JPH02121966A - インドール誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野１ 本発明は、インドール誘導体およびそれを有効成分とし
て含有する制癌剤効果増強剤に関する。

［従来の技術および課題］ 癌患者は年々増加し、わが国においては癌による死亡率
が第−位を占め１社会的に癌の治療に対する関心は高い
。

癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来から活発に行
われており、臨床的にも神々の制癌剤が癌の治療に用い
られている。その効果は年々着実に改善されつつあるが
、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生存
を長期にわたり維持せしめるには必ずしも満足できる効
果は得られていない６また、複数の制癌剤の組み合わせ
（多剤併用治療）による制癌剤効果増強の試みも、現在
臨床的に多く行われている。しかし、この場合も癌の化
学治療法としては不満足なものであり、新しい視点から
の新しい癌治療剤の開発が切望されているところである
。

このような事情において、一つの方法としては、−層協
力な制癌剤の開発や、より選択的な目的臓器への制癌剤
の輸送方法の開発等が考えられる。現在、これらの研究
が世界各地においてなされているが、ますますその困難
度を増しているのが現状である。

−５１重要な他の方法として、既存制癌剤の効果増強を
試みる方法がある。特に、臨床上、癌化宇治療法におけ
る重大な問題である薬剤耐性癌に対する既存制癌剤の効
果増強剤の開発は非常に重要な新しい癌治療方法と考え
る。この臨床での制癌剤に対する耐性化の背景は、必ず
しも単純ではない、臨床における耐性には大きく分けて
２つの局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原
因が求められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原
因かもとめられる場合である。近年この第二の場合にお
ける、耐性の機作が、分子レベルで解明されつつあり、
これに対する治療方法も検討されて来つつある。すなわ
ち、最近、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝
子は多剤耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（Ｐ
−ｇｌｙｃｏｐｒ。

Ｌｅｉｎ）の遺伝子であることが明らかとなった。Ｐ糖
蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった蛋白質であ
る事が推定され、多剤耐性機構において中心的役割を担
う蛋白質であると考えられる。また、固型癌などの、も
ともと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の機作が示唆
されている。

すなわち、多くの制癌剤は細胞膜を通過し、細胞内でそ
の効果を発現するが、耐性癌細胞においては、このＰ−
糖蛋白質の働きにより流入した制癌剤が細胞外へ排出さ
れ、癌細胞内の薬物濃度が低く保たれている。その結果
、制癌剤の効果が発現されにくいと考えられる。

よって、本発明者等は、例えばＰ−糖蛋白質の働きを抑
え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物質は、制癌
剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に有効であり、
新しい癌化学療法剤として成り得ると考える。

事実、鶴尾等がベラパミール等のカルシウム拮抗剤が制
癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって耐性癌に対し
、併用によってｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ
でアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制癌剤の効果
を増強させる作用を有する事を見出している。しかし、
これらカルシウム拮抗剤を臨床的に癌患者に使用する場
合、血圧の低下、不整脈の誘発等の副作用が出現し、癌
治療剤としては大きな問題となっている。よって耐性癌
に対し、より強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作
用の少ない薬剤が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、上記の観点に立ち、鋭意検討した結果、
下記に示すインドール誘導体が耐性癌において１強い制
癌剤効果増強作用効果を示し、かつ低毒性・低副作用を
有する事を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アシル基を
示し、Ｒ２はベンジル基、ジフェニルメチル基、フルオ
レニル基およびジベンゾスベラニル基を示す、ｎは２ま
たは３を示す、）で表わされる化合物およびその塩（以
下１本発明化合物という、）ｊ５よびそれらを有効成分
として含有する制癌剤効果増強剤である。

一般式（Ｉ）における低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等を示し、アシル基と
は、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等を示
す。

また、本発明化合物のうち塩としては、塩酸、硫酸等の
無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸等の有機
酸による塩が挙げられる。また、本発明化合物はその構
造の中に不斉炭素を有している為、光学異性体が存在す
るが１本発明化合物はこれらすべてを含有するものとす
る。

本発明化合物のインドール誘導体の構造類似化合物とし
ては、特開昭５６−３２４５５．５７−１４６７５４．
６１３７７６５等に記載された化合物群がある。しかし
、これら文献中には、本発明化合物自身は記載例がない
。さらに請求の範囲第２項に示した化合物についても、
実施例等に具体的な物性値など、本化合物を規定する記
載が全くなく、これら以外の文献にも本化合物について
の記載はない、また、前記文献は循環器薬、とりわけ強
心剤についてその用途が述べられており、本発明にて述
べた制癌剤効果増強剤に関する記述は全く行われていな
い。

