JPH02117657A - アミノアルカリインドール、その製法及びエストロゲン依存性疾患及び腫瘍の治療剤 - Google Patents

アミノアルカリインドール、その製法及びエストロゲン依存性疾患及び腫瘍の治療剤

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JPH02117657A
JPH02117657A JP1159812A JP15981289A JPH02117657A JP H02117657 A JPH02117657 A JP H02117657A JP 1159812 A JP1159812 A JP 1159812A JP 15981289 A JP15981289 A JP 15981289A JP H02117657 A JPH02117657 A JP H02117657A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アミノアルキルインドール、その製法及びこ
れを含有する医薬製剤に関する。
〔従来の技術〕
抗エストロゲン作用を有する化合物即ち、エストロゲン
に対する抑制作用を有する物質は、文献中に既に記載さ
れて−る。
抗ニストロピンとしては、例えばタモキシフェンが挙げ
られる（　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ。
０ｎｃｏ１．１９８５．２１．９８５及び、Ｔ、　Ｓ。
ｐａｔｔｅｒｓｏｎによるＨｏｒｍｏｎａｌ　Ｍａｎｉ
ｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆＣａｎｃｅｒ　；　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ　、　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒａ　ａｎｌＮ
ｅｗ　（Ａｎｔｉ）　５ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｇｅｎｔ
ｓ　、　ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
　（１９８７）中の”ｉ。
Ｙｅａｒｓ　ｏｆ　Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　ｉｎ　Ｂｒｅ
ａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　”参照〕。
ステロイド系抗エストロゲンは、欧州特許出願公開第１
３８５０４号明細書に記載されている。本発明のインド
ール誘導体と同様な他の抗ニス）ａゲンは、既に西ドイ
ツ特許第３２６２９６８号、Ｊ＠　Ｍｅｄ＊　Ｃｈｅｍ
、　１９８３．２６．１１３頁、Ｊｅ　Ｍｅ（Ｌ　Ｃｈ
ｅｍ、　１９８４．２７．１４３９頁、Ｂｕｒ、　Ｊ、
　Ｃａｎｃｅｒ、　Ｃ１１ｎ、　０ｏｃｏｌ。
１９８５．２１．５３１頁及びＣａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔＲｅｖｉｅｗｓ　１９８４．１１．１４７頁
に記載されて−る。シアミン−白金（１）−錯体−化合
物の形で存在するヒドロキシル化された２−フェニルイ
ンドールは、西ドイツ特許出願公開第５７５０７４６号
明細書に挙げられている。
従来公知の抗エストロゲンの欠点としては、これらは、
抗エストロゲン作用成分と共に１￥Ｉｉ以上の強力に現
われたエストロデン作用成分（これは不都合とみなされ
る〕をも有することが確認できる。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の課題は、従来公知の化合物より有意に純粋な抗
エストロゲンである化合物即ち最少のエストロゲン残留
作用で強力な抗エストロゲン作用を有する化合物を提供
することである。
〔課題を解決するための手段〕
この課題は、−形成Ｉの化合物のよシ解決され、本発明
による一般式１ｂの中間体もこの要件を（一定範囲で〕
満たす。
新規アミノアルキルインドールハ、−形成１：〔式中Ｒ
１は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数１〜１０
のアルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ２はヒドロキシ基
又は炭素原子数１〜１０のアルカノイルオキシ基を表わ
し、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表わし、−及びＲ６
は水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原
子数７〜８の７ラルキル基又社炭素原子数６〜７のシク
ロアルキル基を表わし、この際Ｒ４とＲ６は同−又は異
なるものであるか又は穐及びＲ８はＮ−原子を包含して
５員又は６員のへテロ環を形成し、これは窒素原子と共
になおヘテロ原子として酸素又はもう１つの窒素原子を
有していてもよく、ｎは４〜１５である〕のアミノアル
キルインドール又はこの化合物と酸との塩である。
アルカノイルオキシ基Ｒ１及びＲ２としては、飽和又は
