JPH0211590A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １束上五■里方１ 本発明は、新規なホスホン酸ジエステル誘導体に関する
。

炙−米一五一盈一玉 本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、文献未載の新
規化合物である。

明が解決しよ−とする　超重 本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を提
供することを目的とする。

口題噸を解決するための手 本発明によれば、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、置換基として
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、Ｎ、Ｎ−ジ
低級アルキルアミノ基及びＮ。

Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基から選ばれ
る基の１〜３個を有することのある）工二ル基、フェニ
ル環上に置換基として低級アルコキシ基の１〜３個を有
することのあるフェニル低級アルキル基又はジフェニル
低級アルキル基を示すか、或いは互いに結合して之等が
結合している窒素原子と共に１．２，３．４−テトラヒ
ドロキノリン−１−イル基、２位又は３位にフェニル基
を有することのあるインドリン−１−イル基、２位又は
３位にフェニル基を有することのある２、３−ジヒドロ
−４Ｈ−１゜４−ベンゾオキサジン−４−イル基又はベ
ンゼン環上にハロゲン原子を有することのあるフェノチ
アジン−１０−イル基を形成する基を示す。

Ｒ３は低級アルキル基を示す。Ａはメチレン基又はスル
ホニル基を示す。〕 で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提供される
。

上記一般式（Ｉ＞において示される多基としては、具体
的にはそれぞれ以下の多基を例示できる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基としては、例えばＮ、
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ、Ｎ
−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ、Ｎ−エチル−Ｎ−へキシルアミノ基等を例示できる
。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基として
は、例えば（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）メトキシ、１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−　（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）エトキシ、２−　（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
プロポキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブ
トキシ、６−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）へキシルオ
キシ基等を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、例えばフェニルメチ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、３−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。

ジフェニル低級アルキル基としては、例えばジフェニル
メチル、１，２−ジフェニルエチル、２゜２−ジフェニ
ルエチル、２，３−ジフェニルプロピル、３，３−ジフ
ェニルプロピル、１−フェニル−１−メチル−２−フェ
ニルエチル、４，４−ジフェニルブチル、２．５−ジフ
ェニルペンチル、６．６−ジフェニルヘキシル基等を例
示できる。

置換基としてハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基
、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基及びＮ、Ｎ−ジ低級
アルキルアミノ低級アルコキシ基から選ばれる基の１〜
３個を有することのあるフ工二ル基としては、フェニル
基の他、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，４
−ジクロロフェニル、２，３．４−トリクロロフェニル
、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、２．４．６−トリヒドロキシ
フエニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、３，４．５−トリメトキシフェニル、４−エ
トキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−へキ
シルオキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、４
−ジメチルアミノフェニル、２，５−ビス（ジメチルア
ミノ）フェニル、２，４．６−トリス（ジメチルアミノ
）フェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−　（Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（２−ジ
メチルアミノエトキシ）フェニル、２−（２−ジエチル
アミノエトキシ）フェニル、３−　（２−ジエチルアミ
ノエトキシ）フェニル、４−　（２−ジエチルアミノエ
トキシ）フェニル、２，５−ビス（２−ジエチルアミノ
エトキシ）フェニル、２，４．６−トリス（２−ジエチ
ルアミノエトキシ）フェニル、２−（２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ）フェニル基等を例示で
きる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基の１〜３
個を有することのあるフェニル低級アルキル基としては
、例えばベンジル、α−フェネチル、β−７エネチル、
３−フェニルプロピル、２−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メトキシベ
ンジル、３゜４−ジメトキシベンジル、２−（３−メト
キシフェニル）エチル、２−　（４−メトキシフェニル
）エチル、２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル
、２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、３−
（４−エトキシフェニル）プロピル、６−（３，４−ジ
メトキシフェニル）ヘキシル基等を例示できる。

上記一般式（Ｉ＞で表わされる本発明のホスホン酸ジエ
ステル誘導体は、優れた脂質低下作用を有しており、高
脂質血症治療剤として、高コレステロール血症、高トリ
グリセリド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等
の各種疾患（高脂質血症）の治療及び予防に有用である
。

以下、本発明の上記一般式（Ｉ＞で表わされるホスホン
酸ジエステル誘導体の製造方法につき詳）ホすれば、該
誘導体は種々の方法により製造することができ、その代
表的方法は、下記反応式−１〜−５に示す通りである。

反応式−１ （ＩＩ＞ （Ｉｎ＞ （Ｉａ＞ 反応式−２ （ＩＶ） （Ｉｌｌａ） （Ｉｂ＞ 反応式−３ 反応式−５ （Ｖ） （ＩＩＩ） （■） （■） 反応式−４ （Ｉａ＞ （上記反応式−１〜−５に示す各一般式中Ｒ１Ｒ２、Ｒ
３及びＡは前記に同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。） 反応式−１に示す方法によれば、スルホン酸ハライド誘
導体（ｎ）とアミン類（ＩＩＩ）とを反応させることに
より、本発明化合物（Ｉａ＞を得ることができる。