以上より、本発明化合物はすべて新規化合物であり、そ
れの持つ全く新しい有益な制癌剤効果増強作用を発見し
てこれらに対してわれわれは本発明の権利性を主張する
ものである。

次に本発明化合物の合成法であるが、第一の方法として
、次式で表わされるインドール誘導体とエピクロルヒド
リン、エビブロムヒドリン等のハロゲン化物とを塩基の
存在下反応させ、（式中Ｒ冒ま前記と同じ、Ｘはハロゲ
ンを示す、）相当するエポキシ化合物へと誘導する。こ
こに塩基とは、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム
１等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基を表わす、溶媒としては、水溶媒または、アルコー
ル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機温媒が使用でき
１反応部度はＯ〜［００°Ｃの範囲が好ましい。

さらに相当するエポキシ化合物と相当するアミン誘導体
を熱的に反応させる事により本発明の一般式（Ｉ）の化
合物を得る事ができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは前記と同じ意味を示す
、） ここに熱的とは、室温から使用する溶媒の沸点までを意
味し、溶媒としては、アルコール、アセトン、クロロホ
ルム、ＤＭＦ等の有機溶媒が使用される。

本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果増強作用は、
ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株２７８０ＡＤ
または、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリアマイシン耐性
株に５６２／ＡＤＭを用い、その細胞内への制癌剤保持
増強効果および制癌剤の作用増強効果によって証明され
る。

本発明化合物は、試験例に詳しいが、いずれも、顕著な
制癌剤保持増強効果および制癌剤作用増強効果を示した
。

それらのうち、とりわけ強い効果を示した化合物は、実
施例１および４に示した化合物である。

また、本発明化合物又はその塩が併用される制癌剤とし
ては、特に制限はないが、好ましいものとしては非代謝
拮抗剤である、アンスラサイクリン系抗生物質、例えば
アドリアマイシン、ダウンマイシン、アクラシノマイシ
ンＡ：アクチノマイシン系抗生物質、例えばアクチノマ
イシンＣ，アクチノマイシンＤ：クロモマイシン系抗生
物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシン：ビンカア
ルカロイド、例えばビンクスチン、ビンプラスチン：メ
イタンシン類：ポドフィロトキシン誘導体、例えばＶＰ
　１６−２１３　：ホモハリントニン：アングウィデイ
ン：プルセアンチン：ネオカルチノスタチン：アンスラ
マイシン：マイトマイシンＣ：シスプラチン誘導体等で
ある。

本発明化合物およびその塩の投与方法としては、制癌剤
の投与に際して、同時及びその前後に、制癌剤と配合ま
たは別々に投与する事が出来る。すなわち、本発明化合
物およびその塩は、単独で各種の投与法に準じた製剤と
し、各種の制癌剤と、それぞれ別個に投与することも出
来るが、両者を予め配合しておき、これ等を各種の投与
法に準じた製剤とした後に投与することもできる。

投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性状等によ
り当然具なるが、成人１日当たり１〜１０００ｍｇを１
回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤
、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与でき
る。

例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性セルロー
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。また、注射剤とする場合、
化合物の水溶液または、綿実油、トウモロコシ油、ラッ
カセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらに
はＨＣＯ−６０等の界面活性化剤等を用いた乳濁液とし
て使用される。なお、制癌剤の投与法は、各々の制癌剤
で選択されている各種の投与法をそのまま用いる事も出
来る。

［発明の効果１ 本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの流出を強く阻害
し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副作用が非常に少
ない特性を有する。例えば、実施例１に示した化合物に
ついて、ＣＤＦ、マウスを用いた急性毒性試験において
、ＬＤ、、はｉ、　ｐ、投与で６００ｍｇ／ｋｇ以上と
低毒性であり、さらに麻酔犬を用いた循環器作用試験に
おいて０．１−１　ｍｇ／ｋｇの検体をｉ、ｖ、投与し
た場合の血圧降下、心拍数の上昇等は、はとんど無いか
、非常に軽微な作用であった。

したがって、本発明化合物は制癌剤に低感受性の癌細胞
や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対して有効であり
、現在、行き詰まっている癌化学療法に新しい治療法を
提供しつるものである。