不飽和の炭素原子数１〜１０ｔ−有する有機カルボン酸
の残基がこれに該当する。これらは、脂肪族、脂環式、
脂肪−脂環式、脂環式−脂肪族及び芳香族モノカルボン
酸から誘導される。環中の炭素原子の数は、３〜７で変
動する。基Ｒ１及びＲ，としては酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、アクリル酸
、クロトン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ヘラルプン酸
、デカン酸、６−シクロベンテルプロビオン酸及び安息
香酸のアルカノイルオキシ基が有利である。
基Ｒ工は、インドール環系の４．５．６及び７位に、特
に５位に存在するのが好適である。
基Ｒ２は、１位がインドール系の２−位に対する納会位
置でフェニル環の２．６及び４位に存在することができ
る。作用物質とじては、基Ｒ２が４位（パラ位）に存在
するような化合物が好適である。
基Ｒ４及びＲδとしては、炭素原子数１〜１０のアルキ
ル基及び炭素原子数６〜７のシクロアルキル基がこれに
該当する。
アルキル基としては、基メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル及びデカニルが好適である。シクロアルキル基として
は、特に基シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げら
れる。
基Ｒ４及び／又はＲ５のアラルキル基である例としては
、殊にペンシル基が挙げられる。
基Ｒ４及びＲ３は、同−又は異なるもの又は共通の環の
成分であってよい。環が存在する際に、これは、窒素と
共に付加的に酸素原子及び第２の定木原子を有していて
よい。このような基としては、特に水素／メチル（メチ
ルアミノから誘導〕、水素／水素（アミノから誘導〕、
メチル／メチル（ジメチルアミンから誘導）、並びに−
（ＣＨ２）４−基（ピロリジノから誘導）、−＜ＣＨｍ
）ｓ−基（ピペリジノ基から誘導〕、（ＣＨｇ）ｓ＋−
０−（ＣＨ２）ａ−基（モルホリノ基から誘導）及び−
（ＣＨｇ）ｉ−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｉ−基〔ピペラジノか
ら誘導〕の組み合せが好適である。
本発明は、更に、−形成Ｉの化合物の塩にも関する。こ
の塩は無機又は有機酸の塩であってよい。生理学的に認
容性の塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マロン
酸塩及びクエン酸塩が特に好適である。
更に、本発明は一般成ｌのアミノアルキルインドールの
製法に関する。この際、−形成ｎ　ａ：〔式中Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ３及びｎは式Ｉに記載と同じものを表わし、Ｒ６
は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わ
し、Ｒ７は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わす〕
の化合物全エーテル離脱の条件下で、−形成Ｉａ：又は
−形成ｌｂ＝ 又は−形成１ｂ： 〔式中Ｒ８は水ＸｙＸ子又はヒドロキシル基金表わす〕
の化合物に変換し、−形成１ｂの化合物のカルボニル官
能基を完全に還元し、引続き場合によシ、遊離の芳香性
ヒドロキシル基を炭素原子数１〜１０のアルカノイルオ
キシ基に、かつ場合によっては、−形成Ｉの化合物を有
機又は無機酸で相応する塩に変じる。
基Ｒ６及びＲ，のアルコキシ基としては、炭素原子数１
〜４を有するもの、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びｔ
−ブトキシ基がこれに該当する。
式中のＲ６及びＲ，が炭素原子数１〜４を有するアルコ
キシ基であるｎ式の化合物は、エーテル離脱によって、
−形成ｌの相応するヒドロキシ化合物に変えることがで
きる。エーテル離脱は、溶剤を使用して又は溶剤なしで
行なう。エーテル離脱用の試薬としては、三臭化よう素
、三弗化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化珪素、三
臭化アルミニウム、ナトリウムメチルチオレート及びト
リメチルシリルヨーダイトが好適である。反応ｔ−−７
０°Ｃ〜２００℃の間の温度で実施する。このエーテル
離脱用の溶剤としては、不活性溶剤がこれに該当する。
脂肪族ハロゲン炭化水素、例えば塩化メチレン、芳香族
炭化水素、例えばペンプール、ドルオール、キジロール
、ハロゲン化炭化水素例えばクロルベンゾール、ジクロ
ルベンゾール、及びジメチルホルムアミド並びにアセト
ニトリルが挙げられる・しかしながら、炭素原子数１〜
６のアルキル基金有する脂肪族エーテルも好適である。
更に、このエーテル離脱は、製法化水素酸、塩酸ピリジ
ン、臭化水素酸及びメチルマグネシウムヨーダイトを用
いて、２０〜２５０℃の温度で行なうこともできる。
フェノール性ヒドロキシル基の場合による引続くエステ
ル化のためＫは、エステル化のために化学の分野で通例
使用されている方法が使用される。例えば強酸例えばト