上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤を用いて実施
される。ここで用いられる脱酸剤とじては、反応に悪影
響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる。

その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジエチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好ましく例
示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類
、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ＞　、１．４−ジオキサン等の鎖状乃至
環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセ
トフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類等を例示できる。

上記反応におけるスルホン酸ハライド誘導体（ＩＩ＞と
アミン類（ＩＩＩ）との使用割合は、特に限定されない
が、通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるの
がよい。また上記脱酸剤は、通常スルホン酸ハライド誘
導体（ＩＩ）に対して等モル量〜少過剰量用いられるの
が好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のい
ずれでも進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範
囲の温度条件を採用して行なわれ、一般に約０．５〜１
５時間程時間綿了する。

反応式−２に示す方法によれば、アルデヒド誘導体（Ｉ
Ｖ）とアミン類（Ｉｌｌａ）との反応により本発明化合
物（Ｉｂ＞を収得できる。

上記反応は還元剤の存在下に適当なプロトン性溶媒中で
行なわれる。ここで還元剤としては、従来公知の各種の
ものを広く利用でき、その具体例としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等
の複合水素化合物や、ジメチルアミン−ボラン錯体、ト
リメチルアミン−ボラン錯体等を例示できる。之等の内
では水素化シアノホウ素ナトリウムの利用が好ましい。

また上記溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、酢酸、之等の混合溶媒等を使用できる。

上記アルデヒド誘導体（１■）とアミン類（Ｉ［Ｉａ＞
との使用割合は、特に限定されないが、通常後者に対し
て前者を等モル量〜過剰量とするのがよい。

また、還元剤はアルデヒド誘導体（ＩＶ）に対して過剰
量用いられるのが好ましい。反応は冷却下、室温下及び
加熱下のいずれでも進行するが、通常空温付近〜溶媒の
還流温度範囲の温度条件下に行なわれ、一般に約１〜６
時間で完結する。

反応式−３に示す方法によれば、ベンジルハライド誘導
体（Ｖ）とアミン類（■）との反応により、本発明化合
物（ＩＣ）を収得できる。

上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤を用いて実施
できる。ここで脱酸剤としては、従来公知の塩基性化合
物を広く使用できる。その具体例としては、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の金属炭酸化物乃至炭酸水素化物、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金
属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金
属水素化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等の金
属アルコキシド等の無機ＭＡ基性化合物を例示できる。

之等の内では炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭
酸化物が好適である。

また、溶媒としては通常の各種のもの、例えばジエチル
エーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１゜４−ジオキ
サン等の鎖状乃至環状エーテル類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等の低級アルコール類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒をいずれも使用でき、之等
の内では特にジメチルホルムアミドヤアセトニトリル等
の非プロトン性極性溶媒が好ましい。

ベンジルハライド誘導体（Ｖ）とアミン類（ＩＩＩ）と
の使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して
後者を等モル量〜少過剰四とするのがよい。また前記脱
酸剤はアミン類（ＩＩＩ）に対して等モル量〜少過剰量
用いられるのが好ましい。

反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常至温〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用し
て行なわれるのが適当であり、−般に約１〜６時間程度
で終了する。

反応式−４に示す方法によれば、スルホン酸誘導体（Ｖ
ｌ）とアミン類（ＩＩＩ）とを反応させることにより、
本発明化合物（Ｉａ）を収得できる。

上記反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実
施される。ここで縮合剤としては、従来公知の各種のも
のをいずれも使用できる。その具体例としては、例えば
Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸ア
ジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドはこれ
をトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利である。

また溶媒としては、公知の非プロトン性溶媒をいずれも
用い得るが、特にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）が好ましい。

上記反応におけるスルホン酸誘導体（Ｖｌ）とアミン類
（ＩＩＩ）との使用割合は、特に限定されず広範囲から
適宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜
過剰量、好ましくは等モル量程度とするのがよい。また
縮合剤は、スルホン酸誘導体（Ｖｌ）に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望ましい
。反応温度条件としては、水冷下〜室温付近の温度が採
用でき、通常的０．５〜２時間程度で反応は完結する。

反応式−５に示す方法によれば、へロアミド誘導体（■
）と亜リン酸エステル類（■）とを反応させることによ
り、本発明化合物（Ｉ＞を収得できる。

上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
ＤＭＦ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒
で行なわれるのが好ましい。

該反応におけるハロアミド誘導体（■）と亜リン酸エス
テル類（■）との使用割合は、通常前者に対して後者を
過剰量とするのがよく、反応は通常的１３０〜１８０℃
、好ましくは約１４０〜１５０℃の温度下に実施され、
反応時間は用いる亜リン酸エステル類（■）の種類に応
じて異なるが、一般に約０．５〜３時間程度である。

