JPH02121989A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はジヒドロピリジン類に関するもので、特にヒト
や動物におけるアレルギーおよび炎症症状の治療に有用
な、４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン−５−カ
ルボン酸とそのエステルに関するものである。

（従来の技術） １．４−ジヒドロピリジン類のいくつかは以前に抗虚血
剤および抗高血圧剤として文献に記載されている。それ
らの化合物はカルシラｌ、の細胞内への移動を阻害でき
、それゆえ心臓状態の変化の治療または予防に、もしく
は抗高血圧薬（Ｅｌ’−＾−１００１Ｆ１９を参照され
たい）としての活性がある。しかしながら本発明の化合
物は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）の強力で選択的なｔ
＾抗薬で、そのままで、たとえば喘息や関節炎といった
アレルギーや炎症状態の治療という全く異なった領域で
の臨床効用がある。

血小板活性化因子（ｌ−０−アルキル−２−アセチル−
５ｎ−グリセリル−３−ホスボリルコリン）は１９７９
年にその構造がはじめて解明されたエーテルリン脂質で
ある。これは多くの前炎症細胞、血小板および腎臓から
製造され、ａｎされ、それらと相互作用する。強力な血
小板凝集活性に加えて、ＰＡＦは直接あるいはトロンボ
キサンＡ２もしくはロイコトリエンのような他の強力な
介在因子のｉｌｌを介して得られる広いスペクトルの生
物学的活性を示す。インビトロで、ＰＡＦは好中球の移
動と凝集を促進し、そこからの＆ＩＩ織１織傷１傷酵素
素ラジカルの放出を促進する。このような活性が、イン
ビトロでのＰＡＦの作用に寄与していることは、炎症や
アレルギ・−反応においてＰＡＦが重要な役割りをはた
していることと良く一敗している。したがって、皮内の
ＰＡＦはアレルゲンにさらすことに伴うアレルギー外皮
２及応と同じような、痛みを伴う炎症反応を誘発し、炎
症細胞を蓄積し血管の透過性を増加させる。同様に喘息
においてアレルゲンによりもたらされる、急性気管支収
縮および慢性炎症性反応の両方に関して、ＰＡＦの気管
内投与によって類似症状をひきおこすことができる。そ
れゆえ、ＰＡＦ作用の拮抗薬や、さらにその拮抗作用の
結果ＰＡＦによる介在因子の遊離を妨げる薬剤は、喘、
ロ１．関節炎、鼻炎、気管支炎およびしんま疹のような
種々のアレルギー、炎症および過分泌状態の治療におい
て臨床的効用をもつであろう。

上記に加えて、ＰＡＰは他の臨床状態のいくつかにも関
係している。すなわち、全身性低血圧、肺高血圧症およ
び肺血管透過性の増加というような循環性のショフクに
おける症状は、ＰＡＦを注射することにより再現するこ
とができる。このことは、循ＥＩＰＡＦレベルがエンド
トキシンをン主射することにより増加するという実証と
相まって、ＰＡＦはある種のショフクの型における主な
介在因子であることを示している。ラットニＰＡＦ　２
０〜２００ｐｍｏｌ　ｋｇｎｉｎ−’を静脈内注射した
結果、胃粘膜に広範囲にわたり多くの出血性びらんが形
成されたので、それゆえＰＡＦは既に知られた内在性の
最も強力な胃潰ＲＡＭ発因子であり、ＰＡＦの放出はあ
る種の胃潰瘍形成のちととなるかあるいはその一因とな
るだろう。乾せんは炎症性で増殖性の疾病で皮フの病変
が特徴である疾病である。ＰＡＦは前炎症物質であり、
乾せん患者の病変部の鱗片がらＰＡＦが分離されている
ことは、ＰＡＦが乾せん症においてなんらかの役割を持
つことを示している。そして最後に、増えつつある証拠
により、心血管の疾病におけるＰＡＦの病態生理学的役
割が支持されている。

たとえば、狭心症患者の最近の研究では心房の拍動調整
のあいだにＰＡＦが放出されていることが示されている
。ブタの冠血管内へＰＡＦを注射すると冠血流が持続的
に減少し、モルモットの心臓へ注射すると、局所の短絡
（シャント）や虚血がおきる。加えて、腸管股動脈標本
において、ＰＡＦは、それが外因性で投与されたが内因
性で遊離されたかにかかわらず初期の血栓形成をおこす
ことが知られている。さらに最近ではＰＡＦは動物モデ
ルの発作においてひきおこされる脳内虚血においても役
割をになっていることが示された。

したがって、本発明の化合物は、そのＰＡＦ作用に拮抗
する能力によって、上述の疾患の治療において価値のあ
る化合物である。

本出願人の公開された特許出願ＥＰ−Ａ−２５８０３３
およびＥＰ−Ａ−２６６９８９には、ＰＡＦｊ古抗薬と
して４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒド
ロピリジンが開示されている。

（発明の構成） 本発明は、次式： 〔式中、Ｒは、２つの隣接した環炭素原子上のメチレン
ジオキシで、もしくはニトロ　ハロ　ＣＣ４アルキル、
ＣＴＣｓアルコキシ、アリール（ＣＣａ）アルコキシ、
フルオロ（（、＋　　Ｃ４）アルコキシＣ＋　　Ｃａア
ルキルチオ、ＣｌＣ４アルカンスルフォニル、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチルおよびシアノから各々独立に選
ばれるｌないし３個の置換基で、場合によりｒ！１１０
されていても良いフェニル基を表し；Ｒ１は、ＣＩ　　
Ｃｂアルキルもしくはアリール（Ｃ１Ｃｈ）アルキルを
表わし； ＲＺは、水素、　Ｃ１−Ｃｔシクロアルキル、アリール
（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルもしくは＋Ｃ＋　　Ｃｂ＋ｂ
ｌキルを表わし、このＣＩ　　Ｃｂアルキルはシアノ、
トリメチルシリル、ハロもしくはＣ３〜Ｃ，アルコキシ
で場合により置換されていてもよく：そして“１ｌｅｔ
”は （ａ）　　ヘンシー、ピリド−、ピリダジノ−、ピリミ
ド−もしくはピラジノ−に場合により継合しているイミ
ダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、オキサシリルもしくはチア
ゾリル基であるか、または、（ｔ））オキサシリルもし
くはチアゾロ−が融合した・イミダゾリル基 のいずれかを表わし、その際”Ｎｅ　ｔ’はＣ，−Ｃ，
アルキル　ＣＩ　　Ｃａアルコキシ、トリフルオロメチ
ルおよびハロから各々独立に選ばれる３個までの置換基
で場合により置換されていても良く：そして、Ｒ，Ｒ’
およびＲ２の定義での“′アリール°゛は、ハロ、トリ
フルオロメチル、ＣＩＣ４アルキルヒドロキシ、Ｃ１Ｃ
ａアルコキシ、　　（ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ）カルボ
ニル、スルファモイルおよびシアンから各々独立に選ば
れる１ないし２個の置換基で場合により置換されていて
も良いフェニル基を表わす〕の化合物およびその薬学的
に許容される塩を提供する。炭素数が３個かそれ以上か
らなるアルキルおよびアルコキシ基は直鎖であっても技
わかれした鎖であっても良い。