リフルオロ酢酸、過塩素酸又はｐ−ドルオールスルホン
酸の存在で、室温又は幾らか高められた温度でのカルボ
ン酸又は無水カルボン酸との反応又は６級アミンの存在
で、約２０〜８０℃での無水カルボン酸との反応が挙げ
られる。
６級アミンとしてピリジン及び４−ジメチルアミノ−ピ
リジンを一緒に使用する際には、このエステル化は有利
に室温で実施することができる。
場合により引続く造塩反応は、慣用の標準法で行なう。
ところで、−形成１の本発明の化合物も、−形成ｉｂの
本発明の化合物も、強力な抗エストロデン特性？有する
ことが判明した。従って、本発明は、前記の一般式１ｂ
の化合物にも関する。
〔作用〕
一般式１の本発明の化合物は、エストラシオールーレ七
ブタ−に対する優れた親和性を有し、レセプターの競争
性３Ｈ−１７β−エストラジオールを排除する。
これらは生体内で、マウスの子宮で強力な抗エストロゲ
ン作用を有し、エストロデン刺激子宮生長ｔ−１００％
″！！で抑制する。ニストロ２７作用は、このテストで
は検出できないか又は僅かに検出可能なだけである。こ
れら化合物は、ホルモン依存性腫瘍細胞の生長全抑制す
る作用をし、殊に、ニストロダン依存性のヒト乳腫瘍細
胞（ＭＣＦ　−７）の生長全抑制する。
本発明の化合物は、エストロゲン依存性疾病例えば無排
卵性不姐症、前立腺肥大、乳癌、子宮内膜癌及び黒色腫
の治療のために好適である。
次の薬物学的試験で、本発明の化合物の作用金示す。
第１表に、−形成Ｉの試験化合物及びそれらの牛子宮か
らのエストロデンレセプタ−に対する相対的結合親和性
（ＲＢＡ＊　）　（１７β−エストラジオール−１００
に対する）を示す。
試腋法は、カンサー・トリートメント・レヴユ−（Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗ　）　１
９８４．１１．１４７頁に記載されている。
第１表から、化合物２．３，６及び８は、エストラジオ
ールに比べて大きい親和性を示すことが明らかである。
化合物７は、この試験系では、エストロゲンレセプター
に対する低い親和性を示した。
第１表 １式の試験化合物及びエストロゲンレセプターに対する
それらの結合親和性 Ｒ１ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＲ５ ＣＨ３ ＣＨ３ −（ＣＨｚ）４− −（ＣＨ２）δ− （ＣＨ２）ａ− −（ＣＨａ）４− −（ＣＨ２）２−０−ＣＨ２）ｍ− Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ。
０Ｈ２Ｃ，Ｒ５Ｈ ＊１７β−エストラジオールー１００に比べた牛子宮か
らのエストロゲンレセプターに対する相対的親和性 化合物 　　Ｒ３ ＣＨ。
ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ。
−（ＣＨ２）４− Ｈ ＣＨ３Ｈ ＣＨ３ＣＨ３ −（ＣＨｉ）４− ＲＢＡ＊ ３．６ ２．６ 第２表は、化合物１．２．６及び６のエストロゲン作用
及び抗エストロゲン作用を示している。これらの作用は
、幼若マウスでの生体内試験で認められた。この試験は
、カンサー・トリートメントルヴユー（Ｃａｎｃｅｒ　
ＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｖｉｅｗ　）　１９８４年、１
１．１４７及びＪ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９８４．２７．１４６９に記
載されている。この表から、化合物１．２，３及び６は
強力又は非常に強力なエストロゲン拮抗作用を示すこと
が明らかである。すべての試験誘導体において（化合物
６を除いて〕、ニストロ２７作用はまったく検出できな
い。
ｌＫ′ ｌｌ＋−屡　１ ’４１１　　町　°　　左 ｅ　翠　珊　Ｉ　汝　− （＞　　　Ｗ）　　　＞ 寸寸唖 ロロ噂ト ヘロロー Ｎ１　ト。
−−Ｃｈ 利 利 利 剰 七 利 利 刊 利 七 ＋ 刊 利 刊 利 利 利 ＋ ＋ 利 利 利 −Ｈ−Ｈ−）−１ ベ　萩 ）ｌ　汝　ヘ 第６表に、化合物１及び６の静細胞活性に関する試験の
結果をタモキシフェンと比較して示すＯ ホルモンに敏感なヒトＭＣＦ　−７乳瘤細胞で、細胞数
及び〔３Ｈ〕−チミジン取シ込みにより測定される細胞
生長の著るしい抑御がＤＮＡ中で認められた・１０−７
Ｍの濃度で、細胞数及びチミジン取込み（Ｔｈｙｍｉｄ
ｉｎｅｉｎｂａｕ　）の著るしい低下がインキュベート
後６日に認められた。同じ条件下で、タモキシフェンは
顕著な作用を示さなかった。
この実験のために使用された試験法は、Ｅｕｒ。
Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．１９８
５．２１．５６１に記載されていた。
第６表 ホルモン依存性のＭＣＦ　−７乳癌細胞の生長に対する
作用 １×１０−１ ５×１０−γ ｌＸ１０−’ ５Ｘ１０−’ ｘｉｏ−７ ５×１０−フ ｌＸ１０−’ ５Ｘ１０−’ １×１０−フ ｌＸ１０−’ ｌＸ１０−’ １０　　　　　１Ｘ１０−７　　　　７５１Ｘ１０−’
　　　　　５２ １Ｘ１０−５　　　３６ １２　　　　　　　１Ｘ１０−フ　　　　　　４７ＩＸ
