JPH01254678A - ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、人間や動物におけるアレルギー性疾患及び炎
症性疾患の治療に有効なある特定のジヒドロピリジン類
に関する。

（従来の技術） １．４−ジヒドロピリジン類の多くは、従来より抗虚血
薬及び抗高血圧薬として知られている。これらの化合物
は、カルシウムが細胞中に入り込むのを抑制することが
でき、従って種々の心臓疾患の治療又は予防に有効、す
なわち抗高血圧薬として効果がある。（例えばＥＰ−Ａ
−１００１８９を参照）。

しかしながら、本発明の化合物は血小板活性化因子に対
する強力で選択的な拮抗剤であり、全く異なる分野（す
なわち、喘息のようなアレルギー性疾患及び関節炎のよ
うな炎症性疾患の治療）において臨床治療用として有用
である。

血小板活性化因子（ＰＡＦ）　（Ｉ−０−アルキル−２
−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン
）はエーテル燐脂質であり、１９７９年にその構造が初
めて解明された。ＰＡＦは炎症を起こす前の多くの細胞
、血小板、及び腎臓から造り出され、放出され、そして
これらと相互作用する。ＰＡＦは、強力な血小板凝集作
用に加えて、直接又は他の強力なメゾイエイタ（例えば
、トロンボキサンＡ２やロイコトリエン等）の放出によ
って導き出される広範囲の生物学的活性を示す、生体外
において、ＰＡＦは好中球の運動と凝集、及び組織に損
傷を与える酵素と酸素ラジカルの好中球からの放出を促
す、こうした活性により、炎症反応及びアレルギー反応
においてＰＡＦが重要な役割を果たし、この活性が生体
内におけるＰＡＦの作用に寄与することとなる。従って
皮肉ＰＡＦは、痛みを伴った炎症反応、炎症性細胞の蓄
積、及び血管透過性の増大を引き起こし、これはアレル
ゲンに暴露された後に起こるアレルギー性皮膚反応に相
当する。同様に、ＰＡＦの気管内（ｉｎｔｒａｔｒａｃ
ｈｅａｌ）投与によって、喘息の際にアレルゲンによっ
て引き起こされる急性気管支収縮及び慢性炎症反応によ
く偵た状態を発生させることができる。従って、ＰＡＰ
の作用に拮抗する薬物、つまりＰＡＦによるメゾイエイ
タの放出を防ぐ薬物は、喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎
、及び葎麻疹のような、種々のアレルギー性疾患、炎症
性疾患、及び過分泌性疾患の治療に対して臨床面での有
効性を示すであろう。

上記の点に加えて、ＰＡＦは他の多くの内科疾患にも関
与していると考えられている。すなわち、循環系の冠血
栓（全身性の低血圧症が現れることを特ｉ枚とする）、
原性高血圧Ｊ□ｙ、及び肺皿管透過性の増大等に関して
は、ＰＡＦを注入することによってこれらによく似た症
状をつくり出すことができる。このことは、エンドトキ
シンを注入することによって循環ＰＡＦレベルが増大す
るという事実と相まって、ＰＡＰがある形態の冠血栓に
おける主たるメゾイエイタとなっていることを示してい
る。

２０〜２００　ｐｍｏｌ　ｋｇ−’ｍ１ｎ−’の投与量
でＰＡＦをラットに静脈内注入すると、前払ＩＩりにひ
どい出血性びらんが生じる。従ってＰＡＦは、その内因
性放出がある形態の胃潰瘍形成の基礎となるか、あるい
は原因となりうるような、最も強力な胃潰瘍誘発剤であ
ると言える。乾固は、皮膚障害を特徴とする炎症性及び
増殖性疾患である。ＰＡＦは炎症を起こす可能性のある
物質で、乾窟患者のかさぶたから単離されており、従っ
てＰＡＦが乾窟疾患において何らかの役割を果たしてい
ることがわかる。さらに、心臓血管疾患に対してＰＡＦ
が異常病態生理学的な役割を果たしている可能性を示す
証拠が次々と見出されつつある。すなわち、アンギナ患
者に関する最近の研究から、心房のベーシングの間にＰ
ＡＦが放出されることが明らかとなっている。ビッグに
ＰＡＰを冠動脈内注入すると冠動脈流量が城少し、また
モルモットの心臓に注入すると局所的短絡及び虚血が誘
発される。さらに、ＰＡＦは腸間膜の動脈調製物におい
て、外来的に投与されても、また内因的に放出されても
、血栓の形成を開始することが明らかとなっている。さ
らに最近では、動物モデルの脳卒中にて引き起こされる
脳虚血において、ＰＡＰが何らかの役割を果たしている
ことが分かっている。