式（＋）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、無
毒性の酸付加塩を形成する酸から作られた塩、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン
酸塩もしくはリン酸水素塩。

酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩乳酸塩
、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩メタンスルホン
酸塩３　ヘンゼンスルホン酸塩およびパラトルエンスル
ホン酸塩である。

好ましくは、Ｒは隣接する２つの環構成炭素原子上にメ
チレンジオキシが置換しているか、もしくはハロ、トリ
フルオロメトキシおよびシアンから各々独立に選択され
る１ないし２個の置換基で置換されたフェニル基である
。

より好ましくは、Ｒは２−クロロフェニルもしくは２−
ブロモフェニルである。最も好ましくは、Ｒは２−クロ
ロフェニルである。

好ましくは、Ｒ１はメチル、エチルもしくは環が１ない
し２個のハロ置換基で場合により置換されていてもよい
ヘンシルである。最も好ましくは、Ｒ１はエチルである
。

好ましくは、Ｒｚは水素、シクロヘキシル、ベンジル　
Ｃｌ−６４アルキル　２−シアノエチル、２−トリメチ
ルシリルエチルもしくは２−メトキシエチルである。最
も好ましくは、Ｒ２はメチルか２メトキシエチルである
。

’１ｌｅｔ”の例は、２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ
ｌ　　ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、
ベンズイミダゾール−１−イル、２−メチルベンズイミ
ダゾール−１−イル　３，５−ジメチル−１，２，４−
トリアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチルイミ
ダゾ［４，５−ｃｌ　　ピリジン−１−イル、２−ブチ
ルイミダゾ［４，５−ｃｌ　　ピリジン−１−イル、２
メチルイミダゾ１４．５−ｂｌ　　ピリジン−３−イル
１２メチルイミダゾ［Ｃ２，−ａｌ　　ピリジン−３−
イル２−エチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　　ピリジン−
１−イル７−メドキシー２−メチルイミダゾ１４．５−
ｄｌ　　ピリミジン−３−イル　２−メチルイミダゾ［
４，５−ｃｌピリジン−３−イル、　２，４．６−ドリ
メチルイミダヅ１４．５−ｃｌ　　ピリジン−１−イル
、２．４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−メチ
ルイミダゾールｌ−イル、　２．４．５−　トリメチル
イミダゾール−１イル　４−メチルイミダゾール−１−
イル、２メチルピリジン−３−イル、２，６−ノメチル
ビリジンー３−イル　３５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル、４−メチルオキサゾール−５−
イル、２．４−ジメチルチアゾール−５−イル、６−メ
チルイミダゾ［２，１−ｂｌ　チアゾール−５−イルお
よび４−メチルチアゾール−５−イルを含む。

好ましくは、“Ｈｅｔ”は２−メチルイミダゾ１４，５
Ｃ］　ピリジン−１−イルもしくは２，４．６−　トリ
メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　　ピリジン−１−イル
である。

より好ましくは、“ｌ１ｅｔ”は２−メチルイミダゾ！
４．５−ｃｌ　　ピリジン−１−イルである。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不斉中心を含み、
したがって１対もしくはそれ以上の対のエナンチオマー
として存在しうる。個々のエナンチオマー、もしくは個
々のエナンチオマーの対は、物理的な方法（例えば、も
との化合物もしくは適切な塩もしくはそれらの誘導体の
、分別結晶、＋１ＰＬＣもしくはクロマトグラフィー）
で分離できるだろう。別の方法として、個々の立体異性
体は、本発明の化合物の製造における前駆体の対応する
立体異性体を用いて製造することもできるだろう。

本発明は分離できるか否かにかかわらず、式（Ｉ）の化
合物のす６ベての立体異性体を含む。

弐（Ｉ）の３，５−ジエステル体（たとえばＲＺが水素
以外である化合物）は、以下に示す方法で製造されるだ
ろう： （Ｉ１次の工程式により説明されるハンチ（Ｈａｎｔｚ
ｓｃｈ）合成に従う方法： （Ｕ）　　　　（ｎｌ）　　　　　　（ｒＶ）↓ 化合物（Ｉ）（Ｉ？”は水素以外のもの〕（式中１１．
　Ｒ’および”１ｌｅＬ”は式（Ｉ）で定義したとうり
である。） 代表的には、３−アミノクロトン酸エステル（■）、ア
ルデヒド（ＩＩＩ）およびβ−ケトエステル（ＩＶ）を
共に、エタノールのようなＣ，−Ｃ，アルカノールとい
った適当な有機溶媒下、好ましくは窒素雰囲気下で、５
０°Ｃないし１２０’Ｃで、好ましくは迎流状悪で加熱
する。場合により、少量の酢酸のような低級アルカン酸
を溶液の中和のために存在させてもよい。そのようにし
て、式（Ｉ）の生成物が単離され常法により精製できる
。

もしくは、上述の製法を改良し、β−ケトエステル（Ｉ
Ｖ）とアルデヒド（Ｉｌｌ）とを最初に反応させて（代
表的には、場合により触媒としてのピペリジンを含んだ
、イソプロピルアルコールのような適当な有機溶媒中、
室温で、大過剰のβ−ケトエステルとアルデヒドとを撹
拌しながら反応させる）式（Ｖ）の中間体化合物を得る
： もし、望むなら、中間体化合物（Ｖ）は、例えば反応混
合物を蒸発させて生じる油状物を水を加えて細かくすり
つぶして、これを濾過し、再結晶して得られる固体生成
物を精製することにより分離することができる。弐（Ｖ
）の化合物はさらに３−アミノクロトン酸エステルと、
代表的には、５０°Ｃないし１２０″Ｃで好ましくは還
流温度で、Ｃ１Ｃ４アルカノールのような適当な有機溶
媒の存在下で好ましくは窒素雰囲気下に加熱し、反応さ
せて、やはり常法により単離・精製できる式（Ｉ）の化
合物を得る。

β−ケ１−エステル（ＩＶ）は既知の化合物であるかま
たは次の方法により製造することができる二い）β−ケ
トエステル（ＩＶ）は、以下の工程式に示される、Ｓ、
Ｍ、１Ｉａｎｎｉｃｋ、　Ｙ、Ｋ１５ｈｉ、　Ｌ隻ｌユ
廁趨、　１９Ｂ３，４８，３８３３．の文献に記載の方
法を基に修正した、Ｂｌａｉｓｅ反応により製造できる
：（ｒＶ） 代表的には、シアノ化合物を、窒素存在下で、亜鉛末と
、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中の適当な
臭化酢酸２〜３ｉ１１ｉとの懸濁液に加える。この混合
物を還流状態で加熱し、さらに適当な臭化酢酸の少量を
加える０反応が終了し、冷却したのら、炭酸カリウム水
溶液を加える。ｐ通抜、ｐ液を希塩酸もしくは２０％ト
リフルオロ酢酸水溶液で処理し、ジクロロメタンのよう
な適当な有機溶媒を加える。次にこの反応混合液を中和
し、β−ケトエステル（ｒＶ）を常法で単離、精製する
。