１０−’　　　　　４６ １Ｘ１０−５　　　４１ タモキシフェン　ｌＸ１０−７　　　　７７　　　　　
　　７１１Ｘ１０−’　　　　　　２７　　　　　　　
２７第４表 一般式１ｂの試験１−カルバモイルアルキル−２−フェ
ニルインドール及ヒエストロｒンレセプターに対するそ
れらの結合親和性 第４．５及び６表に、第１．２及び３表と同様に、−形
成ｉｂの試験１−カルバモイル−アルキル−２−フェニ
ルインドールＫＩＷｆる相応するデータを示す。
第５表から、これら化合物は明白な抗エストロゲン性を
有し、高い適用量では顕著なニストロビン部作用角金も
有することが明らかである。
−（ＣＨｔ）４− −（ＣＨ２月− −（ＣＨｓ＋ｈ−０−（ＣＨｓ＋）ｉ−Ｃ２Ｈ５ｃ２Ｈ
，５ ＣＨ，Ｃ０Ｈ５Ｈ 第６表 一般式１ｂの１−カルバモイルアルキル−２フエニルイ
ンドールのホルモン依存性ＭＣＦ−７化合物 濃　　度（Ｍ）： １・１０−７ ５・１０−７ １・１０−６ ５・１０−６ １・１０−５ １・１０−１ ５・１０−７ １・１０−６ ５・１０−６ １・１０−６ １・１０−７ ５・１０−フ 細胞数（チＴ／Ｃ）： ５７．２±４．４ ４８．２±５．４ ４７．１±６．７ ４４．０±６．６ ４２．１　±４．０ ８９．０±１０．８ ９５．５±１０．２ ９６．０±７．７ ９９．６±７．６ ８６．５±８．３ ５７．５±６．８ ５８．１　±６．７ １・１０−６ ５・１０−６ １・１０−δ １・１０−７ ５・１０−７ １・１０−６ ５・１０−６ １・１０−５ １・１０−７ ５・１０−７ １・１０−６ ５・１０１ １・１０−５ ５６．４±５．２ ４２．４±６．７ ３６．３±２．８ ５９．７±６．１ ６０．１　±３．８ ６１．４±４．４ ５６．２±４．５ ４４．９±６．７ ５８．６±４．９ ４７．９±６．０ ４６．８±４．２ ６６．６±２．５ ２６．８±４．２ 本発明は、−形成Ｉ又はＩｂの化合物並びにそれらの塩
の少なくとも１１含有シ医薬製剤及びこれら化合物をエ
ストロデン依存性の疾病及び腫瘍の処置のために使用す
ることにも関する。
本発明の化合物は、医薬組成物及び調剤の製造に好適で
ある。医薬組成物もしくは、医薬品は、作用物質として
１種以上の本発明の化合物を、場合によっては他の薬物
学的もしくは薬剤学的に有効な物質と混合して含有する
。医薬品の製造は、公知方法で行ない、この際、公知か
つ慣用の薬剤学的助剤並ひに他の慣用の賦形剤及び稀釈
剤を使用することができる。
このような賦形剤及び助剤としては、次の文献中に薬剤
学、化粧学及び限定された分野での助剤として推奨され
もしくは挙げられているものが仁れに該当する：ウルマ
ンス・エンサイクロヘテイ・デル争テヒニツシエン・ヘ
ミ−（Ｕｌｌｍａｎｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｉｉｄｉｅ　
ｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　）　４
巻（１９５３）１〜３９頁、ジャーナル・オプ・ファー
マシューテイカル・サイエンシス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ　
）　５２巻（１９６３）、９１８頁以１ｌ、Ｈ，Ｖ、　
（ツエシューリンデンヴアルト）（Ｃｚｅｔｓｃｈ　−
Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ　）のヒルフスフトツフエ・フェ
ア・ファルマツイ・ラント・アングレンツエンデーｙビ
テ（Ｈ１ｌｆ’５ｓｔｏｆｆｅ　ｆｔｉｒＰｈａｒｍａ
ｚｉｅ　　ｕｎｄ　　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｓ　　Ｇｅ
ｂｉｅｔｅ　　）　　；Ｐｈａｒｍ、　Ｊｎｄ、　２巻
（１９６１）、７２頁以降、Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ−フイドラ
−（Ｆｉｅｄｌｅｒ　）のレキシコン・デル・ヒルフス
ストツフエ・フェア・ファルマツイ・コスメテイク・ラ
ント・アングレンツエ７デ・デビーテ（Ｌｅｋｉｋｏｎ
　ｄｅｒ　Ｈｌｌｆ−５１８ｔｏｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ　ｌＫｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇ
−ｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　；　Ｃａｎｔｏ
ｒ　ＫＧ％Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆｉｎ　Ｗｉｉｔｔｅｎｂ
ｅｒｇ　％　　１　９７１　　）。
これら化合物は経口又は非経腸的に、例えば腹腔内、筋
肉、皮下、経皮的に適用することができる。これら化合
物は組織中に植込むこともできる。化合物の適用量は、
広い範囲で変動し、各作用ｔｔ−カバーすることができ
る。処理すべき状態及び適用方式に依って、適用化合物
の量は、１日当り　０．０１〜１００ダ／体重時有利Ｋ
Ｏ０１〜２０■／ｋｇの量であってよい。
経口適用のために、カプセル、九剤、錠剤、糖衣丸等が
