JPH0565507B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0565507B2 JPH0565507B2 JP27445188A JP27445188A JPH0565507B2 JP H0565507 B2 JPH0565507 B2 JP H0565507B2 JP 27445188 A JP27445188 A JP 27445188A JP 27445188 A JP27445188 A JP 27445188A JP H0565507 B2 JPH0565507 B2 JP H0565507B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cancer
- indole
- compound
- anticancer drugs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、インドール誘導体およびそれを有効
成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。 〔従来の技術および課題〕 癌患者は年々増加し、わが国においては癌によ
る死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。 癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来から
活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤が
癌の治療に用いられている。その効果は年々着実
に改善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を
完全に抑制し、癌患者の生存を長期にわたり維持
せしめるには必ずしも満足できる効果は得られて
いない。また、複数の制癌剤の組み合わせ（多剤
併用治療）による制癌剤効果増強の試みも、現在
臨床的に多く行われている。しかし、この場合も
癌の化学治療法としては不満足なものであり、新
しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望され
ているところである。 このような事情において、一つの方法として
は、一層協力な制癌剤の開発や、より選択的な目
的臓器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられ
る。現在、これらの研究が世界各地においてなさ
れているが、ますますその困難度を増しているの
が現状である。 一方、重要な他の方法として、既存制癌剤の効
果増強を試みる方法があるが、特に、臨床上、癌
化学治療法における重大な問題である薬剤耐性癌
に対する既存制癌剤の効果増強剤の開発は非常に
重要な新しい癌治療方法と考える。この臨床での
制癌剤に対する耐性化の背景は、必ずしも単純で
はない。臨床における耐性には大きく分けて２つ
の局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその
原因が求められる場合であり、第二は癌細胞その
ものに原因がもとめられる場合である。近年この
第二の場合における、耐性の機作が、分子レベル
で解明されつつあり、これに対する治療方法も検
討されて来つつある。すなわち、最近、多剤耐性
を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多剤耐性
細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（Ｐ−
glycoprotein）の遺伝子であることが明らかとな
つた。Ｐ糖蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能を
もつた蛋白質である事が推定され、多剤耐性機構
において中心的役割を担う蛋白質であると考えら
れる。また、固型癌などの、もともと制癌剤の効
きにくい癌にも一部共通の機作が示唆されてい
る。 すなわち、多くの制癌剤は細胞膜を通過し、細
胞内でその効果を発現するが、耐性癌細胞におい
ては、このＰ−糖蛋白質の働きにより流入した制
癌剤が細胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が
低く保たれている。その結果、制癌剤の効果が発
現されにくいと考えられる。 よつて、本発明者等は、例えばＰ−糖蛋白質の
働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害す
る物質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性
の克服に有効であり、新しい癌化学療法剤として
成り得ると考える。 事実、鶴尾等がベラパミール等のカルシウム拮
抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よつ
て耐性癌に対し、併用によつてin vitroおよびin
vivoでアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制
癌剤の効果を増強させる作用を有する事を見出し
ている。しかし、これらカルシウム拮抗剤を臨床
的に癌患者に使用する場合、血圧の低下、不整脈
の誘発等の副作用が出現し、癌治療剤としては大
きな問題となつている。よつて耐性癌に対し、よ
り強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用の
少ない薬剤が望まれていた。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者等は、上記の観点に立ち、鋭意検討し
た結果、下記に示すインドール誘導体が耐性癌に
おいて、強い制癌剤効果増強作用効果を示し、か
つ低毒性・低副作用を有する事を見出し、本発明
を完成した。 すなわち、本発明は、一般式（） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ア
シル基を示し、R2はベンジル基、、ジフエニルメ
チル基、フルオレニル基およびジベンゾスベラニ
ル基を示す。ｎは２または３を示す。）で表わさ
れる化合物およびその塩（以下、本発明化合物と
いう。およびそれらの有効成分として含有する制
癌剤効果増強剤である。 一般式（）における低級アルキル基とは、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等を示
し、アシル基とは、アセチル基、プロピオニル
基、ベンゾイル基等を示す。ここでジベンゾスベ
ラニル基とは10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔ａ，ｂ〕シクロヘプテニル基、別名ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプター１，４−ジエニル基を
意味する。 また、本発明化合物のうちの塩としては、塩
酸、硫酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン
酸、酒石酸等の有機酸による塩が挙げられる。ま
た、本発明化合物はその構造の中に不斉炭素を有
している為、光学異性体が存在するが、本発明化
合物はこれらすべてを含有するものとする。 本発明化合物のインドール誘導体の構造類似化
合物としては、特開昭56−32455，57−146754，
61−37765等に記載された化合物群がある。しか
し、これら文献中には、本発明化合物自身は記載
例がない。さらに請求の範囲第２項に示した化合
物についても、実施例等に具体的な物性値など、
本化合物を規定する記載が全くなく、これら以外
の文献にも本化合物についての記載はない。ま
た、前記文献は循環器薬、とりわけ強心剤につい
てその用途が述べられており、本発明にて述べた
制癌剤効果増強剤に関する記述は全く行われてい
ない。以上より、本発明化合物はすべて新規化合
物であり、それの持つ全く新しい有益な制癌剤効
果増強作用を発見してこれらに対してわれわれは
本発明の権利性を主張するものである。 次に本発明化合物の合成法であるが、第一の方
法として、次式で表わされるインドール誘導体と
エピクロルヒドリン、エピブロムヒドリン等のハ
ロゲン化物とを塩基の存在下反応させ、 （式中R1は前記と同じ、Ｘはハロゲンを示
す。）相当するエポキシ化合物へと誘導する。こ
こに塩基とは、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭
酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基を表わす。溶媒としては、
水溶媒または、アルコール、アセトン、THF，
DMF等の有機溶媒が使用でき、反応温度は０〜
100℃の範囲が好ましい。 さらに相当するエポキシ化合物と相当するアミ
ン誘導体を熱的に反応させる事により本発明の一
般式（）の化合物を得る事ができる。 （式中、R1，R2、およびｎは前記と同じ意味
を示す。） ここに熱的とは、室温から使用する溶媒の沸点
までを意味し、溶媒としては、アルコール、アセ
トン、クロロホルム、DMF等の有機溶媒が使用
される。 本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果増強
作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性
株2780ADまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアド
リアマイシン耐性株K562／ADMを用い、その細
胞内への制癌剤保持増強効果および制癌剤の作用
増強効果によつて証明される。 本発明化合物は、試験例に詳しいが、いずれ
も、顕著な制癌剤保持増強効果および制癌剤作用
増強効果を示した。 それらのうち、とりわけ強い効果を示した化合
物は、実施例１および４に示した化合物である。 また、本発明化合物又はその塩が併用される制
癌剤としては、特に制限はないが、好ましいもの
としては非代謝拮抗剤である、アンスラサイクリ
ン系抗生物質、例えばアドリアマイシン、ダウノ
マイシン、アクラシノマイシンＡ；アクチノマイ
シン系抗生物質、例えばアクチノマイシンＣ、ア
クチノマイシンＤ；クロモマイシン系抗生物質、
例えばミスラマイシン、トヨマイシン；ビンカア
ルカロイド、例えばビンクスチン、ビンブラスチ
ン；メイタンシン類；ボドフイロトキシン誘導
体、例えばVP16−213；ホモハリントニン；アン
グウイデイン；ブルセアンチン；ネオカルチノス
タチン；アンスラマイシン；マイトマイシンＣ；
シスプラチン誘導体等である。 本発明化合物およびその塩の投与方法として
は、制癌剤の投与に際して、同時及びその前後
に、制癌剤と配合または別々に投与する事が出来
る。すなわち、本発明化合物およびその塩は、単
独で各種の投与方法に準じた製剤とし、各種の制
癌剤と、それぞれ別個に投与することも出来る
が、両者を予め配合しておき、これ等を各種の投
与法に準じた製剤とした後に投与することもでき
る。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の
性状等により当然異なるが、成人１日当たり１〜
1000mgを１回または数回に分割し、錠剤、顆粒
剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤、シロツプ剤等の
経口投与剤、または注射剤、座剤、輸液用等張液
等の非経口投与剤として投与できる。 例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性
セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤と
してはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム等が用いられ
る。また、注射剤とする場合、化合物の水溶液ま
たは綿実油、トウモロコシ油、ラツカセイ油、オ
リーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらには
HCO−60等の界面活性化剤等を用いた乳濁液と
して使用される。なお、制癌剤の投与法は、各々
の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのま
ま用いる事も出来る。 〔発明の効果〕 本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの流出を
強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。例えば、実施
例１に示した化合物について、CDF1マウスを用
いた急性毒性試験において、LD50はi.p.投与で
600mg／Kg以上と低毒性であり、さらに麻酔犬を
用いた循環器作用試験において0.1〜１mg／Kgの
検体をi.v.投与した場合の血圧降下、心拍数の上
昇等は、ほとんど無いか、非常に軽微な作用であ
つた。 したがつて、本発明化合物は制癌剤に低感受性
の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対
して有効であり、現在、行き詰まつている癌化学
療法に新しい治療法をを提供しうるものである。 〔実施例〕 次に実施例において本発明をさらに詳しく構成
する。 実施例 １ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−1H
−インドール ａ ４−ヒドロキシインドール２ｇとエピクロル
ヒドリン2.1ｇおよび炭酸カリウム3.1ｇをアセ
トン20mlと混合し、６時間加熱還流した。不溶
物濾去後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製した。クロロホ
ルム：メタノール＝100：１で流出すると、目
的物である４−（２，３−エポキシ−プロポキ
シ）−1H−インドールが油状物として1.9ｇ得
られた。 IRνcm-1（1iq.f.）：3400，3000，1700，1620，