シアノ化合物は既知化合物かあるいは製造例の項に示し
た文献記載の常法によって製造されるだろう。

（ｉｉ）β−ケトエステル（ＩＶ）の成るものを製造す
る別の方法は、次の工程式で示される：ＣＯＣｌ＋。

（Ｖｌ）　　　　　　　　　　（ＩＶ）（式中、’Ｈａ
ｌ″は、”１ｌｅｔ−ｆｌ″中の水素が”Ｈｅｔｓ中の
環構成窒素に結合しているという条件つきで、ハロであ
り、好ましくはフルオロである。）場合により反応の最
初の段階に銅／臭化銅触媒が加えられてもよく、そして
さまざまな個々の過程において“Ｈａｌ”はブロモであ
るのが好ましい。

代表的には式＠ｌ１ｅｔ−Ｈ″の化合物、ｐ−ブロモア
セトフェノン、前胴、臭化銅および無水炭酸カリウムが
乾燥Ｎ−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中にあ
る混合物を、不活性気体中で約１５０°Ｃに加熱する。

得られた中間体ケトン（Ｍｌ）を常法により単離・ｔ５
製し、次に窒素下でテトラヒドロフランのような適当な
乾燥溶媒中に懸濁させた水素化ナトリウムを加える。適
当なジアルキル炭酸塩を加え、得られる混合液を還流状
態で適切な時間加熱する。別法として、ジアルキル炭酸
塩はそれ自身がｔ８媒となるだろう。得られたβ−ケト
エステル（ＩＶ）は常法により単離、精製される。

式（ｉｌｌ）のアルデヒドと弐（ＩＩ）の３−アミノク
ロトン酸エステルは、既知の化合物であるか、もしくは
文献記載の製法に従った常法により製造することができ
る。

（２）あるいは式（Ｉ）の３，５−ジエステルは、式Ｒ
”ＯＩ＋のアルコールと式（ＩＡ）の対応する５−カル
ボン酸のエステル化によって製造されるだろう。

エステル化は、化合物ＣＩＡ）の誘導体である°“活性
エステル”を経て行われるのが好ましい。

好ましいエステル化の方法を次の工程式に示す：（式中
、Ｒ，Ｒ’および“Ｈｅｔ”は式（Ｉ）の定義と同様で
ある。） 代表的な製造方法は、化合物ＣＩＡ）、２，４．６−　
）リイソプロピルヘンゼンスルフォニルクロライトオよ
び４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの７昆合物
を、ジクロロメタンのような適当な有機溶媒中で室温に
て数時間攪拌し、次に式Ｒ２０１１のアルコールを加え
る。次いで式（Ｉ）の３．５−ジエステルを常法により
単離できる。

別法では、化合物（ＩＡ）を１，３−ジシクロへキシル
カルボジイミドのような適当な脱水素剤の存在下、まず
１−ヒドロキシヘンシトリアゾールと反応させ、そして
ジクロロメタンのような適当な有機溶媒中で中間体であ
る″″活性エステル″を形成させる。さらにこの中間体
をその場で武Ｒ２叶のアルコールと反応させて目的生成
物（Ｉ）を得る。

ＰＡＦ拮抗薬としてだけでなく、方法（２）の中間体と
しても有用である弐（ＩＡ）の５−カルボン酸（式中Ｒ
，Ｒ’および“１ｌｅｔ”は弐（＋）の定義と同様であ
る。）は以下の方法によって都合よ（製造されるだろう
。： （Ａ）次式の化合物の塩基性加水分解：（式中Ｒ，Ｒ’
および“１ｌｅｔ”は式（Ｉ）の定義と同様である。） 加水分解は代表的には、水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウムのような適当な塩基を用い、はぼ゛室温にて
、ジオキサン水ｌ容液のような適当な溶媒中で行う。次
いで弐（ＩＡ）の化合物を常法により単離、精製できる
。化合物（ＩＢ）は前述のハンチ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）
合成（方法（Ｉ））により都合よく製造するか；または
、 （Ｂ） 次式の化合物： （式中Ｒ，Ｒ’および’ｌｅｔ”は式（Ｉ）の定義と同
様である。） をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム　フルオライドのような適当
なフン素イオンの供給源と反応させることにより製造す
る。次いで式（ＩＡ）の化合物が常法により単離できる
。

化合物（ＩＣ）は前述のハンチ合成（方法（Ｉ））によ
り都合よ（製造できる。

弐（ＩＢ）の化合物が１つの不斉中心を持つとき、ハン
チ合成により生成するシアノエチルエステル（ＩＢ）の
（＋）−および（−）−異性体の混合物は、適当なジア
ステレオマー塩を形成し、それを分割し、続いて分離さ
れた化合物（ＩＢ）へ再生させることにより、都合よく
分離できるだろう。好ましくは、４−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−５，５−ジメチル−２〜ヒドロキシ−１
，３，２−ジオキサフォスフォリチン−２−オキサイド
の（ト）−もしくは（−）−異性体との適当な塩をつく
り、得られたジアステレオマー塩の混合物を分別再結晶
すると、分割された単一のジアステレオマー塩が得られ
る（Ｗ、ｄｅｎ　１ｌｏｅｖｅ、　Ｈ，Ｗｙｎｂｅｒｇ
、　」」江ＬＣｈｅｍ、、　５０，４５０８［１９８５
］によって述べられているのと同じ方法）。

これは、炭酸ナトリウムのような、適当な塩基で処理す
ることによって、対応するｉｒ１Ｍ！のシアノエチルエ
ステル（ＩＢ）の（＋）−もしくは（−）−の異性体に
かえられる。

分割したエステル（ＩＢ）の加水分解（方法（八）を参
照されたい）により、１１７Ｉ述の方法（２）により分
割された３、５−ジエステル（Ｉ）（すなわちＲ２は水
素以外のもの）を！！！造するために用いられるであろ
う分離５−カルボン酸（ＩＡ）が得られる。

上記の反応はすべて通常の反応であり、その実施のため
の適当な試薬および反応条件並びに目的化合物の単離方
法は、文献の先例に従がい、および本明細書中の実施例
と製造例の参照によって、当業者が十分に知ることがで
きるだろう。

薬学的に受容できる酸の付加塩は、その遊離塩基と目的
の酸とを当モル量ずつ含む溶液を混合することによって
容品に製造される。一般にこの塩は溶液から沈殿し、こ
れを濾過て集めるかあるいは溶媒を暴発させて回収する
。