使用される。適用単位は、作用物質と共に薬剤学的に認
容性の賦形剤例えばデンプン、糖、ンルビット、ゼラチ
ン、滑沢剤、理数タルク等を含有していてよい。経口適
用のための個々の適用単位は、例えば作用物質１０〜１
００■を含有していてよい。
非経口適用のために、作用物質全薬剤学的に認容性の稀
釈剤中に溶かすか又は懸濁させることができる。稀釈剤
としては、非常に屡々、溶解助剤、界面活性剤、懸濁化
剤又は乳化剤の添加されたか又は添加されていない油が
使用される。使用油の例は、オリーブ油、落花生油、綿
実油、大豆油、ヒマシ油又は芥子油である。
化合物は遅延された作用物質放出を可能とするデポ注射
剤又は植込み製剤の形で使用することもできる。
植込み剤は、不活性物質として、例えば生物学的に分解
可能なポリマーを含有するか又は合成シリコン例えばシ
リコン♂ムを含有する。作用物質は、更に経皮的適用の
ために例えばプラスター中に導入することもできる。
−形成Ｉの本発明の化合物の展進のために使用すべき一
般成Ｈａもしくはｆｉｂの出発物質は、Ａ）相応する１
Ｈ−２−フェニルインドール化合物ｘを相応するα、ω
−ジブロムアルカンＢｒ−（ＣＨＩ）ｎ−Ｂｒでアルキ
ル化し、次−でω−Ｂｒ−原子’１−ＮＲ，Ｒ，−基と
交換するか又はＢ）相応する１Ｈ−２−フェニルインド
ール化合物Ｘを脱プロトンの後に相応するω−ブロムア
ルキルカルボンアミドＢｒ−（ＣＨ，）ｎ−１−ＣＮＲ
４Ｒ。
との反応によシ得られ、後者化合物は、相応するω−ブ
ロムカルボン酸クロリド Ｂｒ−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｃ−Ｃｔと過剰のアミンＨＮ
Ｒ４Ｒδとの反応によシ得られる。
ＡＩ）　　Ｎ−アルキル化の一般的方法ナトリウム１．
４４．５’　（０，０６モル）ｔ−−７０℃で液体アン
モニア２００ｖ中に浴かす。青色着色の消失の後にこの
溶液に、テトラヒドロフ２フ１００ ンドール化合物Ｘ　（　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　
１　９　８　４、２７、１　４　３　９　）　０．０　
３　５モルよりなる溶液を加える。３０分の静止時間の
後に、反応混合物にテトラヒドロフラン２０酎中のα，
ωージブ第７表にまとめる。
する。アンモニアの蒸発後に残留分に水を加え、エーテ
ルで抽出する。相分離の後に、有機溶液を乾燥させ、真
空中で濃縮し、残分をエタノールから再結晶させるか又
はカラムクロマドグ２フイで精製する。
ζうして得たＮ−アル中ル化合物Ｙａ　％　Ｙｅ　ｆＡ
２）　　アルキル側鎖中のω−臭素原子の変換によυ一
般式１１ａの化合物ヲ胸造する一般的方法ａ〕　環状ア
ミンとの反応 相応するω−ブロムアルキルインドールＹ３．０モルの
溶液を環状アミン１００〜１５０ｎ中で１２０℃に４時
間加熱する。案諷まで冷却の後にジクロルメタン及び水
で振出し、集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、溶剤を溜去する。褐色油状物として生じる粗生成物
を、メタノールもしくはメタノール／トリエチルアミン
（１：１〜１：３）ｔ−用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかける。
ｂ）フタルイミド−カリウム／ヒドラジンとの反応 １−（ω−ブロムアルキル〕−インドール化合物Ｙ　８
．Ｏｍそル及びフタルイミド／カリウム８．８　ｍ−１
ニルを、無水ジメチルホルムアミド１００ａ中で還流下
に２＃間加熱する。冷却後にジクロロメタン及び水で振
出する。引続き硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を溜
去する。残分を、ジクロロメタン／酢酸エステル（１０
：１）の使用下にシリカゲルのクロマトグラフィにかけ
る。アミンの遊離の次めに、エタノール（９９％　）　
５０ＩＩＬｔ中に入れ、エタノール２０縦中のヒドラジ
ンヒトレートを加える。還流下に２時間加温し、冷却後
に２Ｎ塩酸４０１Ｌｌで酸性（−２〜６）にし、沈殿を
吸引濾過する。溶剤の溜去の後に、２Ｎ苛性ン一ダ４３
ｍでアルカリ性（ｐ８８〜９〕にし、氷酢酸各５０Ｍで
３回抽出する。引続き、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ジクロルメタン／トリメチルアミン（５：１）を用いる
シリカゾルのクロットグラフィにかける。
Ｃ）脂肪族アミンとの反応 １−（ω−ブロムアルキル）−インドール化合物Ｙ　　
７．Ｑｒｎ：ｖニルｆｘり／−ル（９９Ｔｏ）６０β中
に溶かし、４０チ脂肪族アミン水溶液４０ＪＩ７ｔ−加
え、還流下に３時間加熱する。冷却後に、エタノールを
充分に吸引除去し、残分をジクロロメタン１００ＩＬｔ
中に入れ、水１ＱＱＪｘｊで抽出する。引続き、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤金溜去する。残
分を、メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかける。
Ａ２ａ　）、Ａ２ｂ）並びにに２ｃ）の方法で製造した
化合物ｍａｔ第８表に明示する。