1590，1510，1360 ｂ 上記ａで得られたエポキシ体0.5ｇとＮ−ジ
フエニルメチルピペラジン0.66ｇとをエタノー
ル20mlに加え、２時間加熱還流した。溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにて精製した。クロロホルム：メタ
ノール＝100：１で流出すると目的物である４
−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−1H−
インドールが無定形粉末として0.85ｇ得られ
た。 IRνcm-1（KBr）：3420，2920，2820，1620，
1580，1500，1450，1360 NMR δppm（CDCl3） 2.2〜2.8（ｍ，10H）、3.3（br，1H）、3.9〜
4.1（ｍ，3H）、4.12（ｓ，1H）、6.4〜6.6
（ｍ，2H）、6.8〜7.45（ｍ，13H）、8.12
（br，７，1H） 実施例 ２ ４−｛３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−1H−イン
ドール 実施例１のａにより得られた４−（２，３−エ
ポキシ−ブロポキシ）−1H−インドール1.9ｇと
Ｎ−ベンジルピペラジン1.8ｇをエタノール50ml
に溶解させ、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにて精製した。クロロホルム：メタノール＝
100：１で流出すると目的物である４−｛３−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロ
キシプロポキシ｝−1H−インドールが無定形粉末
として2.7ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2820，1610，
1580，1510，1450，1360 NMR δppm（CDCl3） 2.0〜2.8（ｍ，12H）、3.2〜3.7（ｍ，3H）、
4.05（ｓ，3H）、6.3〜7.4（ｍ，12H）、8.65
（ｓ，1H） 実施例 ３ ４−〔３−｛４−（９−フルオレニル）−ピペラジ
ン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
1H−インドール 実施例１のａにより得られた４−（２，３−エ
ポキシ−ブロポキシ）−1H−インドール1.9ｇと
Ｎ−（９−フルオレニル）−ピペラジン2.5ｇをエ
タノール50mlに加え、２時間加熱還流した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製した。クロロホルム：メタ
ノール＝100：１で流出すると目的物である４−
〔３−｛４−（９−フルオレニル）−ピペラジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕−1H−イ
ンドールが無定形粉末として2.8ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2800，1580，
1500，1440，1350，1240 NMR δppm（CDCl3） 2.1〜2.9（ｍ，10H）、3.2（br，ｓ，1H）、
4.1（ｓ，3H）、4.8（ｓ，1H）、6.4〜6.7（ｍ，
2H）、6.9〜7.8（ｍ，11H）、8.2（ｓ，1H） 実施例 ４ ４−〔３−｛４−（５−ジベンゾスベラニル）−ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕−1H−インドール 実施例１のａで得られた４−（２，３−エポキ
シ−ブロポキシ）−1H−インドール0.92ｇとＮ−
５−ジベンゾスベラニル）−ピペラジン1.35ｇを
エタノール20mlと混合し、２時間加熱還流した。
溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにて精製した。クロロホルム：メタノ
ール＝50：１で流出すると無定形粉末として目的
物の４−〔３−｛４−（５−ジベンゾスベラニル）−
ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕−1H−インドールが2.05ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2800，1580，
1500，1450，1360，1280，1240 NMR δppm（CDCl3） 2.0〜3.1（ｍ，12H）、3.5（ｓ，1H）、3.8〜
4.3（ｍ，6H）、6.4〜6.7（ｍ，2H）、6.8〜
7.4（ｍ，11H）、8.25（ｓ，1H） 実施例 ５ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−１−
メチルインドール 実施例１化合物4.4ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.4ｇを
徐々に加えた。室温で１時間攪拌した後に、ヨウ
化メチル1.42ｇを溶解させた乾燥テトラヒドロフ
ラン10mlを徐々に滴下した。室温で６時間攪拌し
た後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルム
に溶解させ、水洗した。クロロホルム層は無水芒
硝で乾燥した後に留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製した。クロロホル
ム：メタノール＝50：１で流出すると、目的物で
ある４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン
−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−１−
メチルインドールが無定形粉末として3.8ｇ得ら
れた。 IRνcm-1（KBr）：3420，2920，2800，1600，
1575，1490，1450，1250，1050 NMR δppm（CDCl3） 2.0〜2.9（ｍ，10H）、2.9〜3.4（br，ｓ，
1H）、3.7（ｓ，3H）、3.9〜4.4（ｄ，4H）、
6.4〜6.7（ｍ，2H）、6.8〜7.6（ｍ，13H） 実施例 ６ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−１−
ベンゾイルインドール 実施例１化合物4.4ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.4ｇを
徐々に加えた。室温で１時間攪拌した後に、ベン
ゾイルクロライド1.4ｇを含む乾燥テトラヒドロ
フラン10mlを徐々に滴下した。反応液を室温で５
時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解させ、水洗した。クロロホルム層は無
水芒硝で乾燥した後に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製した。クロロ
ホルム：メタノール＝50：１で流出すると、目的
物である４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラ
ジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−
１−ベンゾイルインドールが無定形粉末として
3.2ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：2900，2800，1680，1620，
1490，1445，1430，1340，1270 NMR δppm（CDCl3） 2.1〜3.1（ｍ，12H）、3.1〜3.6（ｍ，1H）、
3.9〜4.3（ｍ，3H）、6.5〜6.8（ｍ，2H）、
6.9〜8.1（ｍ，18H） 実施例 ７ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルホモピペラジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−
1H−インドール 実施例１のａにより得られた４−（２，３−エ
ポキシ−ブロポキシ）−1H−インドール1.9ｇと
Ｎ−ジフエニルメチルホモピペラジン2.7ｇとを
エタノール50mlに溶解させ、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製した。クロロホル
ム：メタノール＝100：１で流出すると目的物で
ある４−｛３−（４−ジフエニルメチルホモピペラ
ジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−
1H−インドールが無定形粉末として2.8ｇ得られ
た。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2820，1610，
1585，1510，1500，1450，1360 NMR δppm（CDCl3） 1.7（ｔ，3H）、2.4〜3.1（ｍ，10H）、3.65
（ｓ，1H）、4.1（ｓ，3H）、４，35（ｓ，
1H）、6.4〜6.7（ｍ，2H）、6.8〜7.6（ｍ，
13H）、8.25（ｓ，1H） 試験例 １ 薬剤耐性癌細胞内での抗癌剤保持増強効果 ヒト卵巣癌細胞A2780のアドリアマイシン耐性
株2780AD（A.M.Roganら、Science，224巻、994
−996頁、1984年）を５％牛胎児血清を含む
RPMI−1640培養液中に１×106個／ml懸濁し、
直径16cm、24穴のマルチウエル培養プレートに１
穴あたり１mlの癌細胞懸濁液を播種し、５％の
CO2、37℃で培養した。24時間後に培養液を
20nM3H−ビンクリスチン（１×104dpm／
pmol）、５％牛胎児血清、10nMヘペス緩衝液を
含むRPMI−1640培養液0.5mlと交換した。
DMSOに溶解した後、生理リン酸緩衝液で希釈
した被験化合物を5μ加え（反応液中濃度は1.0
または10.0μｇ／ml）、５％CO2、37℃で２時間培
養を続けた後、細胞を冷却した生理リン酸緩衝液
で洗浄した。これを0.5mlの0.2N−NaOHを加え、
バイアルに移し、56℃で30〜60分間温浴し、細胞
を溶解させた。アシツド・アクアゾール２を４ml
加え、液体シンチレーシヨンカウンターで細胞内
の3H−ビンクリスチンの量を測定した。 効果は薬物無処理の対照群に保持されていたビ
ンクリスチンの量を100として、薬物処理群に保
持されていたビンクリスチンの量を百分率（％）
で表わした。結果を表１に示す。 試験例 ２ 抗癌剤の作用増強効果 ヒト骨髄性白血病K562のアドリアマイシン耐
性株K562／ADMを５％牛胎児血清を含むRPMI
−1640培養液中に２×104個／ml懸濁し、12×75
mmチユーブに１チユーブあたり２mlの癌細胞懸濁
液を播種し、５％CO2、37℃で培養した。６時間
後にビンクリスチン（０〜3000nｇ／ml）及び被
検化合物を反応中濃度が0.3，１，3μｇ／mlにな
るように加え、５％CO2、37℃で72時間培養を続
けた。細胞懸濁液を9.5mlISOTONに加え、コ
ールターカウンターで細胞数をカウント後ビンク
リスチンの50％増殖阻害濃度IC50（ｎｇ／ml）を
求めた。 表１記載の化合物について試験を行つた結果を
表２にIC50値及び効果増強度（倍数：表２の括弧
内に表示）で示す。他の化合物についても同様に
作用増強効果を示した。
成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。 〔従来の技術および課題〕 癌患者は年々増加し、わが国においては癌によ
る死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。 癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来から
活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤が
癌の治療に用いられている。その効果は年々着実
に改善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を
完全に抑制し、癌患者の生存を長期にわたり維持
せしめるには必ずしも満足できる効果は得られて
いない。また、複数の制癌剤の組み合わせ（多剤
併用治療）による制癌剤効果増強の試みも、現在
臨床的に多く行われている。しかし、この場合も
癌の化学治療法としては不満足なものであり、新
しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望され
ているところである。 このような事情において、一つの方法として
は、一層協力な制癌剤の開発や、より選択的な目
的臓器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられ
る。現在、これらの研究が世界各地においてなさ
れているが、ますますその困難度を増しているの
が現状である。 一方、重要な他の方法として、既存制癌剤の効
果増強を試みる方法があるが、特に、臨床上、癌
化学治療法における重大な問題である薬剤耐性癌
に対する既存制癌剤の効果増強剤の開発は非常に
重要な新しい癌治療方法と考える。この臨床での
制癌剤に対する耐性化の背景は、必ずしも単純で
はない。臨床における耐性には大きく分けて２つ
の局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその
原因が求められる場合であり、第二は癌細胞その
ものに原因がもとめられる場合である。近年この
第二の場合における、耐性の機作が、分子レベル
で解明されつつあり、これに対する治療方法も検
討されて来つつある。すなわち、最近、多剤耐性
を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多剤耐性
細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（Ｐ−
glycoprotein）の遺伝子であることが明らかとな
つた。Ｐ糖蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能を
もつた蛋白質である事が推定され、多剤耐性機構