式（Ｉ）の化合物の活性は、インビトロにおいてＰＡＦ
の血小板凝集活性を阻止する能力で表わされる。その試
験は次のようにして実施する：ウサギもしくはヒトから
採取した血液検体を、０．１容のＥＤＴ＾・２Ｎａｌｌ
衝液（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム緩衝液）へ
加え、１５分間遠心して、血小板の豊富な血漿を得る。

この血漿をさらに遠心して血小板のペレットを得、これ
を緩衝溶液（４ｍＭ　ＫＢ、Ｐｏ４．６ｍＭ　ＮａｔＨ
ＰＯａ、　ＩＱＯｍＭ　ＮａＣｆ、　０．１％グルコー
スおよび０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＮ７．２５）
で洗い、最後に血小板濃度が２ＸＩＯ”個／ｌｎＲにな
るように緩衝溶液に再び懸濁させる。二の血小板の検体
（０，５ｉＮ）を）８媒のみか、もしくは試験したい特
定の化合物を含む溶媒といっしょにＰａ　ｔｏｎの凝集
検出器で振とうしながら３７゛Ｃで２分間予備加温する
。ＰＡＦを、試験化合物がない試料において最強の凝集
反応が見られるよう充分な濃度で加え（Ｉ０−”から１
０−９モル）、血小板凝集を溶液の光透過率の増加によ
り測定する。この実験をある濃度範囲の被試験化合物の
存在する試料において繰り返し、凝集反応をその極大値
の５０％に減少させるのに必要な被試験化合物の濃度を
ＩＣ，。

（５０％阻止濃度）値として記録する。

弐（Ｉ）の化合物の活性はまた、インビボにおいて、マ
ウスへのＰＡＦ注入による致死作用からマウスを保護す
る能力によっても表わすことができる。０．９χ呵シ塩
化ナトリウム中のＰＡＦ（５０ｇ／　ｋｇ）とＤＬ−プ
ロプラノロール をマウスの尾部静脈から注射（０．２ｍｆｆｉ）　Ｌ，
た。被試験化合物は、ＰＡＦ／プロプラノロール注射を
する直前に、尾部静脈から注射するか、あるいはＰＡＦ
／プロプラノロール注射をする２時間前に経Ｉ」投与す
る。化合物は１群５匹のマウスを用いて種々の投与量で
試験し、死亡率を５０％に減少させる投与量をＰＤ、。

とじて記録する。

本化合物はまた、麻酔モルモットにおいて、ＰＡＦがひ
きおこす気管支収縮現象を減少させる能力によっても試
験される。本Ａノ２験において、気道の抵抗力と肺の動
的コンプライアンスは、空気の流れと経胸膜圧力の記録
および１回換気星の計Ｗ値から計算される。ＰＡＦ　（
Ｉ００ｇ／ｋｇ）によって誘発される気管支収縮を測定
する。はじめにＰＡＦを投与してから１時間後に、被試
験化合物を投与し、この試験をくりかえす。被試験化合
物がＰＡＦ作用による気管支収縮を軽減させる能力を、
比率の形で記録した。

式（Ｉ）の化合物の治療目的のための使用においては、
一般には意図する投与経路および標準的な製剤の手段に
関して選ばれる製剤用担体との混合物として投与される
であろう。たとえば、これらをデンプンもしくは乳糖な
どの賦形剤を含有する錠剤の形でまたは単独の、もしく
は賦形剤と混合したカプセルもしくは小卵状態（ｏｖｕ
ｌｅ）で、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有する
エリキシル剤またはＱＱ剤の形で経口投与されるだろう
。

これらを非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮
下に注射することもできるだろう。非経口投与のために
は、他の物質（たとえば溶液を血液と等張にするのに十
分な塩またはグルコース）を含有してもよい無菌水溶液
の形で用いることが最も良い。

アレルギー性の気管支状態および関節炎の治療薬もしく
は予防薬としてのヒトへの投与において、本化合物の経
口投与量は、−船には平均的成人・患者（７０ｋｇ）に
対する１日量が２〜１０００ｍｇの範囲である。従って
、代表的な成人患者に対し、個々の錠剤もしくはカプセ
ル剤は適当な薬学的に受容できる賦形剤もしくは担体中
に有効化合物ｌないし５００　ｍｇを含有する。静脈内
枚重の投与量は、代表的には１回量が必要に応してｌな
いしｌｏｍ）Ｈの範囲内である。アレルギー性および気
管支の過敏反応の治療においては、噴霧器もしくはエア
ロゾルによる吸入が薬物投与の好ましい経路であろう。

この投与経路による投与水準は、１回投与量が必要に応
して０．１ないし５０ｍｇの範囲内であろう。実際の使
用においては、内科医が個々の患者に最適と思われる実
際量を判断するであろう。これはその患者の年令、体重
および反応に応して変わると思われる。上記の用量は平
均的症例の一例であり、もちろんこれよりも高いかまた
は近い用量範囲が有益である個々の例もありうる。これ
も本発明の範囲に包含される。

さらに、別の観点では本発明は式（Ｉ）の化合物を含ん
でいる薬学的混合物もしくは薬学的に受容できるそれら
の塩を、薬学的に受容できる希釈剤もしくは担体と共に
提供する。

本発明はまた医薬品として使用する、式（＋）の化合物
、もしくは、薬学的に受容できる塩もしくはそれらの混
合物も包含する。

本発明はさらにアレルギー、炎症および分泌過多症状お
よびＷ１環性のショック、発作および血栓症の治療のた
めの医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物もしくは
東学的に受容できる塩もしくはそれらの混合物の用途も
提供する。

本発明はさらに動物（ヒトを含む）の、アレルギー、炎
症もしくは分泌過多症状もしくは循Ｉフ性のショック、
発作、もしくは血栓症における、弐（Ｉ）の化合物、も
しくはその薬学的に受容できる塩もしくはその混合物の
、動物やヒトといった生物への有効量の投与を含む、治
療もしくは予防の方法をも提供する。

以下に本発明の実施例を示す： ピリジン 無水エタノール（４ｍｌ　）中にエチルｌ−＜２メチル
イミダヅ［４，５−ｃ］　　ピリジン−１−イル）ヘン
ジイルアセテート（製造例１を参照されたい）３２３■
（Ｉ，０ミリモル）、２−クロロベンズアルデヒド１４
１■（Ｉ，０ミリモル）およびメチル３−アミノクロト
ネート１１５■（Ｉ，０ミリモル）を含む混液を窒素雰
囲気下、還流状態で８時間加熱した。反応溶液を冷却し
、減圧上濃縮した。残渣のガム状物質をシリカゲルのフ
ランシュクロマトグラフィーで５％ジエチルアミン／酢
酸エチルで溶出し精製した。生成物を含む両分を集め、
減圧上濃縮し、残渣を乾燥エーテル（５ｍｌ）に懸濁さ
せ一晩攬１↑した。得られた固体を戸数し、真空中７０
°Ｃで乾燥し、表題化合物２４８ｍｇを得た。融点２２
６〜２２７°Ｃ０元漂冴」足Δヨー 計）Ｚ（ａ　（ＣｓａｔｌｚｔＣ／ＮａＯ＊トＬテ）　
　：Ｃ，６６，３６；　　Ｈ，５，０１；　　Ｎ、１０
．３２実測値：Ｃ，６６，２９：　　ＩＩ、４．９２；
　　Ｎ、１０．２１−ズＪｒＪＬ−２〜６ 以下のラセミ体化合物は、適当な３−アミノクロトン酸
エステル、置換ヘンズアルデヒドおよびβ−ケトエステ
ル誘導体を使って、実施例１と同様の方法で製造した。