／ ／ Ｂｌ）　　ＩＨ−２−フェニルインドールＸとω−ブロ
ムアルキルカルボンアミド 前記方法で製造した化合物ＩＩｂｔ−第９表に明示する
。
Ｂｒ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＮＲ４Ｒａ　（Ｉｌ　ｂ）
との反応による一般式ｎｂの化合物を製造するための一
般的方法 反応フラスコ中で、パラフィン中のＮａＨ２０，０ｍモ
ルから窒素気下に、エーテルで数回の洗浄によりハラフ
ィンを除去し、無水ジメチルアセタミド２０成金加える
。この混合物に、水冷下に無水ジメチルアセタミド８０
ＩｒＬｔ中の１Ｈ−２−フェニルインドール１，４！モ
ルｏｍｉ’ｉ滴加する。３０分攪拌の後に、水冷下に無
水ジメチルアセタミド６０継中のω−ブロムアルキルカ
ルボンアミド１５ｍモルの溶液を流加する。室温で２時
間攪拌の後に、過剰のＮａＨｔ−注意深く水で分解させ
る。反応混合物を酢酸エチルで数回抽出する。集めた有
機相を水で洗浄し、Ｎａ２８０４上で乾燥させ、溶剤を
除去する。生成物ｔカラムクロマトグラフィにより精製
する。
第９表 Ｈ−２−フェニルインドールｘからの一般成■ｂの化合
物 一般式ｉｂの化合物 ３−メチル−１−（６−ビロリジノーカルボニルベンテ
ル〕−インドール 曹ｂ１７５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−６−メチル−１−（６−ビペリゾノーカルボニルペン
テル〕−インドール １ｂ１８５−メトキシ−２−（４−メトキシペンチル）
−６−メテルー１−（６一モルホリノカルボニルペンテ
ル）−インドール １ｂ１９　１−（６−ジエチルカルバモイルベンチル）
−５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニルツー６−
メチルインドール １ｂ２０１−（６−ペンジルカルパモイルペンテル）−
５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メ
チルインドール Ｃ実施例〕 例１〜２０ ｍｆｆａもしくはＩｌｂのエーテル離脱による、−形成
１ａ（すなわち遊離ヒドロキシ基少なくとも１個を含有
する一般式Ｉの化合物〕およびｌｂの化合物の製造する
ための一般的方法窒素雰囲気および水冷下にインドール
誘導体１１ａ″！次は１ｉｔ）　　４．０ｍモルを無水
ジクロルメタン１００Ｍに溶かし、約１０分間抜攪拌し
かつ無水ジクロルメタン６成中に溶かされた三臭化ホウ
素９．Ｏ７７１モル（２，２５ｇ、０．８５　Ｎ　）　
ｔ−流加する。次いで、水冷下に６０分間および室温で
２〜３時間攪拌する。新たに水冷下に酢酸エステル２０
＋ｄｔ滴加しかつ室温で６０分間攪拌する。酢酸エステ
ル、１０ｑ６炭酸水素ナトリウム溶液および水容々５０
酎で少なくとも６口中分に振出させる。集めた有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ残分全エタノール中
に溶かしかつ低温冷却棚中で結晶させる。得られた無色
〜黄褐色に着色された、−形成１ａもしくはＩｂの生成
物を吸引濾過し、水で数回洗浄しかつ乾燥器中、五醗化
リン上で乾燥させる。
このように製造された一般式１ａの化合物を、第１０表
に、かつ−形成１ｂの化合物を第１１表に示す。
Ｃ２）　　−形成１ａの化合物のエステルのための一般
的方法 一般式１ａの化合物１２．３　ｍモルを塩化メチレン５
０１１ｕ中に溶かし、相当する酸無水物または酸ハロゲ
ン化物２０μおよびピリジン１ＯＮ金加え、かつ−晩中
攪拌する。引続き水２００μ中で沈殿させ、塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥しかつ真空中で濃縮する。
Ｃ３）　　−形成Ｉの化合物の塩酸塩の製造のための一
般的方法 まず−形成１ａの化合物を、Ｃ２）に記載されているよ
うに、エステル化する。塩化メチレン抽出物の濃縮後に
、残留する油状残分をエーテル２００Ｍ中に溶かし；こ
の溶液を通して３０分間塩化水素ガスを導入する。生じ
た沈殿を吸引濾過しかつ乾燥させる。
第１ １表 次の例２１〜２６でいくつかの本発明によるヌ 化合物のガレ／ス処方を示す： 例２１ ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−（６−ｋ”ロリジノーヘキシル〕−インドール２１ｇ
およびラクトース８９．０　＆　ｔ−均一に混合し、か
つその都度、この化合物２１０ＷＩ９ｔ−大きさ３の硬
質ゼラチン−挿入カプセル中に装入する。
例２２ 錠剤は常法で次の成分から製造することができ： 錠剤を常法で次の成分から製造することができるニ ル 乳糖 微細結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム 錠剤の総重量 ２２０■ ２２０〜 ５０ダ ００Ｉｎ９ 一インドール 乳糖 微細結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム 錠剤の総重量 ２００！ｎ９ ２００ダ ５０■ ５００■ 例２５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子
