、メトキシ
、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ、トリフルオ
ロメチル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる置換基
の１〜３個を有していてもよいベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチ
ルなどを、アシルとはホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどの炭素数１〜
５個のアシルを、アルコキシカルボニルとは炭素数１〜
４個のアルコキシ部を有するものであってメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどを
、アラルキルオキシカルボニルとは芳香族環上にフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、アルキル、、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ、トリ
フルオロメチル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる
置換基の１〜３個を有していてもよいベンジルオキシカ
ルボニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロ
ポキシカルボニル、フェニルブトキシカルボニル、ナフ
チルメチルオキシカルボニルなどを示す。また、置換基
を有していてもよいフェニルの置換基とはハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、水酸基、ニ
トロ、アミノなどを挙げることができる。

【０００６】本発明方法において、ホフマン反応は、次
亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウムあるいは臭
素と水酸化ナトリウムとの混合物などの試薬の存在下、
適当な溶媒〔水、アルコール類（メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール、ブチルアルコール、第三級ブ
チルアルコール、ベンジルアルコールなど）、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジグライム、ジメチルスルホ
キシドなどが挙げられ、これらを単独または混合して使
用することができる〕中、−３０〜２００℃、好ましく
は０〜１００℃の温度で、１〜４８時間かけて行うこと
により進行する。また、〔化２〕の化合物のうちＲ’が
水素の化合物は、〔化２〕の化合物のうちＲ’が水素以
外の化合物を酸またはアルカリ条件下に加水分解するか
、接触還元させることにより得る事ができる。

【０００７】このようにして得られる〔化２〕の化合物
は再結晶、クロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方
法により、反応混合物から分離、精製することができる
。また、〔化２〕の化合物においては、不斉炭素が存在
するので、それに基づく光学異性体が存在する。したが
って、〔化２〕の化合物がラセミ体である場合には、酒
石酸、リンゴ酸、Ｎ−アセチルトリプトファン、１０−
カンファスルホン酸、マンデル酸、ジベンゾイル酒石酸
などの酸性光学分割剤を用いることによって対応する光
学異性体に分割することができる。さらに、これらの光
学異性体は、対応する光学活性な原料化合物を使用する
ことによっても製造でき、個々の光学異性体は再結晶、
クロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方法により精
製することができる。

【０００８】このようにして得られる〔化２〕の化合物
は必要に応じ、常法にて塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸
などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、クエン酸、酒石
酸などの有機酸との塩とすることができる。

【０００９】なお、本発明の出発原料として用いた〔化
１〕の化合物は新規物質であって、例えば、一般式

【化
６】 〔式中、Ｒ５　は水酸基、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ
素、フッ素）、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシなど）、または−ＯＲ６　（ここでＲ
６　はアシル、アルコキシカルボニルまたはアラルキル
オキシカルボニルを示す。）を示し、Ｒ、ｎは前記と同
義である。〕により表わされる新規なカルボン酸および
その反応性誘導体（エステル、酸クロリドまたは酸無水
物など）をアンモニアと反応させることにより製造する
ことができる。（但し、〔化６〕のＲ５　がエトキシの
化合物はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎ．，第１０
巻、５９頁、１９８０年により公知である。）これらの
反応は、〔化６〕の化合物に対し、アンモニアを１〜５
０倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下、
０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の温度で１〜４
８時間かけて行う。適当な溶媒としては水、アルコール
類、テトラヒドロフランなどが使用できる。また、〔化
１〕の化合物は、一般式

【化７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　第３３巻、
１４０６頁（１９９０年））を加水分解させることによ
っても製造することができる。

【００１０】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【００１１】参考例１ ４−ベンジルモルホリン−２−酢酸エチルエステル１３
．２ｇ、水酸化カリウム５ｇと７０％含水メタノール１
５０ｍｌの溶液を一夜放置する。希塩酸で中和後、濃縮
乾固させ、エタノールを加える。不溶物を除去し、濃縮
して、４−ベンジルモルホリン−２−酢酸１１ｇを得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　），δ（ｐｐｍ）：　１．７　
〜２．９（６Ｈ，ｍ），　３．４７（２Ｈ，ｓ），３．
４〜４．１（３Ｈ，ｍ），　７．２６（５Ｈ，ｓ）

【０
０１２】参考例２ 五塩化リン９．６ｇと塩化メチレン８０ｍｌの混合物に
、４−ベンジルモルホリン−２−酢酸１０ｇと塩化メチ
レン３０ｍｌの溶液を氷冷下に滴下する。１０℃で３時
間撹拌した後、減圧下に濃縮して、４−ベンジルモルホ
リン−２−酢酸クロリドを得る。得られた酸クロリドを
２８％アンモニア水に加え、室温で１時間撹拌する。 クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、減圧下に濃縮し
て、４−ベンジルモルホリン−２−アセタミド４．０ｇ
を得る。　　融点　　９７〜１００℃

【００１３】参考例３ エタノール１００ｍｌにアンモニアを飽和させ、４−ベ
ンジルモルホリン−２−酢酸エチルエステル５．２７ｇ
を加える。封管中、室温で３日間放置し、溶媒を濃縮し
、４−ベンジルモルホリン−２−アセタミドを得る。 融点は参考例２で得られた物と一致した。

【００１４】参考例４ ４−ベンジルモルホリン−２−アセトニトリル８．６５
ｇに、濃硫酸１１ｍｌを加え、４０℃で４時間撹拌する
。氷水中に注ぎ、中和後、酢酸エチルエステル−テトラ
ヒドロフラン混合溶媒で抽出、水洗、乾燥後、減圧下に
濃縮して、４−ベンジルモルホリン−２−アセタミド８
．０ｇを得る。融点は参考例２で得られた物と一致した
。