−二（施４ｊ、ｍ□ エタノール６０−中に、エチル４’−（２−メチルイミ
ダゾ！４．５−ｃｌ　　ピリジン−１−イル）ヘンジイ
ルアセテート（！！！造例１参照）　７．５０ｇ　（２
３，１ミリモル）、２−クロロヘンズアルデヒド３．２
５ｇ（２３，１ミリモル）および２−シアノエチル３−
アミノクロトネート３．５６ｇ　（２３，１ミリモル）
を含む混合液を、実施例１で述べたように反応させた。

粗生成物をフランシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ジエチルアミン、１９：１で溶出）で精製し、次いで
エーテル中で細かくすりつぶして、オフホワイトの固体
として表題化合物５．８７５ｇ　（収率４４％）を得た
。融点１７７〜１７９°Ｃ０ 旦分−■■漏 計算値（Ｃｓｚｌｌ。（ＪＮ、Ｏ，とじて）；Ｃ，６６
，０３；　　Ｈ，４，８５；　　Ｎ、１２．０３実測（
ａｒｃ、６５．５９；　　）１，４．８１；　　Ｎ、１
１．８９温メタノール２０−中に実施例７の（±）ノエ
チルエステル２．３４０ｇ　（４，０２ミリモル）シア を含む ｉＳ液ヲ（）　　４−（２，４−’；クロロフェニル）
５．５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオ
キサフォスボリナン−２−オキンド（Ｗ、ｄｅｎ　１ｌ
ｏｅｖｅ１１、ＷｙｎｂｅｒＢ、　Ｊ、Ｏｒｌ、Ｃ匝ｍ
、　、　１９８５．５没、　４５０１３）１．２５０ｇ
　（４，０２ミリモル）と反応させて、ジアステレオマ
ーの塩の混合溶液をつくった。この溶媒を蒸発させ、酢
酸エチル中で細かくすりつぶし、冷却して結晶化させた
。

得られたジアステレオマーの塩の混合物をメタノール／
トルエンから再結晶し、（−）−シアノエチルエステル
（−）−塩２０７　ｍｇを１また。この母液は減圧下で
′ａ縮し、ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶させ
、さらに（−）−シアノエチルエステル（−）−塩３５
０■を１７た。融点１４１−１４４°Ｃ０［α＋Ｈ−−
３６，９°（ｃ　＝０．５２．　　エタノール）。

＋１−ＮＩＩＲ（５００門１１ｚ、　ＣＤＣＺ３）によ
り、ジアステレオマーの純度は９２％である。

兄又定扼Ｘ土 計算値（Ｃ４Ｊ４１（ＪＪ５０６ｐ・ｌＩ２０として）
：Ｃ，５６，６８；　　＋＋、４．７６ｉ　　Ｎ、７．
６９実測値：　Ｃ，５６，９１；　　ｔｌ、４．７０；
　　Ｎ、７．７２この塩を塩基（ＮａＩＣＯ＋）で処理
し、ジクロロメタンで抽出し、表題化合物２７１ｍｇを
得た。融点１７７〜１７９°Ｃ（酢酸エチル）。［α＋
；＝−３Ｓ、２゜（ｃ　＝０．２８．エタノール） 元素分五Ｘ土 計算値Ｃｃｓ□ｌ’１ｚａｃ７Ｎ５０４として）；Ｃ，
６６，０３；　　Ｉｔ、４．８５；　　Ｎ、１２．０３
実測値：Ｃ，６５，１５：　　Ｈ，４，８６；　　Ｎ、
１２．０２実施例８と同様に、実施例７の（±）−シア
ノエチルエステル３．４９２ｇ（６，０ミリモル）を（
＋）−４−（２，４−ジクロロフェニル）　−５，５−
ジメチル２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサフォス
フォリチン−２−オキシド１．８６６　ｇ　（６，０ミ
リモル）と反応させ、得られたジアステレオマーの塩の
混合物をメタノール／トルエンで、次いでジクロロメク
ン／酢酸エチルで再結晶し、光学的に純粋な（＋）シア
ノエチルエステル（＋）−塩２．３０　ｇ　ヲ得り。

この塩を実施例８で述べたように炭酸ナトリウムで分解
し、表題化合物７３５ｍｇを１１だ。融点１７７〜１７
９°Ｃ（酢酸エチル）。［α１ニー＋３８．９°　（ｃ
＝０．２７．エタノール）。

山上 計算値（Ｃ３□Ｉｌｚａ（ＪＮｓＯｍとして）：Ｃ，６
６，０３；　　ＩＩ、４．８５；　　Ｎ、１２．０３実
測値：Ｃ，６６，０２；　　Ｎ、４．９４：　　Ｎ、１
２．２０１什−利− （±）−４−（２−クロロフェニル）　−１，４−ジヒ
ドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２（４−
（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　　ピリジン−１
−イル）フェニル〕ピリジンー５−カルボン酸 室温において、（±）−４−（２−クロロフェニル）−
５−（２−シアノエトキシカルボニル）−１４−ジヒド
ロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−（４−
（２−メチルイミダゾｆ４．５−ｃｌピリジン−１−イ
ル）フェニルコピリジン（実施例７参照）２．９１ｇ（
５ミリモル）を、ジオキサン水溶液（Ｉ：３）９０ａｄ
！中に水酸化ナトリウム６００ｖｔ　（Ｉ５ミリモル）
を含む溶液に撹拌しながら加えた。１時間後、混合液を
塩酸１５ｄ　（Ｉ，０モル）で処理し、減圧下で濃縮し
た。残渣を水に懸濁させ、固体を戸数し、水で洗い、真
空中７０°Ｃで乾燥させて、表題化合物２．５４８ｇを
得た。融点２０６〜２０８°Ｃ。