上記反応式−１〜−５に示す方法により得られる目的の
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。

上記単離、精製手段としては、溶媒抽出、蒸留、再結晶
、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロ
マトグラフィー等を採用することができる。

Ｘ−一厘一一１ 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造例を実施例として挙げる。

実施例　１ ｐ−クロロアニリン２．５５ｇ（２０ミリモル）とトリ
エチルアミン２．２２０　（２２ミリモル）とを、乾燥
ジクロロメタン４０回に溶解させ、水冷撹拌下、この混
合物に４−ジェトキシホスフィノイルメチルベンゼンス
ルホニル　クロリド６．５３ｇ（２０ミリモル）の乾燥
ジクロロメタン１０−溶液をゆっくり滴下した。室温で
１２時間撹拌した後、反応混合物中に水５０ｍ１２を加
え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製（クロロホルム：酢酸エチル−１：１より溶出）し
、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、無色結晶の
４−ジェトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−クロ
ロフェニル）ベンゼンスルホンアミド３．３０ｇを得た
。

融点１４５〜１４６℃ 実施例　２〜１２ 実施例１と同様にして、下記第１表に示す各化合物を得
た。

尚、第１表には前記実施例１で得た化合物も併記する。

また第１表に示す化合物中、油状のもの（実施例６．８
．９及び１０の化合物）については、それらの’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ０９３　、内部標準：ＴＭＳ＞分析結果（δ
値：ｐｐｍ）を引続く第２表に示す。

第　　１ 表 第 表 実施例１３ アニリン０．５６ａ　（６ミリモル）のメタノールｌ０
ＩＩＩＱ溶液中に、室温撹拌下に４−ジェトキシホスフ
ィノイルメチルベンズアルデヒド１．５４ｑ（６ミリモ
ル）のメタノール１０−溶液を一度に加え、室温で３０
分間かきまぜた。次に水冷撹拌下に、水素化シアノホウ
素ナトリウム０．７５９（１２ミリモル）をメタノール
１０ｍＧに溶かした溶液をゆっくり滴下し、室温で２時
間撹拌した侵、反応混合物中に２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液５０−を加え、クロロホルムで抽出した。芒硝上で
乾燥し、溶媒を餡去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製（りＯロホルム：酢酸エチル＝
１＝１で溶出）して、油状のＮ−（４−ジェトキシホス
フィノイルメチルベンジル）アニリンｏ、ａｏｃ＋を得
た。

このものの’Ｈ−ＮＭＲ分析結果は、後記第４表に示す
通りである。

実施例１４〜１７ 実施例１３と同様にして、下記第３表に示す各化合物を
得た。尚、第３表には上記実施例１３で得られた化合も
併記する。

また得られた各化合物の’Ｈ−ＮＭＲ分析結果を引続く
第４表に示す。

第　　３　　表 第　　４ 表 実施例１８ Ｎ−ベンジル−ｐ−アニシジン０．６４ｇ（３ミリモル
）と無水炭酸カリウム０．４１０（３ミリモル）のアセ
トニトリル２０回懸濁液中に、空温撹拌下に、４−ジェ
トキシホスフィノイルメチルベンジルプロミド０．９６
ｇ（３ミリモル）のアセトニトリル１０１１ｆＪ溶液を
滴下した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物中に
水３０ｍＱを加え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製（クロロホルム：酢酸エチル＝１：
１で溶出）して、油状のＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ジェ
トキシホスフィノイルメチルベンジル＞−ｐ−アニシジ
ン０．４９ｇを得た。

このものの’Ｈ−ＮＭＲ分析結果は後記第６表に示す通
りである。

実施例１９〜２５ 実施例１８と同様にして、下記第５表に示す各化合物を
）ｑた。尚、第５表には上記実施例１８で得た化合物も
併記する。

また、油状の化合物の’Ｈ−ＮＭＲ分析結果をを引続く
第６表に示す。

第　　５　　表 第 表

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子、置換基と
   してハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、Ｎ，Ｎ
   −ジ低級アルキルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
   アミノ低級アルコキシ基から選ばれる基の１〜３個を有
   することのあるフェニル基、フェニル環上に置換基とし
   て低級アルコキシ基の１〜３個を有することのあるフェ
   ニル低級アルキル基又はジフェニル低級アルキル基を示
   すか、或いは互いに結合して之等が結合している窒素原
   子と共に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−
   イル基、２位又は３位にフェニル基を有することのある
   インドリン−１−イル基、２位又は３位にフェニル基を
   有することのある２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
   ンゾオキサジン−４−イル基又はベンゼン環上にハロゲ
   ン原子を有することのあるフェノチアジン−１０−イル
   基を形成する基を示す。 Ｒ＾３は低級アルキル基を示す。 Ａはメチレン基又はスルホニル基を示す。〕で表わされ
   るホスホン酸ジエステル誘導体。