【００１５】実施例１ ４−ベンジルモルホリン−２−アセタミド５．０ｇとエ
タノール１２０ｍｌの溶液に、氷冷下、１２％次亜塩素
酸ナトリウム水溶液２８ｍｌを加え、同温度で１時間、
更に、６０℃にて１．５時間撹拌する。水中に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出し、有機層を水洗、乾燥後、減圧下に
濃縮して４−ベンジル−２−エトキシカルボニルアミノ
メチルモルホリンを油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　），δ（ｐｐｍ）：　１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７），　１．７６　　〜２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５
　〜２．８（２Ｈ，ｍ），　２．９〜３．３５（２Ｈ，
ｍ），　３．５１（２Ｈ，ｓ），　３．５　〜３．９（
３Ｈ，ｍ），　４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），　４．
９（１Ｈ，ｂｓ），　７．３１（５Ｈ，ｓ）

【００１６】実施例２ ４−ベンジル−２−エトキシカルボニルアミノメチルモ
ルホリン５５．７ｇとイソプロピルアルコール３００ｍ
ｌの溶液に１０％パラジウム−炭素１０ｇ、次いで、ヒ
ドラジン一水和物１２ｇを加え、１．５時間還流する。 触媒を除き、減圧下に濃縮して、２−エトキシカルボニ
ルアミノメチルモルホリンを得る。融点９７〜９８℃

【
００１７】実施例３ ４−ベンジルモルホリン−２−アセタミドを水中、実施
例１と同様にして、２−アミノメチル−４−ベンジルモ
ルホリンを得た。　　沸点１５０〜１６０℃／０．５ｍ
ｍＨｇ

【００１８】実施例４ ４−ベンジルモルホリン−２−アセタミドとメタノール
より、実施例１と同様にして、４−ベンジル−２−メト
キシカルボニルアミノメチルモルホリンを得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３　），δ（ｐｐｍ）：　１．７５〜２．３
５（２Ｈ，ｍ），　２．５　〜２．８（２Ｈ，ｍ），　
２．９〜３．３５（２Ｈ，ｍ），　３．４９（２Ｈ，ｓ
），　３．５　〜３．９（３Ｈ，ｍ），　３．６８（３
Ｈ，ｓ），　５．１（１Ｈ，ｂｓ），　７．３０（５Ｈ
，ｓ）

【００１９】実施例５ ４−ベンジル−２−メトキシカルボニルアミノメチルモ
ルホリンより、実施例２と同様にして、２−メトキシカ
ルボニルアミノメチルモルホリンを得た。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　），δ（ｐｐｍ）：　２．２（１Ｈ，ｂｓ），
　２．４　〜４．０（９Ｈ，ｍ），　３．７０（３Ｈ，
ｓ），　５．１（１Ｈ，ｂｓ）

【００２０】実施例６ ４−ベンジルモルホリン−２−アセタミドとベンジルア
ルコールより、実施例１と同様にして、４−ベンジル−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルモルホリン
を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　），δ（ｐｐｍ）：　１
．７４〜２．３４（２Ｈ，ｍ），　２．５　〜２．８（
２Ｈ，ｍ），　２．９〜３．３５（２Ｈ，ｍ），　３．
４９（２Ｈ，ｓ），　３．５　〜３．９（３Ｈ，ｍ），
　５．０２（２Ｈ，ｓ），　５．５（１Ｈ，ｂｓ），　
７．３０（１０Ｈ，ｓ）

【００２１】実施例７ ４−ベンジルモルホリン−２−アセタミドと第３級ブタ
ノールより、実施例１と同様にして、４−ベンジル−２
−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）モルホリ
ンを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　），δ（ｐｐｍ）：　
１．４８（９Ｈ，ｓ），　１．７５〜２．３５（２Ｈ，
ｍ），　２．５　〜２．８（２Ｈ，ｍ），　２．９〜３
．３５（２Ｈ，ｍ），　３．４９（２Ｈ，ｓ），　３．
５　〜３．９（３Ｈ，ｍ），　５．３（１Ｈ，ｂｓ），
　７．３０（５Ｈ，ｓ）

【００２２】

【発明の効果】本発明方法により経済的に得られる〔化
２〕の化合物は医薬品の中間体として有用である。例え
ば、実施例２で得られる２−エトキシカルボニルアミノ
メチルモルホリンと１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸とを縮合させ、さらに、エトキシカル
ボニル基を除去することによって、１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［２−
（アミノメチル）モルホリノ］−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（以下、化合物Ａと称する）、融点１８
３〜１８５℃に導くことができる。このようにして得ら
れた化合物Ａはグラム陰性菌に対する抗菌力を維持しつ
つ、グラム陽性菌に対して従来のピリドンカルボン酸化
合物にくらべて著しく強い抗菌力を有すること、実験動
物に経口的に投与したとき極めて良好な吸収を示し、そ
の結果、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの抗菌力をそのまま反映して
、マウスなどの全身感染実験において経口投与で十分な
感染防御効果を示すこと、さらに、経口および非経口的
投与において特に問題となる副作用を示さないなど極め
て有用な医薬品である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒはアルキル、アラルキル、アシル、アルコキ
   シカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたは置換
   基を有していてもよいフェニルを、ｎは１〜３の整数を
   示す。）により表わされる化合物をホフマン反応に付し
   、必要であれば、脱保護反応に付すことを特徴とする、
   一般式 【化２】 〔式中、Ｒ’は水素、アルキル、アラルキル、アシル、
   アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルま
   たは置換基を有していてもよいフェニルを、Ｒ１　は水
   素もしくは−ＣＯＯＲ２　（ここでＲ２　はアルキルま
   たはアラルキルを示す。）を示し、ｎは前記と同義であ
   る。〕により表わされるアミノアルキルモルホリン誘導
   体の製造法。