凡わＨ尼に上 計算（！　（ＣｘｑｌｌｔｓＣＩＮａＯ＊・”／ＪｚＯ
として）：Ｃ，６４，３８；　　Ｈ，４，９１；　　Ｎ
、１０．３６実測値：　Ｃ，６４，２３；　　ｌＩ、４
．８２；　　Ｎ、１０．５７酸 ジオキサン７　、５　ｍｌ中に、実施例８の（−）−シ
アノエチルエステル２７１ｍｇ（０，４６６ミリモル）
および水酸化ナトリウム水溶液２．５４ｍ１　（０，５
５に、　１．４０ミリモル）を含む混合液を、窒素雰囲
気下で１時間室温で撹拌した。塩酸１．４０ｍ１　（Ｉ
Ｍ、　１．４０ミリモル）を１滴ずつ加え、混合液を減
圧下で濃縮した。得られた黄色固体を水に懸濁させ、戸
数し、真空中で乾燥させて、表題化合物２００＋ｎｇ　
（収率８１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：
δ＝０．８（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　２．２８
（３Ｈ，ｓ）、　２．５０（３８，ｓ）、　２．７１（
２Ｂ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

５．３７（ＩＩＩ、ｓ）、　７．１１（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　７．１５（Ｅ４）。

７．２８（２Ｈ，ｓ＋）、　７．４９（Ｉ１＋、ｍ）、
　７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。

７．６３（２８，ｄ、Ｊ＝８１１ｚＬ　８．３４（ｌｉ
ｔ、ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　８．９３（ＩＨｓ）、　９
．０９（ＩＢ、ｓ）ｐ、ｐ、ｍ。

実施例９の（＋）−シアノエチルエステル５３１ｔａｇ
　（０，９１ミリモル）を、実施例１１で述べた方法で
表題化合物に変換した。表題化合物を、黄色固体として
３４ｋ　（収率７１％）得た。

［ｃｒｌ：、＝＋９６．９”　　（ｃ＝０．２９５．！
夕／　−）し）。

−遺新１ｄＬＪユー （±）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−３−エトキシカルボニル−５−（２−メトキシエト
キシカルボニル）−６−メチル−２（，１−（２−メチ
ルイミダゾｉ４．５−ｃｌ　　ピリジン１−イル）フェ
ニル）ピリジン 室温において、乾燥ジクロロメタン１０ｍｆ中に、（±
）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
３−エトキシカルボニル−６−メチル−２（４−（２−
メチルイミダゾ［４，５−ｃｌ　　ピリジン１−イル）
フェニル）ピリジン−５−カルボンＭ（実施例１０参照
）２７０ｍｇ　（０，５ミリモル）　、２，４．６トリ
イソプロビルヘンゼンスルフオニルクロライド３７７■
（Ｉ，２５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジ
ン１５２ｍｇ　（Ｉ，２５ミリモル）を含む冒昆合液を
、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。２−メトキシエタノ
ール１．０ｍを加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。

この混合液を減圧上濃縮し、残渣を過剰の０．５Ｍ塩酸
に溶かし、エーテル２Ｘ３０ｍＮで洗った。水？８液を
過剰の炭酸水素す）　ＩＪウム飽和水溶液で塩基性にし
、ジクロロメタン４×３０ｍ１で抽出した。有機相抽出
液をあわせてＭｇ５Ｏ，で乾燥させ、４縮し、シリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリ
エチルアミン１０：１で溶出）で精製し、適当な両分を
集めたのち、蒸発させて、表題化合物９３■を得た。融
点１９５〜１９６元−索づＹ析％−し 計１１値（Ｃ：１２１１□ＣＩＮ、０５として）：Ｃ，
６５，４７；　　ＩＩ、５．３２；　　Ｎ、９．５４実
測値：　Ｃ，６５，３８；　　ｌ＋、５．３５；　　Ｎ
、９．６６次の製造例は前述の実施例中に用いた中間体
のｗＡ造について示す。

ンー■−イル　ヘンジイルアセ− Ｎ Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、ｌ、　１９７
９．１３５に記載の方法に従い、ｐ−シアノアニリン６
．８９４ｇ　（５８，４ミリモル）を、エタノール２０
〇−中に４−クロロ−３ニトロピリジン９．２６ｇ　（
５８，４ミリモル）を含む７容液に加え、この混合液を
室温で１８時間攪拌した。

得られた黄色の懸濁液を水冷した希アンモニア５００ｍ
１に注ぎ、濾過した。固体を熱エタノール１５０ｍｆｆ
１で処理し、氷冷し、濾過して明るい黄色粉末の表題化
合物１２．１５ｇを得た。融点２１０〜２１１°Ｃ０’
　ＨＮＭｊｊ４ＣＤＣｆ　３）　：　δ＝７．１５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
）Ｉｚ）、　７．７９（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　
８．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６１１２）、　　９．３６（
ｌｔｌｓ）、　　９．８０（ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）ｐ、ｐ
、ｍ。

Ｐｈａｒｍ、１Ｉｅｌｖ、Ａｃ（ａ、　１９７５．５０
＋１８８に記載のｈ法の改良法に従い、塩化ずず（ｎ）
　・２水和物５［ｉ、４ｇ（２５０ミリモル）を、２Ｎ
塩酸３５ｍ１、水１５０ｍｆおよびエタノール７５ｄ中
に４−（Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ］−３−二
トロビリジン（（ａ）を参照）　１２．０ｇ　（５０ミ
リモル）を含む懸濁液に加え、得られた混合液を窒素下
で還流状態で１０分間加熱した。この混合液を氷で冷や
し、水冷した２Ｎ水酸化ナトリウム４００ｍ１中へ注ぎ
、濾過した。クリーム色の固体を２Ｎ水酸化ナトリウム
と水で洗い、それから真空デシケータ−中ご乾燥させ、
光と空気にさらすと、序々に赤味がかった茶色に変化す
る表題化合物９．３１　ｇを得た。

’　Ｉｆ　　　ＮＭＲ（ＣＯＣ７３）　：　　δ　＝３
．５２（２１１，ｂｒ　　３）、　　６．０４（Ｉ１１
ｂｒ　ｓ）、　７．０３（２■、ｄ、Ｊ＝９１１ｚＬ　
７．５９（２１Ｌｄ、Ｊ＝９１１ｚ）８．０７（ｌｔｌ
、ｍ）、　８．２０（Ｉ１１，ｓ）　ｐ、ｐ、ｍ。

（Ｃ）　　ｌ−４−シアノフェニル　−２−メチルイミ
゛ゾ４５−Ｃピ１ジン ３−アミノ−４−（Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ
コピリジン（（９）を参照）　９．３１　ｇ　（４４，
３ミリモル）、トリエチルオルソアセテート４０ｍｆお
よび無水酢酸３０ｍ１の混合液を、窒素下で還流状態で
２時間加熱し、冷却し、減圧下でｅＡ縮した。茶色残渣
を１Ｍ塩酸に）容かし、酢酸エチル２００ｍｆｆ１で洗
った。水相を飽和アンモニア水で塩基性とし、ジクロロ
メタン３Ｘ２００ｄで抽出した。抽出液をあつめて水で
洗い、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、′ａ縮して、茶色固体の表
題化合物６．５ｇを得た。