［実施例］ 次に実施例において本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ４−　（３−（４−ジフェニルメチルビペラジンｌ−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−ＩＨ−インドール ａｌ　　４−ヒドロキシインドール２ｇとエピクロルヒ
ドリン２．１・ｇおよび炭酸カリウム３．１ｇをアセト
ン２０ＩＩＩｆ２と混合し、６時間加熱還流した。

不溶物濾去後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：メタノ
ール＝１００：ｌで流出すると、目的物である４−（２
，３−エポキシ−プロポキシ）−１日−インドールが油
状物として１．９ｇ得られた。

ＩＲｙｃｍ−Ｍｌｉｑ、ｆ、ｌ　：　３４００．　３０
００．　１７００．　１６２０゜１５９０、１５１０．
１３６０ ｂ）　上記ａ）で得られたエポキシ体０．５ｇとＮ−ジ
フェニルメチルピペラジン０．６６　ｇとをエタノール
２０Ｉ２に加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧上留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製した。クロロホルムメタノール＝１００　：　ｌで
流出すると目的物である４−１３−（４−ジフェニルメ
チルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−ＩＨ−インドールが無定形粉末として０．８５ｇ
得られた６ ＩＲ１／ｃｍ−’（ＫＢｒ）　：　３４２０．２９２０
．２８２０．１６２０゜１５８０、１５００．１４５０
．１３６ＯＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１ａ） ２．２〜２．８（ｍ、ｌ０Ｈ）、　：１．３（ｂｒ、Ｉ
Ｈｌ、　３．９〜４、ｌｆｍ、３Ｈ１，４，１２（ｓ、
ＩＨ）、　６．４〜６．６（！１．２Ｈ１゜６．８〜７
．４５（ｍ、１３Ｈ１，８，１２（ｂｒ、ｓ、ｌＨ）実
施例２ ４−　（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−ＩＨ−インドール 実施例１のａ）により得られた４−（２，３−エポキシ
−プロポキシ）−１）］−インドール１．９ｇとＮ−ベ
ンジルピペラジン１８ｇをエタノール５０　ｍβに溶解
させ、２時間加熱還流した。溶媒を減圧上留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。

クロロホルム：メタノール＝１００：ｌで流出すると目
的物である４−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−ＩＨ−インドー
ルが無定形粉末として２．７ｇ得られた。

ＩＲ１／ｃｎ＋−’ｆＫＢｒ）　：　３４００．２９２
０．２８２０．１６１０．１５８０１５１０、　１４５
０．　１３６Ｏ Ｎ１４Ｒδｐｐｎ＋　（ＣＤＣ１３） ２．０〜２．８（ｍ、１２Ｈ１，３，２〜３．７ｆｍ、
３Ｈ１，４，０５ｆｓ、３Ｈ）、　　６．３〜？、４ｆ
ｍ、１２Ｈ１，８，６５ｆｓ、ｌＨ）実施例３ ４−　［３−（４−（９−フルオレニル）−ピペラジン
−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−ＩＨ−イ
ンドール 実施例１のａ）により得られた４−（２，３−エポキシ
−プロポキシ）−ＬＨ−インドール１．９ｇとＮ−（９
−フルオレニル）−ピペラジン２，５ｇをエタノール５
０ＩＩ１１２に加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧
上留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製した。クロロホルム：メタノール＝１００・１
で流出すると目的物である４−［３−（４−（９−フル
オレニル）−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ
プロポキシ］−１Ｆ−１−インドールが無定形粉末とし
て２．８ｇ得られた。

ＩＲｖａｍ−’　（にＢｒ）　：　３４００．２９２０
．２８００．１５８０．１５００１４４０、１３５５．
１２４Ｏ ＮＭＲδｐｐｎ＋　（ＣＤＣ１３１ ２，１〜２．９ｆｍ、１ＯＨ）、　　３．２（ｂｒ、ｓ
、ＩＨ）、　　４．Ｎ５３Ｈ）、　４．８（ｓ、ｌ旧、
　　６．４〜６．７ｆｍ、２Ｈ１，６，９〜７、Ｈｍ、
１１１（Ｉ，８，Ｈｓ、１Ｊ（ｌ実施例４ ４−　［３−（４−（５−ジベンゾスベラニル）−ピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］　−
ＬＨ−インドール 実施例１のａ）で得られた４−（２，３−エポキシ−プ
ロポキシ）−１８−インドール０．９２ｇとＮ−（５−
ジベンゾスベラニル）−ピペラジン１．３５ｇをエタノ
ール２０ｎ１１２と混合し、２時間加熱還流した。溶媒
を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製した。クロロホルム：メタノール＝５０：ｌで
流出すると無定形粉末として目的物の４−　［３−（４
−（５−ジベンゾスベラニル）−ピペラジン−１−イル
）−２−ヒドロキシプロポキシ］　−１８−インドール
が２．０５ｇ得られた。