において中心的役割を担う蛋白質であると考えら
れる。また、固型癌などの、もともと制癌剤の効
きにくい癌にも一部共通の機作が示唆されてい
る。 すなわち、多くの制癌剤は細胞膜を通過し、細
胞内でその効果を発現するが、耐性癌細胞におい
ては、このＰ−糖蛋白質の働きにより流入した制
癌剤が細胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が
低く保たれている。その結果、制癌剤の効果が発
現されにくいと考えられる。 よつて、本発明者等は、例えばＰ−糖蛋白質の
働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害す
る物質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性
の克服に有効であり、新しい癌化学療法剤として
成り得ると考える。 事実、鶴尾等がベラパミール等のカルシウム拮
抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よつ
て耐性癌に対し、併用によつてin vitroおよびin
vivoでアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制
癌剤の効果を増強させる作用を有する事を見出し
ている。しかし、これらカルシウム拮抗剤を臨床
的に癌患者に使用する場合、血圧の低下、不整脈
の誘発等の副作用が出現し、癌治療剤としては大
きな問題となつている。よつて耐性癌に対し、よ
り強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用の
少ない薬剤が望まれていた。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者等は、上記の観点に立ち、鋭意検討し
た結果、下記に示すインドール誘導体が耐性癌に
おいて、強い制癌剤効果増強作用効果を示し、か
つ低毒性・低副作用を有する事を見出し、本発明
を完成した。 すなわち、本発明は、一般式（） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ア
シル基を示し、R2はベンジル基、、ジフエニルメ
チル基、フルオレニル基およびジベンゾスベラニ
ル基を示す。ｎは２または３を示す。）で表わさ
れる化合物およびその塩（以下、本発明化合物と
いう。およびそれらの有効成分として含有する制
癌剤効果増強剤である。 一般式（）における低級アルキル基とは、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等を示
し、アシル基とは、アセチル基、プロピオニル
基、ベンゾイル基等を示す。ここでジベンゾスベ
ラニル基とは10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔ａ，ｂ〕シクロヘプテニル基、別名ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプター１，４−ジエニル基を
意味する。 また、本発明化合物のうちの塩としては、塩
酸、硫酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン
酸、酒石酸等の有機酸による塩が挙げられる。ま
た、本発明化合物はその構造の中に不斉炭素を有
している為、光学異性体が存在するが、本発明化
合物はこれらすべてを含有するものとする。 本発明化合物のインドール誘導体の構造類似化
合物としては、特開昭56−32455，57−146754，
61−37765等に記載された化合物群がある。しか
し、これら文献中には、本発明化合物自身は記載
例がない。さらに請求の範囲第２項に示した化合
物についても、実施例等に具体的な物性値など、
本化合物を規定する記載が全くなく、これら以外
の文献にも本化合物についての記載はない。ま
た、前記文献は循環器薬、とりわけ強心剤につい
てその用途が述べられており、本発明にて述べた
制癌剤効果増強剤に関する記述は全く行われてい
ない。以上より、本発明化合物はすべて新規化合
物であり、それの持つ全く新しい有益な制癌剤効
果増強作用を発見してこれらに対してわれわれは
本発明の権利性を主張するものである。 次に本発明化合物の合成法であるが、第一の方
法として、次式で表わされるインドール誘導体と
エピクロルヒドリン、エピブロムヒドリン等のハ
ロゲン化物とを塩基の存在下反応させ、 （式中R1は前記と同じ、Ｘはハロゲンを示
す。）相当するエポキシ化合物へと誘導する。こ
こに塩基とは、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭
酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基を表わす。溶媒としては、
水溶媒または、アルコール、アセトン、THF，
DMF等の有機溶媒が使用でき、反応温度は０〜
100℃の範囲が好ましい。 さらに相当するエポキシ化合物と相当するアミ
ン誘導体を熱的に反応させる事により本発明の一
般式（）の化合物を得る事ができる。 （式中、R1，R2、およびｎは前記と同じ意味
を示す。） ここに熱的とは、室温から使用する溶媒の沸点
までを意味し、溶媒としては、アルコール、アセ
トン、クロロホルム、DMF等の有機溶媒が使用
される。 本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果増強
作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性
株2780ADまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアド
リアマイシン耐性株K562／ADMを用い、その細
胞内への制癌剤保持増強効果および制癌剤の作用
増強効果によつて証明される。 本発明化合物は、試験例に詳しいが、いずれ
も、顕著な制癌剤保持増強効果および制癌剤作用
増強効果を示した。 それらのうち、とりわけ強い効果を示した化合
物は、実施例１および４に示した化合物である。 また、本発明化合物又はその塩が併用される制
癌剤としては、特に制限はないが、好ましいもの
としては非代謝拮抗剤である、アンスラサイクリ
ン系抗生物質、例えばアドリアマイシン、ダウノ
マイシン、アクラシノマイシンＡ；アクチノマイ
シン系抗生物質、例えばアクチノマイシンＣ、ア
クチノマイシンＤ；クロモマイシン系抗生物質、
例えばミスラマイシン、トヨマイシン；ビンカア
ルカロイド、例えばビンクスチン、ビンブラスチ
ン；メイタンシン類；ボドフイロトキシン誘導
体、例えばVP16−213；ホモハリントニン；アン
グウイデイン；ブルセアンチン；ネオカルチノス
タチン；アンスラマイシン；マイトマイシンＣ；
シスプラチン誘導体等である。 本発明化合物およびその塩の投与方法として
は、制癌剤の投与に際して、同時及びその前後
に、制癌剤と配合または別々に投与する事が出来
る。すなわち、本発明化合物およびその塩は、単
独で各種の投与方法に準じた製剤とし、各種の制