    数１〜１０のアルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＿２は
    ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜１０のアルカノイルオ
    キシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子又はメチル基を表わ
    し、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素原子、炭素原子数１〜１０
    のアルキル基、炭素原子数７〜８のアラルキル基又は炭
    素原子数３〜７のシクロアルキル基を表わし、この際、
    Ｒ＿４とＲ＿５は同一又は異なるものであるか又はＲ＿
    ４及びＲ＿５はＮ−原子を包含して５員又は６員のヘテ
    ロ環を形成し、これは窒素原子と共になおヘテロ原子と
    して酸素又はもう１つの窒素原子を有していてもよく、
    ｎは４〜１５である〕のアミノアルキルインドール又は
    この化合物と酸との塩。 ２、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−〔４−ピロリジノ−ブチル〕−インドー
    ル、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−〔６−アミノ−ヘキシル〕−インドール
    、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
    −メチル−１−〔６−メチルアミノ−ヘキシル〕−イン
    ドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−〔６−ジメチルアミノ−ヘキシル〕−イ
    ンドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−１
    −〔６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−〔６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インド
    ール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１
    −〔６−ピペリジノ−ヘキシル〕−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
    −メチル−１−〔６−ピペリジノ−ヘキシル〕−インド
    ール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−〔８−ピロリジノ−オクチル〕−インド
    ール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
    −メチル−１−〔６−モルホリノヘキシル）−インドー
    ル、 １−（６−ジエチルアミノヘキシル）−５−ヒドロキシ
    −２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−イン
    ドール、 １−（６−ベンジルアミノヘキシル）−５−ヒドロキシ
    −２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルインド
    ール、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−〔
    ６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インドール、 ５−アセトキシ−２−（４−アセトキシフェニル）−３
    −メチル−１−〔６−ピペリジノ−ヘキシル〕−インド
    ール、 ５−ベンゾイルオキシ−２−（４−ベンゾイルオキシ−
    フェニル）−３−メチル−１− 〔６−ピペリジノ−ヘキシル〕−インドール−塩酸であ
    る、請求項１記載の化合物。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子
    数１〜１０のアルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＿２は
    ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜１０のアルカノイルオ
    キシ基を表わしＲ＿３は水素原子又はメチル基を表わし
    、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素原子、炭素原子数１〜１０の
    アルキル基、炭素原子数７〜８のアラルキル基又は炭素
    原子数３〜７のシクロアルキル基を表わし、この際Ｒ＿
    ４とＲ＿５は同一又は異なるものであるか又はＲ＿４及
    びＲ＿５はＮ−原子を包含して５員又は６員のヘテロ環
    を形成し、これは窒素原子と共になおヘテロ原子として
    酸素又はもう１つの窒素原子を有していてもよく、ｎは
    ４〜１５である〕のアミノアルキルインドール又はこの