ＩＲｖｃｍ−’（ＫＢｒ）　：　３４００．２９２０．
２８００．１５８０．１５００１４５０、１３６０．１
２８０．１２４ＯＮＭＲδ　ｐＩ）ＩＩ　　ｆｃＤｃ１
３）２．０〜３．１（潅、１２Ｈ１，３，５（ｓ、ｌＨ
ｌ、　３．８〜４．３　（ｍ。

６Ｈ１，６，４〜６．７ｆｎ＋、２Ｈ）、　６．８〜７
．４（ｍ、１ｌＨ）。

８、２５　ｆｓ、　ＩＨＩ 実施例５ ４−　（３−（４−ジフェニルメチルビペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチルイン
ドール 実施例１化合物４．４ｇを乾燥テトラヒドロフラン５０
ｍβに溶解し、　６０％水素化ナトリウム０．４ｇを徐
々に加えた。室温で１時間攪拌した後に、ヨウ化メチル
１．４２ｇを溶解させた乾燥テトラヒドロフラン１Ｏｆ
１１１２を徐々に滴下した。室温で６時間撹拌した後、
溶媒を減圧上留去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、
水洗した。クロロホルム層は無水芒硝で乾燥した後に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製した。クロロホルム：メタノール＝５０＝１で流出
すると、目的物である４−（３−（４−ジフェニルメチ
ルビペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ
）−１−メチルインドールが無定形粉末として３．８ｇ
得られた。

ＩＲｖｃｍ−’（にＢｒｌ　　：　３４２０．２９２０
．２８００．１６００．１５７５＋４９０．１４５０．
１２５０．１０５０ＮＭＲδｐｐｍ　　ｆｃｏｃｔ３１ ２．０−２．９（ｍ、ＩＨ旧、２．９〜３．４（ｂｒ、
ｓ、ＩＨｌ：１．７（ｓ、３Ｈ１，３，９〜４．４（ｄ
、４Ｈ１，６，４〜６．７（ｍ。

２Ｈ１，６，８〜７．６ｆｍ、１３旧 実施例６ ４−　（３−（４−ジフェニルメチルビペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−ベンゾイル
インドール 実施例１化合物４．４ｇを乾燥テトラヒドロフラン５０
＋ｎＪ２に溶解し、６０％水素化ナトリウム０．４ｇを
徐々に加えた。室温で１時間撹拌した後に、ベンゾイル
クロライド　１．４ｇを含む乾燥テトラヒドロフランｌ
Ｏｍβを徐々に滴下した。反応液を室温で５時間撹拌し
た後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、
水洗した。クロロホルム層は無水芒硝で乾燥した後に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製した。クロロホルム：メタノール＝５０：１で流出
すると、目的物である４−（３−（４−ジフェニルメチ
ルビペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ
１−１−ベンゾイルインドールが無定形粉末として３．
２ｇ得られた。

ｌＲｖ　ｃｍ−’　（にＢｒｌ　：　２９００．２８０
０．１Ｇ８０．１６２０．１４９０１４４５、１４３０
．１３４０．１２７ＯＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１＋１ ２．１〜３．１（ｍ、１２旧、　３．１〜３．６（ｍ、
ＩＨ）、　３．９〜４．３ｉｎ＋、３１１）、　　６．
５〜６．８ｆｍ、２Ｈ）、　６．９〜８．Ｎｍ。

８Ｈ１ 実施例７ ４−　（３−（４−ジフェニルメチルホモピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−ＩＨ−イン
ドール 実施例１のａ）により得られた４−（２，３−エポキシ
−プロポキシ）−１８−インドール１．９ｇとＮ−ジフ
ェニルメチルホモピペラジン２．７ｇとをエタノール５
０ｍ１に溶解させ、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製した。クロロホルム：メタノール＝１００　：　
ｌで流出すると目的物である４−（３−（４−ジフェニ
ルメチルホモピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ
プロポキシ１−ＩＨ−インドールが無定形粉末として２
．８ｇ得られた。