癌剤と、それぞれ別個に投与することも出来る
が、両者を予め配合しておき、これ等を各種の投
与法に準じた製剤とした後に投与することもでき
る。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の
性状等により当然異なるが、成人１日当たり１〜
1000mgを１回または数回に分割し、錠剤、顆粒
剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤、シロツプ剤等の
経口投与剤、または注射剤、座剤、輸液用等張液
等の非経口投与剤として投与できる。 例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性
セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤と
してはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム等が用いられ
る。また、注射剤とする場合、化合物の水溶液ま
たは綿実油、トウモロコシ油、ラツカセイ油、オ
リーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらには
HCO−60等の界面活性化剤等を用いた乳濁液と
して使用される。なお、制癌剤の投与法は、各々
の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのま
ま用いる事も出来る。 〔発明の効果〕 本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの流出を
強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。例えば、実施
例１に示した化合物について、CDF1マウスを用
いた急性毒性試験において、LD50はi.p.投与で
600mg／Kg以上と低毒性であり、さらに麻酔犬を
用いた循環器作用試験において0.1〜１mg／Kgの
検体をi.v.投与した場合の血圧降下、心拍数の上
昇等は、ほとんど無いか、非常に軽微な作用であ
つた。 したがつて、本発明化合物は制癌剤に低感受性
の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対
して有効であり、現在、行き詰まつている癌化学
療法に新しい治療法をを提供しうるものである。 〔実施例〕 次に実施例において本発明をさらに詳しく構成
する。 実施例 １ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−1H
−インドール ａ ４−ヒドロキシインドール２ｇとエピクロル
ヒドリン2.1ｇおよび炭酸カリウム3.1ｇをアセ
トン20mlと混合し、６時間加熱還流した。不溶
物濾去後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製した。クロロホ
ルム：メタノール＝100：１で流出すると、目
的物である４−（２，３−エポキシ−プロポキ
シ）−1H−インドールが油状物として1.9ｇ得
られた。 IRνcm-1（1iq.f.）：3400，3000，1700，1620，
1590，1510，1360 ｂ 上記ａで得られたエポキシ体0.5ｇとＮ−ジ
フエニルメチルピペラジン0.66ｇとをエタノー
ル20mlに加え、２時間加熱還流した。溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにて精製した。クロロホルム：メタ
ノール＝100：１で流出すると目的物である４
−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−1H−
インドールが無定形粉末として0.85ｇ得られ
た。 IRνcm-1（KBr）：3420，2920，2820，1620，
1580，1500，1450，1360 NMR δppm（CDCl3） 2.2〜2.8（ｍ，10H）、3.3（br，1H）、3.9〜
4.1（ｍ，3H）、4.12（ｓ，1H）、6.4〜6.6
（ｍ，2H）、6.8〜7.45（ｍ，13H）、8.12
（br，７，1H） 実施例 ２ ４−｛３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−1H−イン
ドール 実施例１のａにより得られた４−（２，３−エ
ポキシ−ブロポキシ）−1H−インドール1.9ｇと
Ｎ−ベンジルピペラジン1.8ｇをエタノール50ml
に溶解させ、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにて精製した。クロロホルム：メタノール＝
100：１で流出すると目的物である４−｛３−（４
−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロ
キシプロポキシ｝−1H−インドールが無定形粉末
として2.7ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2820，1610，
1580，1510，1450，1360 NMR δppm（CDCl3） 2.0〜2.8（ｍ，12H）、3.2〜3.7（ｍ，3H）、
4.05（ｓ，3H）、6.3〜7.4（ｍ，12H）、8.65
（ｓ，1H） 実施例 ３ ４−〔３−｛４−（９−フルオレニル）−ピペラジ
ン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
1H−インドール 実施例１のａにより得られた４−（２，３−エ
ポキシ−ブロポキシ）−1H−インドール1.9ｇと
Ｎ−（９−フルオレニル）−ピペラジン2.5ｇをエ
タノール50mlに加え、２時間加熱還流した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製した。クロロホルム：メタ
ノール＝100：１で流出すると目的物である４−
〔３−｛４−（９−フルオレニル）−ピペラジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕−1H−イ
ンドールが無定形粉末として2.8ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2800，1580，
1500，1440，1350，1240 NMR δppm（CDCl3） 2.1〜2.9（ｍ，10H）、3.2（br，ｓ，1H）、
4.1（ｓ，3H）、4.8（ｓ，1H）、6.4〜6.7（ｍ，
2H）、6.9〜7.8（ｍ，11H）、8.2（ｓ，1H） 実施例 ４ ４−〔３−｛４−（５−ジベンゾスベラニル）−ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕−1H−インドール 実施例１のａで得られた４−（２，３−エポキ
シ−ブロポキシ）−1H−インドール0.92ｇとＮ−
５−ジベンゾスベラニル）−ピペラジン1.35ｇを
エタノール20mlと混合し、２時間加熱還流した。
溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにて精製した。クロロホルム：メタノ