（発明が解決しようとする課題） 従って本発明は、ＰＡＦの作用に拮抗することのできる
能力があることにより、上記疾患のいずれの治療に対し
ても効能があるものと思われる化合物の提供を目的とす
る。

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、一般式（＋） ｃ式中、 Ａｒはニトロ、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ４７／Ｌ／キル、Ｃ
Ｉ−Ｃ４アルコキシ、フルオロ−（ＣＩ　　Ｃ−アルコ
キシ）、アリール（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ、ＣＩ　
−Ｃ４７ルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる
群から独立して選ばれる最高３つまでの置ＩＡ基によっ
て必要に応じて置換されたフェニルであり；ＲとＲ１は
それぞれ独立していて、ＣＩ−Ｃ−アルキル又はアリー
ルであり； Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立していて、ＨもしくはＣＩ　
　Ｃｈアルキルであるか、又はＲ２とＲ３はそれらが結
合している窒素原子と一諸になってピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、もしくはＮ−（置
ＩＡ）−ピペラジニル基になってぃてもよく、このとき
前記置換基はＣＩ　　Ｃ４アルキル、ＣＩ　　Ｃａアル
カノイル、もしくはピリジルであり；又は Ｒ２が１１もしくはＣ，−Ｃ，アルキルであって、Ｒ３
が（ａ）　　Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、アリール、イ
ンダニル、もしくはヘテロアリールであるか、又は（ｂ
）　　ｃｓ　　ｃｔシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコ
キシカルボニル、了り−ル、及びヘテロアリールからな
る群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換さ
れたＣＩ　　Ｃａアルキル基であり；Ｘは０又はＮｌ＋
であり： Ｙは　−（ＣＨり、−であってｍは４もしくは５でであ
ってｎは１もしくは２、及びρはＯもしくは１であり；
そして Ｚは少なくとも１つの窒素原子及び必要に応じて１つの
酸素原子もしくはイオウ原子を含存した５員又は６員の
芳香族複素環基であって、このとき前記複素環は必要に
応じてベンゼン環と縮合していでも、又は１つ以上の窒
素原子あるいは１つの酸素原子もしくはイオウ原子を含
有した別の５員又は６員の芳香族複素環と縮合していて
もよく、そして２は必要に応じて、Ｃ，−Ｃ，アルキル
、Ｃｌ−０４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、及びシアノからなる群から独立して選ばれる最高３
つまでの置換基によって置換されている〕で表される化
合物及び医薬用として許容しうる弐（＋）の化合物の塩
が提供される。

ハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード
を意味する。３つ以上の炭素原子を含むアルキル基及び
アルコキシ基は、直鎖であっても技分かれ鎖であっても
よい。

Ａｒ、　Ｒ，Ｒ’、及びＲ３の規定において使用されて
いる“了り−ル°゛とは、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｌ　　Ｃａアルコキシ、ヒ
ドロキシ、（ｃ＋　　Ｃ４アルコキシ）カルボニル、Ｃ
，−Ｃ４アルキルスルホニル、及びシアノからなる群か
ら独立して選ばれる最高３つまでの置換基によって必要
に応じて置換されたフェニルを意味する。