ＩＲｖｃｍ−’（ＫＢｒｌ　　：　３４００．２９２０
．２８２０．１６１０．１５８５１５１０、　１５００
．　１４５０．　１３６ＯＮＭＲδｐｐｍ　　ｆ（：Ｄ
Ｃ１３） １．７ｉｔ、３Ｈ１，２，４〜３．１ｆｍ、１ＯＨ）、
　　３．６５１ｓ、ＬＨｌ。

４、　ｌ　（ｓ、　３Ｈ）　、　４．３５　（ｓ、　ｌ
旧、　６．４〜６．７（ｍ、２旧。

６．８〜７．６（ｍ、１３Ｈ１，８，２５ｆｓ、ＩＨ）
試験例１．薬剤耐性癌細胞内での抗癌剤保持増強効果 ヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株２
７８０　Ａ　Ｄ　（Ａ、Ｍ、Ｒｏｇａｎら、　５ｃｉｅ
ｎｃｅ、　２２４巻、　９９４−９９６頁、　１９８４
年）を５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液
中ニｌＸ１０’個／ｍＥ懸濁し、直径１６ｃｍ、２４大
のマルチウェル培養プレートに１穴あたり　１　ｍｌｌ
の癌細胞懸濁液を播種し、５％ＣＯ＊、　３７℃で培養
した。２４時間後に培養液を２０ｎＭ’Ｈ−ビンクリス
チン（Ｉ　Ｘ　ｌｏ’ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）　、　５％牛
脂児血清、１０　ｎＭヘペス緩衝液を含むＲＰＭＩ−１
６４０培養液０．５ｎｌと交換した。ＤＭＳＯに溶解し
た後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合物を５μβ
加え（反応液中濃度は１．０またはＩＯ，０μｇ　／＋
ｎｌ２）　、　５％ＣＯ２，３７℃で２時間培養を続け
た後、細胞を冷却した生理リン酸緩衝液で洗浄した。こ
れを０．５ｍＩ２の０．２　Ｎ−Ｎａ０１１を加え、バ
イアルに移し、５６℃で３０〜６０分間温浴し、細胞を
溶解させた。アシッド・アクアゾール２を４ｍβ加え、
液体シンチレーションカウンターで細胞内の３Ｈ−ビン
クリスチンの量を測定した。

効果は薬物無処理の対照群に保持されていたビンクリス
チンの量を１００として、薬物処理群に保持されていた
ビンクリスチンの量を百分率（％）で表わした。結果を
表１に示す。

試験例２．抗癌剤の作用増強効果 ヒト骨髄性白血病に５６２のアドリアマイシン耐性株に
５６２／ＡＤＭを５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１６
４０培養液中に２　Ｘ　１０’個７ｍ１ｌ懸濁し、１２
ｘ７５ｍｍチューブに１チユーブあたり２ｍ℃の癌細胞
懸濁液を播神し、５％ＣＯ□、３７°Ｃで培養した。６
時間後にビンクリスチン（０〜３．０００　ｎｇ／ｍｆ
ｆ　）及び被験化合物を反応中濃度が０３、ｌ、３ｇｇ
／ｍｆｆになるように加え、５％ＣＯ□、３７℃で７２
時間培養を続けた。細胞懸濁液を９．５ｍＩ２１ＳＯＴ
ＯＮＩＩに加え、コールタ−カウンターで細胞数をカウ
ント後ビンクリスチンの５０％増殖阻害濃度Ｉ　Ｃｓｏ
　（ｎｇ／１ｔｊ２　）を求めた。

表１記載の化合物について試験を行った結果を表２にＩ
Ｃｓ。値及び効果増強度（倍数：表２の括弧内に表示）
で示す。他の化合物についても同様に作用増強効果を示
した。

表１ 手続ネ甫正書（白に２ 平成１年２月７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、アシル基
   を示し、Ｒ＿２はベンジル基、ジフェニルメチル基、フ
   ルオレニル基およびジベンゾスベラニル基を示す。ｎは
   ２または３を示す。）で表わされる化合物およびその塩
   。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物およびその塩。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物およびその塩。 ４、一般式（ I ）で表わされる化合物またはその塩を
   有効成分として含有してなる制癌剤効果増強剤。