ール＝50：１で流出すると無定形粉末として目的
物の４−〔３−｛４−（５−ジベンゾスベラニル）−
ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕−1H−インドールが2.05ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2800，1580，
1500，1450，1360，1280，1240 NMR δppm（CDCl3） 2.0〜3.1（ｍ，12H）、3.5（ｓ，1H）、3.8〜
4.3（ｍ，6H）、6.4〜6.7（ｍ，2H）、6.8〜
7.4（ｍ，11H）、8.25（ｓ，1H） 実施例 ５ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−１−
メチルインドール 実施例１化合物4.4ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.4ｇを
徐々に加えた。室温で１時間攪拌した後に、ヨウ
化メチル1.42ｇを溶解させた乾燥テトラヒドロフ
ラン10mlを徐々に滴下した。室温で６時間攪拌し
た後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルム
に溶解させ、水洗した。クロロホルム層は無水芒
硝で乾燥した後に留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製した。クロロホル
ム：メタノール＝50：１で流出すると、目的物で
ある４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン
−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−１−
メチルインドールが無定形粉末として3.8ｇ得ら
れた。 IRνcm-1（KBr）：3420，2920，2800，1600，
1575，1490，1450，1250，1050 NMR δppm（CDCl3） 2.0〜2.9（ｍ，10H）、2.9〜3.4（br，ｓ，
1H）、3.7（ｓ，3H）、3.9〜4.4（ｄ，4H）、
6.4〜6.7（ｍ，2H）、6.8〜7.6（ｍ，13H） 実施例 ６ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−１−
ベンゾイルインドール 実施例１化合物4.4ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.4ｇを
徐々に加えた。室温で１時間攪拌した後に、ベン
ゾイルクロライド1.4ｇを含む乾燥テトラヒドロ
フラン10mlを徐々に滴下した。反応液を室温で５
時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解させ、水洗した。クロロホルム層は無
水芒硝で乾燥した後に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製した。クロロ
ホルム：メタノール＝50：１で流出すると、目的
物である４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラ
ジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−
１−ベンゾイルインドールが無定形粉末として
3.2ｇ得られた。 IRνcm-1（KBr）：2900，2800，1680，1620，
1490，1445，1430，1340，1270 NMR δppm（CDCl3） 2.1〜3.1（ｍ，12H）、3.1〜3.6（ｍ，1H）、
3.9〜4.3（ｍ，3H）、6.5〜6.8（ｍ，2H）、
6.9〜8.1（ｍ，18H） 実施例 ７ ４−｛３−（４−ジフエニルメチルホモピペラジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−
1H−インドール 実施例１のａにより得られた４−（２，３−エ
ポキシ−ブロポキシ）−1H−インドール1.9ｇと
Ｎ−ジフエニルメチルホモピペラジン2.7ｇとを
エタノール50mlに溶解させ、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製した。クロロホル
ム：メタノール＝100：１で流出すると目的物で
ある４−｛３−（４−ジフエニルメチルホモピペラ
ジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−
1H−インドールが無定形粉末として2.8ｇ得られ
た。 IRνcm-1（KBr）：3400，2920，2820，1610，
1585，1510，1500，1450，1360 NMR δppm（CDCl3） 1.7（ｔ，3H）、2.4〜3.1（ｍ，10H）、3.65
（ｓ，1H）、4.1（ｓ，3H）、４，35（ｓ，
1H）、6.4〜6.7（ｍ，2H）、6.8〜7.6（ｍ，
13H）、8.25（ｓ，1H） 試験例 １ 薬剤耐性癌細胞内での抗癌剤保持増強効果 ヒト卵巣癌細胞A2780のアドリアマイシン耐性
株2780AD（A.M.Roganら、Science，224巻、994
−996頁、1984年）を５％牛胎児血清を含む
RPMI−1640培養液中に１×106個／ml懸濁し、
直径16cm、24穴のマルチウエル培養プレートに１
穴あたり１mlの癌細胞懸濁液を播種し、５％の
CO2、37℃で培養した。24時間後に培養液を
20nM3H−ビンクリスチン（１×104dpm／
pmol）、５％牛胎児血清、10nMヘペス緩衝液を
含むRPMI−1640培養液0.5mlと交換した。
DMSOに溶解した後、生理リン酸緩衝液で希釈
した被験化合物を5μ加え（反応液中濃度は1.0
または10.0μｇ／ml）、５％CO2、37℃で２時間培
養を続けた後、細胞を冷却した生理リン酸緩衝液
で洗浄した。これを0.5mlの0.2N−NaOHを加え、
バイアルに移し、56℃で30〜60分間温浴し、細胞
を溶解させた。アシツド・アクアゾール２を４ml
加え、液体シンチレーシヨンカウンターで細胞内
の3H−ビンクリスチンの量を測定した。 効果は薬物無処理の対照群に保持されていたビ
ンクリスチンの量を100として、薬物処理群に保
持されていたビンクリスチンの量を百分率（％）
で表わした。結果を表１に示す。 試験例 ２ 抗癌剤の作用増強効果 ヒト骨髄性白血病K562のアドリアマイシン耐
性株K562／ADMを５％牛胎児血清を含むRPMI
−1640培養液中に２×104個／ml懸濁し、12×75
mmチユーブに１チユーブあたり２mlの癌細胞懸濁
液を播種し、５％CO2、37℃で培養した。６時間
後にビンクリスチン（０〜3000nｇ／ml）及び被
検化合物を反応中濃度が0.3，１，3μｇ／mlにな
るように加え、５％CO2、37℃で72時間培養を続
けた。細胞懸濁液を9.5mlISOTONに加え、コ
ールターカウンターで細胞数をカウント後ビンク
リスチンの50％増殖阻害濃度IC50（ｎｇ／ml）を
求めた。 表１記載の化合物について試験を行つた結果を