Ｒ３の規定において使用されている゛ヘテロアリール基
°とは、ヘテロ原子として１つ以上の。、Ｓ、もしくは
Ｎ原子を含有した５員又は６員の芳香族複素環基を表し
、このとき前記芳香族複素環基は必要に応じてベンゼン
環と縮合していても、また複素環もしくは縮合ベンゼン
環において、Ｃｌ　　Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコ
キシ１、及びハロゲンからなる群から選ばれる１つ又は
２つの置換基により必要に応じて置換されていてもよい
。好適なヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チ
エニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、及
びオキサシリル等があり、これらはいずれも必要に応じ
てベンゼン環と縮合していても、あるいはＣ３−０４ア
ルキル、Ｃｌ−Ｃａアルコキシ、及びハロゲンからなる
群から選ばれる１つ又は２つの置換基によって置換され
ていてもよい。従ってヘテロアリールとしてのＲ３の特
定の例としては、ピリド−２−イル、４−及び６−メチ
ルピリド−２−イル、チアゾール−２−イル、４−及び
５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチアジア
ゾール−２−イル、５−メチルオキサジアゾール−２−
イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、ベンゾ
チアゾール−２−イル、並びに５−エトキシベンゾチア
ゾール−２−イル等がある。

Ｚは好ましくは、イミダゾリル、チアゾリル、オキサシ
リル、トリアゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、
イミダゾピリジル、又はイミダゾピリジル基であって、
これらの基のいずれもが必要に応じて式（Ｉ）に関して
規定したように置換されている。

Ｚの代表的な例としては、２−メチルイミダゾ（４，５
−Ｃ）ピリド−１−イル、１−メチルイミダゾ（４，５
−ｃ）ピリド−２−イル、２−トリフルオロメチルイミ
ダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル、２−ｎ−ブチル
イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリド−１−イル、３．５−ジ
メチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−メ
チル−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−１−イル、２−
メチルイミダゾ（Ｉ，２−ａ）ピリド−３−イル、２−
メチルベンズイミダゾール−１−イル、１−メチルベン
ズイミダゾール−２−イル、２．４．５−トリメチルイ
ミダゾール−１−イル、２．４−ジメチルチアゾール−
５−イル、２．４−ジメチルオキサゾール−５−イル、
２，６−シメチルビリドー３−イル、および２−メチル
イミダゾ−（Ｉ，２−ｂ）チアゾール−３−イル等があ
る。

上記のＺのうちではイミダゾピリジル基が特に好ましい
基であり、１−位、２−位、又は３−位にてＹに結合す
ることができる。環縮合の位置は、イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジル、イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジル、及び
イミダゾ（Ｉ，２−ａ）ピリジルを含むように変わって
もよい、これらの基は、縮合環のいずれか又は両方にお
いて、上記にて規定したように置換されていてもよい。

ＲとＲ１の一方がアリールの場合、他方はＣｌ　　（−
４アルキルであるのが好ましい。

Ａｒは、前記にて規定したような１つ又は２つの置換基
によって置換されているフェニル基であるのが好ましい
。Ａｒは、１つ又は２つのハロゲン置換基（好ましくは
、クロロもしくはフルオロ）によって、あるいは１つの
ベンジルオキシもしくはヒドロキシ置換基によって置換
されたフェニル基であるのがさらに好ましい。Ａｒは２
−クロロフェニルであるのが最も好ましい。

ＲとＲ１は、ＲとＲ１の一方だけがフェニル又はへロフ
ェニルであるという条件で、メチル、フェニル、又ハハ
ロフェニル（最も好ましくは４−フルオロフェニル）で
あるのが好ましい。

Ｒ２は好ましくは１１である。

Ｒ３は好ましくは２−ピリジル又はＬ−ブチルである。

Ｘは好ましくはＯである。

Ｚは２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イ
ル、１−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−２−イ
ル、３．５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−４
−イル１．又は２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ルであるのが最も好ましい。