    化合物と酸との塩を製造するため、一般式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びｎは前記のものを表
    わし、Ｒ＿６は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルコ
    キシ基を表わし、Ｒ＿７は炭素原子数１〜４のアルコキ
    シ基を表わす〕の化合物を、エーテル離脱の条件下に、
    一般式 I ａ：▲数式、化学式、表等があります▼（ I
    ａ） 〔式中Ｒ＿８は水素又はヒドロキシル基を表わす〕の化
    合物に変換し、引続き、場合により遊離の芳香性ヒドロ
    キシル基を、炭素原子数１〜１０のアルカノイルオキシ
    基に、かつ場合によつては、一般式 I の化合物を無機
    又は有機酸で相応する塩に変じることを特徴とする、ア
    ミノアルキルインドール又はその塩の製法。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子
    数１〜１０のアルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＿２は
    ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜１０のアルカノイルオ
    キシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子又はメチル基を表わ
    し、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素原子、炭素原子数１〜１０
    のアルキル基、炭素原子数７〜８のアラルキル基又は炭
    素原子数３〜７のシクロアルキル基を表わし、この際Ｒ
    ＿４とＲ＿５は同一又は異なるものであるか又はＲ＿４
    及びＲ＿５はＮ−原子を包含して５員又は６員のヘテロ
    環を形成し、これは窒素原子と共になおヘテロ原子とし
    て酸素又はもう１つの窒素原子を有していてもよく、ｎ
    は４〜１５である〕のアミノアルキルインドール又はこ
    の化合物と酸との塩を製造するため、一般式IIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔式中Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びｎは前記のものを表
    わし、Ｒ＿６は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルコ
    キシ基を表わし、Ｒ＿７は炭素原子数１〜４のアルコキ
    シ基を表わす〕の化合物を、エーテル離脱の条件下に一
    般式IIIｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ
    ） 〔式中Ｒ＿８は水素又はヒドロキシル基を表わす〕の化
    合物に変換し、一般式IIIｂの化合物のカルボニル官能
    基を完全に還元し、引続き、場合により遊離の芳香性ヒ
    ドロキシル基を、炭素原子数１〜１０のアルカノイルオ
    キシ基に、かつ場合によつては、一般式 I の化合物を
    無機又は有機酸で相応する塩に変じることを特徴とする
    、アミノアルキルインドール又はその塩の製法。 ５、一般式IIIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びｎは一般式 I に記
    載と同じものを表わし、Ｒ＿３は水素原子又はヒドロキ
    シル基を表わす〕の１−カルバモイルアルキル−２−フ
    ェニルインドール。 ６、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−（６−ピロリジノ−カルボニルペンチル
    ）−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−（６−ピペリジノ−カルボニルペンチル
    ）−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
    −メチル−１−（６−モルホリノ−カルボニルペンチル
    ）−インドール、 １−（６−ジエチルカルバモイルペンチル）−５−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３−メチル
    インドール、 １−（６−ベンジルカルバモイルペンチル）−５−ヒド
    ロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル
    インドール である、請求項５記載の一般式IIIｂの化合物。 ７、請求項１、２、５又は６記載の化合物少なくとも１
    種、並びに不活性の薬物学的に認容性の担持剤を含有す
    ることを特徴とする、エストロゲン依存性の疾病及び腫
    瘍の治療剤。
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