表２にIC50値及び効果増強度（倍数：表２の括弧
内に表示）で示す。他の化合物についても同様に
作用増強効果を示した。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ア
シル基を示し、R2はベンジル基、、ジフエニルメ
チル基、フルオレニル基およびジベンゾスベラニ
ル基を示す。ｎは２または３を示す。） で表わされる化合物およびその塩。 ２ 式 で表わされる化合物およびその塩。 ３ 式 で表わされる化合物およびその塩。 ４ 一般式（）で表わされる化合物またはその
塩を有効成分として含有してなる制癌剤効果増強
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27445188A JPH02121966A (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | インドール誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27445188A JPH02121966A (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | インドール誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02121966A JPH02121966A (ja) | 1990-05-09 |
| JPH0565507B2 true JPH0565507B2 (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=17541875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27445188A Granted JPH02121966A (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | インドール誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02121966A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6130217A (en) * | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
-
1988
- 1988-11-01 JP JP27445188A patent/JPH02121966A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02121966A (ja) | 1990-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105189456B (zh) | Kras g12c的共价抑制剂 | |
| JP7710223B2 (ja) | 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用 | |
| CN110218206B (zh) | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2019201297A1 (zh) | 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物 | |
| TWI822666B (zh) | Ｊａｎｕｓ激酶抑制劑之結晶型 | |
| KR20240125003A (ko) | Glp-1 수용체 작용제의 약학적으로 허용 가능한 염, 결정 형태 및 이의 제조방법 | |
| TW438746B (en) | New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| JPH05505829A (ja) | プロテインキナーゼｃを阻害するための１，４―ビス―（アミノ―ヒドロキシアルキルアミノ）―アントラキノン | |
| CN114478520A (zh) | Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用 | |
| JP3076672B2 (ja) | キノリン誘導体のフマル酸塩 | |
| KR20230157471A (ko) | 화합물의 다형체 및 이의 제조방법과 용도 | |
| WO2022268119A1 (zh) | 亚磺酰亚胺类化合物及其应用 | |
| JP2518965B2 (ja) | 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 | |
| CN114276333A (zh) | 二氢喹喔啉类溴结构域二价抑制剂 | |
| JPH0565507B2 (ja) | ||
| US5229412A (en) | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds | |
| WO2022127904A1 (zh) | 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法 | |
| JPH04356466A (ja) | 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 | |
| CN117447385A (zh) | 氘代的3-氨甲基-4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途 | |
| CN103214486B (zh) | β-咔啉衍生物或可药用盐，其制备方法及其抗肿瘤的应用 | |
| JP2781073B2 (ja) | 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 | |
| WO2019000224A1 (zh) | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH02121924A (ja) | 制癌剤効果増強剤 | |
| CN119241528B (zh) | 苯并[b]氧杂环庚烷类化合物及其应用 | |
| TW202446373A (zh) | 二氧代哌啶化合物或其可藥用鹽的無定形物、結晶、製備方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 15 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080917 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080917 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090917 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090917 Year of fee payment: 16 |