」二斐紅ＣＤ　Ｃ１！　）　：　δ＝２．６１（３Ｈ，
ｓ）、　７．１３（ｌ１１．ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）、　７
．５８（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．９８（２１
１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）８．４５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　９．１Ｈ１ｔｌ、ｓ）ｐ、ｐ、ａ＋。

亜鉛末８９４ｇ　（Ｉ３，７ミリモル）を、乾燥ＴＩＩ
Ｐ　３ｍＩ中に窒素下で懸濁し、室温で１０分間超音波
をかけた。エチルブロモアセテート２滴を加え、この混
合液を還流状態で５分間加熱した。乾燥ＴＨＦ　６Ｉ２
中に１−（４〜シアノフヱニル）−２−メチルイミダヅ
１４，５．ｃｌ　　ピリジン６４０■（２，７，ｉミリ
モル）を含む溶液を加え、この混合液を５分間還流させ
た。乾燥ＴｔｌＦ２＋＋ｄ！中にエチルブロモアセテー
ト１．８２２ｇ（Ｉ０，９４ミリモル）を含む溶液を還
流状態で１滴ずつ１時間かけて加え、その後さらに１０
分間、混合液を室温で放冷した。５０％炭酸カリウム水
溶ｌ夜１　ｍｌを加え、室温で４５分間攪拌し、アルボ
セル（Ａｒｂｏｃｅｌ　（商品名））をｐ過助剤を用い
て枦遇し、ＴＩＩＦで洗った。ｐ液を減圧上濃縮し、黄
色ガム様物質を得た。この物質を２０％トリフルオロ酢
酸水溶液１０ｄおよびジクロロメタン５０−の混液で処
理し、室温で１５分間攪拌した。混合液を炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液を加えて中性とし、ジクロロメタン
２×３０−で抽出した。抽出液をあわせてＭｇ５Ｏｎで
乾燥させ、減圧下で濃縮し、ネ■生成物をシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィー（Ｉ０％から２０％へと
濃度変化させるメタノール／酢酸エチルで溶出）で精製
し、適当な両分を集め、菖発させて、黄色ガム様物質と
して表題化合物４８０■（収率５４％）を得た。この物
質を再びクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル／メタ
ノール７：１で溶出）、得られた適当な百分を集め蒸発
させて、白色固体を得た。融点１１１〜１１２”Ｃ（酢
酸エチル）。

’ＩＩ−ＮＭｌ？（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝１．３２（３
１１，ｔ、Ｊ＝６１１ｚ）、　２．６１（３１１，ｓ）
、　４．０９（２１１，ｓ）、　４．２８（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝６１１ｚ）、　７．１６（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝６１１
ｚ）、　７．５５（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．
２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．４６（Ｉ！ｌ、
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　９．０９（ＩＨ，ｓ）　ｐ、ｐ、
ｎ＋。

」コ乙 ２．６−シメチルー４　（ＩＨ）−ピリドン（並並」国
ユ８４、４８１１Ｘ、（Ｉ９７６））５２．５６ｇ（０
，４２７％ル）を５０°Ｃで水１００ａ＆に溶解し、発
煙硝酸４０Ｉｔｌを１滴ずつ加えた。これを４５分間氷
冷し、生じた淡黄褐色の結晶を濾過して得、これを少呈
の水で洗い、吸引乾燥し、２．６−シメチルー４　（Ｉ
Ｈ）−ピリドン硝酸塩４６．７９ｇ（収率５９％）を得
た。この物質を室温で、発煙硫酸２３ｍ１および発煙硝
酸３１ｄの混液中へすこしずつ加え、１００°Ｃに加熱
し、５．５時間この温度を保った。混合液を氷上に注ぎ
、炭酸カリウム飽和水溶液で中性にした。淡黄色の沈殿
を戸数し、ソックスレー抽出器を用いて熱イソプロパツ
ールで抽出した。減圧下、イソプロパツールを除き、表
題化合物２６．５ｇ　（収率６３％）を得た。

］二人眼す００ＭＨｚ　、　ＭｅＯＨ−ｄ　ａ　）　：
δ−２，３８（３Ｈ，ｓ）、　２．４５（３Ｈ，ｓ）、
　６．３９（ＩＨ，ｓ）ｐ、ｐ、ｓ。

［有］）　　４−　　ロロー　６−ジ　　ルー　−ニ　
ロピ区ｌ Ｉ学蓋詰（Ｙａｋｕ　ａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ　、　８７
＋　３８７（Ｉ９６７）の方法により、２．６−シメチ
ルー３−二トロー４（Ｉ１１）−ピリド７（（ａ）を参
照）　１１．２３ｇ　（６６，８ミリモル）およびフォ
スホラスオキシクロライド５７−を還流状態で１．５時
間共に加熱した。過剰の試薬を減圧下で除き、残渣をジ
クロロメタン１５０−に溶解した。この溶液を粉炭酸水
素ナトリウム水溶液で水相がｐＨ７になるまで処理し、
次に有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、減圧下で
−ｅＡ縮し、淡黄色固体の表題化合物９．８ｇ　（収率
７９％）を得た。注意：本化合物は皮フ刺激性の危険性
がある。

’ＩＩ　　ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、ＣＤＣＦ＊）　：
δ−２，３８（３１１，ｓ）、　２．６１（３Ｂ、ｓ）
、　７．２２（Ｉ１１，ｓ）ｐ、ｐ、ｍ。

エタノール１６０−中に、４−クロロ−２，６−シメチ
ルー３−二トロビリジン（（ｂ）を参照）９．８０ｇ（
５２，５ミリモル）および４−アミノヘンジニトリル６
．２０ｇ　（５２，５ミリモル）を含む溶液を室温で１
６時間攪拌した。減圧上溶媒を除き、残渣をジクロロメ
タン２００ｄに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液１００ｉｙｆで洗った。有機相をＨｇＳＯ４で乾燥し
、減圧下？ａ縮し、得られたガム様物質にエーテル１０
０Ｉｄを加え結晶化させ、５分間超音波をかけた。これ
を戸数し真空中で乾燥し、黄色固体の表題化合物９．８
０ｇ　（収率７０％）を得た。融点１７１〜１７２°Ｃ
０ ’１１　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ（ｕｓ）　：　
δ−２，４９（３Ｈ，ｓ）、　　２．７６（３Ｈ，ｓ）
、　　６．９６（Ｉ８，ｓ）、　　７．３５（２１１，
ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　　７．７４（２）１．ｄ、Ｊ−
８１１ｚ）、　　８．６９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　　ｐ、
ｐ、ｍ。

ジクロロメタン２０ｄおよびエタノール１００戚の混液
中に、４−　（Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ）−
２，６−シメチルー３−二トロピリジン（（Ｃ）を参照
）５．ＯＯｇ　（Ｉ８，６ミリモル）を含む溶液を、１
３８ｋＰａ　（２０ｐ、ｓ、ｉ、）　、２０℃で炭素に
担持された１０％パラジウム（５００■）上で３時間水
素添加した。