最も好ましい化合物は式 で表される化合物である。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉中心を含み、
従って１つ以上の対の鏡像異性体として存在するが、こ
うした個々の異性体の対は、物理的方法（例えば、出発
化合物、その適切な塩、又はその誘導体に対する分別結
晶やクロマトグラフィー）によって分離することができ
る。本発明は、分離されようとされまいと、式（Ｉ）の
化合物の鏡像異性体を全て含む。

医薬用として許容しうる弐（Ｉ）の化合物の酸付加塩は
、無毒の酸付加塩を形成するような酸類から製造される
塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくはｉ
ｌｉ硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びＰ−）ルエンスルホン
酸塩等）である。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は次のようなプロセ
スによって得ることができる。

１つの特定のプロセスにおいては、本発明の化合物は、
ハンチの合成法により以下のような反応式に従って合成
される。

（ａ） 又は（ｂ） （工） 上記反応式中、Ａｒ、　Ｒ，Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　
Ｘ、　Ｙ、及び２は式（Ｉ）について規定した通りであ
る。

代表的な方法においては、ケト化合物（Ｉ）又は（ＩＶ
）とアルデヒドを適切な有機溶媒中（例えばエタノール
のようなＣ，−Ｃ，アルカノール）にて約１５分間加熱
還流し、次いでアミノ化合物（ｎ）又は（Ｖ）を加える
。これとは別の方法では、アミノ化合物（ｔｒ）又は（
Ｖ）、ケト化合物（ｌＩ［）又は（■）、及びアルデヒ
ドを溶媒中で混合し加熱することもできる。必要に応じ
て、酢酸のような低級アルカノール酸を少量加えて溶液
を中和する。こうして得られた溶液を、反応が木質的に
完了するまで（一般には、２４時間以下）６０〜１３０
°Ｃ（好ましくは還流下にて）で加熱する。次いで、従
来法（例えば、分配、再結晶、又はクロマトグラフィー
等）によって弐（Ｉ）の生成物を単離・精製することが
できる。

上記のプロセスにて使用されている出発物質は公知の化
合物であるか、あるいは従来法（例えば、後述の実施例
において説明されている方法）によって合成することが
できるような化合物である。

式（Ｉ）のある化合物は、単純な化学変換反応によって
得ることができる０例えば、Ａｒがヒドロキシフェニル
であるような式（Ｉ）の化合物は、例えばエタノール中
にて炭素担持パラジウム上に水素を通じて、相当するベ
ンジルオキシ化合物の接触水素化反応を行うことによっ
て得ることができる。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の有効性は、生体外に
おいてＰＡＦの血小板凝集作用を抑制する能力があると
いう点で明らかである。試験は次のように行われる。

ウサギ又は人間から血液サンプルを採取し、これを０．
１νｏ１のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム緩衝液
中に入れ、１５分間遠心分離にかけて血小板に冨んだ血
漿を得る。血漿をさらに遠心分離にかけて血小板のベレ
ットを調製し、このベレットを緩衝’（＆　（４ｍＭ　
ＫｌｈＰＯ４，６ｍＭ　ＮａｚｌｌＰＯ４＋　１００ｍ
ＭＮａＣ１，０，１χグルコース、及び０．１χ牛血清
アルブミン、　ｐｌ＋　７．２５）で洗浄し、そして最
後に再び緩衝液中に懸濁させて２Ｘ１０’血小板／ｄの
濃度にする。サンプル（０，５ｍ１）をバトンアブレボ
メーター（Ｐａｔｏｎ　ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）中
にて、ビヒクル単独又はビヒクル中に試験すべき特定の
化合物を含有させて、撹拌しなから３７゛Ｃで２分間予
備インキュベーションを行う、　ＰＡＦを十分な濃度と
なるよう加えて、試験化合物（Ｉ０−”〜１０１モル／
ｌ）が存在しない状態で最大６集レスポンスが得られる
ようにし、そして溶液の光透過度の増加を追跡して調べ
ることによって血小板の凝集の程度を測定する。