触媒を炉別し、減圧上溶媒を除き、茶色固体の表題化合
物４．２０ｇ　（収率９４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＩｌｚ、ＭｅＯＨ−ｄａ）　：δ
−２，３９（３Ｈ，ｓ）。

２．６２（３Ｈ，ｓ）、　６．９８（ｌＨ，ｓ）、　７
．１１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．６２（２１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　ｐ、ｐ、ｍ。

３−アミノ−４−（Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ
）−２，６−シメチルピリジン（（ｄ）を参照）４．２
０ｇ　（Ｉ７，６ミリモル）、無水酢酸１２．ＧｍＲお
よび酢酸１２　、６　ｍｌの混合液を１００’ｃで１６
時間撹Ｉ↑した。

減圧下、過剰の試薬を除き、残渣のガム様物質を水に溶
かし、濃アンモニア水を加えて塩基性とした。白色沈殿
物を戸数し真空中で乾燥させ、表題化合物４．０６ｇ　
（収率８８％）を得た。融点２６０〜２６２°Ｃ。

Ｉ上」ＭＲ（３００ＭＩＬｚ、ＣＤ（Ｊ３）　：δ−２
，６０（３１１，ｓ）、　２．６５（３１１，ｓ）、　
２．９０（３１１，ｓ）、　６．８１（ｉｌｌ、ｓＬ　
７．５５（２ｆｔ、ｄ　Ｊ＝８１１ｚ）、　７．９６（
２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）　ｐ、ｐ、ｍ。

元７Ｊ）Ｊ厄％づ− 計１γ値（ＣＩ６１１１４Ｎ４として）：Ｃ，７３，２
６；　　ｔｌ、５．３８；　　Ｎ、２１．３６実測値：
　Ｃ，７３，５７，Ｉｔ、５．３７；　　Ｎ、２１．５
３二上 本表題化合物は、出発物質を１−（４−シアノフェニル
）　−２，４，６−トリメチルイミダヅ日、５−ｃｌピ
リジン（（ｅ）を参照）として、！！！造例１　（ｄ）
と同様の方法により、ガム様物質として得られた。

’　Ｉｔ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤ（４３）
　：δ−１，３６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．５９（３Ｂ、ｓ）、　２．６２（３１１，ｓ）、　
２．９０（３１１，ｓ）、　４．０９（２ＨｓＬ　４．
１９（２１１，ｑ、Ｊ＝６１１ｚ）、　７．５５（２１
１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）　　７．９７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、　８．２１（Ｉｌｌ、ｓ）　ｐ、ｐ、ｍ。

代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは、２つの隣接した環炭素原子上のメチレン
   ジオキシで、もしくはニトロ、ハロ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、アリール（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルカンスルフォニル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
   チルおよびシアノから各々独立に選ばれる１ないし３個
   の置換基で、場合により置換されていても良いフェニル
   基を表し；Ｒ＾１は、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルもしくは
   アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルを表わし； Ｒ＾２は、水素、Ｃ＿５−Ｃ＿７シクロアルキル、アリ
   ール（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルもしくはＣ＿１−Ｃ＿
   ６アルキルを表わし、このＣ＿１−Ｃ＿６アルキルはシ
   アノ、トリメチルシリル、ハロもしくはＣ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシで場合により置換されていてもよく；そして “Ｈｅｔ”は （ａ）ベンゾ−、ピリド−、ピリダジノ−、ピリミド−
   もしくはピラジノ−に場合により融合しているイミダゾ
   リル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
   ミジニル、ピラジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリ
   ル基であるか、または、（ｂ）オキサゾロ−もしくはチ
   アゾロ−が融合したイミダゾリル基、 のいずれかを表わし、その際“Ｈｅｔ”はＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、トリフルオロ
   メチルおよびハロから各々独立に選ばれる３個までの置
   換基で場合により置換されていても良く： そして、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２の定義での“アリール
   ”は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニル、スルファモイルお
   よびシアノから各々独立に選ばれる１ないし２個の置換
   基で場合により置換されていても良いフェニル基を表わ
   す。〕 で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２、式（ I ）においてＲが２つの隣接した環炭素原子
   上のメチレンジオキシか、もしくはハロ、トリフルオロ
   メトキシおよびシアノから各々独立に選ばれる１ないし
   ２個の置換基で置換されたフェニルのいずれかである請
   求項１記載の化合物。 ３、式（ I ）においてＲが２−クロロフェニル基もし
   くは２−ブロモフェニル基である請求項２記載の化合物
   。 ４、式（ I ）においてＲが２−クロロフェニル基であ
   る請求項３記載の化合物。 ５、式（ I ）においてＲ＾１がメチル、エチルである
   かもしくは場合により１ないし２個のハロ置換基により
   環置換されたベンジルである請求項４記載の化合物。 ６、式（ I ）においてＲ＾１がエチル基である請求項
   ５記載の化合物。 ７、式（ I ）においてＲ＾２が水素、シクロヘキシル
   、ベンジル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、２−シアノエチ
   ル、２−トリメチルシリルエチルまたは２−メトキシエ
   チルである請求項６記載の化合物。 ８、式（ I ）においてＲ＾２がメチルもしくは２−メ
   トキシエチルである請求項７記載の化合物。 ９、式（ I ）において、“Ｈｅｔ”が、２−メチルイ
   ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾー
   ル−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、２−メ
   チルベンズイミダゾール−１−イル、３，５−ジメチル
   −１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−トリフル
   オロメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル
   、２−ブチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イ
   ル、２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−
   イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３
   −イル、２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
   １−イル、７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［４，５
   −ｄ］ピリジン−３−イル、２−メチルイミダゾ［４，
   ５−ｃ］ピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチル
   イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、２，４−
   ジメチルイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾ
   ール−１−イル、２，４，５−トリメチルイミダゾール
   −１−イル、４−メチルイミダゾール−１−イル、２−
   メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン
   −３−イル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾ
   ール−１−イル、４−メチルオキサゾール−５−イル、
   ２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、６−メチルイ
   ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルもしくは４
   −メチルチアゾール−５−イルである請求項８記載の化
   合物。 １０、式（ I ）において、“Ｈｅｔ”が、２−メチル
   イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルもしくは２
   ，４，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
   −１−イルである請求項９記載の化合物。 １１、式（ I ）において、“Ｈｅｔ”が、２−メチル
   イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルである請求
   項１０記載の化合物。 １２、請求項１ないし１０のいずれか１項記載の式（
   I ）の化合物もしくは薬学的に受容できるそれらの塩を
   薬学的に受容できる希釈剤または担体と共に含有してな
   る、アレルギー、炎症、分泌過多状態並びに循環系のシ
   ョック、発作および血栓症を治療するための薬学的組成
   物。