試験化合物をある範囲の濃度で存在させて本実験を繰り
返し、レスポンスをその最大値の５０％にまで減少させ
るのに必要な化合物の濃度をＩＣ５゜値として記録する
。

式（Ｔ）の化合物のを動性は、マウスにＰＡＦを注入し
たときにマウスが致死に至るのを阻止することができる
という能力によって、生体内においても実証される。Ｐ
ＡＦ　（５０μｇ／ｋｇ）とＯＬ−プロプラノロール（
５ＩＩＩｇ／ｋｇ）の混合物を０．９Ｘ　ｗ／ｖの塩化
ナトリウム溶液中に溶かし、これを尾の静脈からマウス
に注入（０，２ｍｊりする。試験すべき化合物は、ＰＡ
Ｆ／プロプラノロールを注入する直前に尾の静脈に注入
するか、あるいは胃管栄養法により２時間前に経口投与
する。５匹のマウス群に対して数種の投与量で投与して
化合物の試験を行い、死亡率が５０％に減少するときの
投与量をＰＤｓ。値として記録する。

麻酔をかけたモルモットに対し、ＰＡＦによって誘発さ
れる気管支収縮を減少させることができるか否かについ
ても、本発明の化合物を試験する。

この試験においては、気道抵抗及び原動的コンプライア
ンスは、気道圧力と経胸１１り圧力の記録値並びに１回
呼吸量の計算値から算出される。これによりＰＡＦ（Ｉ
００ｎｇ／ｋｇ）によって気管支収縮が引き起こされる
か否かが決定される。ＰＡＦを最初に投与してから１時
間後に試験すべき化合物を投与し、本試験を繰り返す。

ＰＡＰによって誘発される気管支収縮を減少させること
ができるという本発明の化合物の能力を比率（ｒａｔｉ
ｏ）として記録する。

治療用として使用するために、式（Ｉ）の化合物は通常
、意図する投与経路及び標準的な医薬仕様を考慮して選
定された医薬用キャリヤーと混合して投与される０例え
ば、澱粉や乳糖のような賦形剤を含有したタブレットの
形態で、あるいは単独もしくは賦形剤と混合してカプセ
ルすなわち罪状の形態で、あるいは風味剤や着色剤を含
有したエリキシルもしくはサスペンションの形態で、式
（Ｉ）の化合物を経口投与することができる。さらに式
（Ｉ）の化合物は、非経口的に、例えば静脈注射、筋肉
注射、又は皮下注射によって投与することもできる。非
経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は殺菌処理した水溶
液の形態で使用するのが最もよく、このとき本水）８液
は、ン容液を血と等浸透性にするための他の物質、例え
ば十分な塩又はグルコースを含有してもよい。

アレルギー性気管支疾患及び関節炎の治療処置並びに予
防処置のため人間に投与する場合、式（Ｉ）の化合物の
経口投与量は、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して
通常２〜１０００　ｍｇ／日の範囲である。従って典型
的な成人患者の場合、個々のタブレット又はカプセルに
は、医薬用として許容しうる適切なビヒクルもしくはキ
ャリヤーと共に、１〜５００ｍｇの活性化合物が含有さ
れている。静脈注射の場合の投与量は、通常は必要に応
じて１回の投与当たり！”−ＩＣ１ｍｇの範囲内である
。アレルギー性気管支疾患の治療に対しては、ネブライ
ザー又はエアゾールによる吸入が好ましい薬物投与経路
である。本経路による投与量は、必要に応じて１回の投
与当たり０．１〜５０ｍｇの範囲内である。実際に使用
する場合には、医師が個々の患者に最も適した投与量を
決めるが、年令、体重、及び個々の患者の反応の仕方に
よって投与量が変わる、上記の投与量は平均的なケース
の１つの例であるが、より高い投与量範囲もしくはより
低い投与量範囲が好ましいようなそれぞれのケースがあ
るのは当然であり、こうした投与量範囲も本発明の範囲
内である。

従って更なる態様においては、本発明は、弐（Ｉ）の化
合物又は医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合物の塩
、及び医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤ
ーを含む医薬用組成物を提供する。

さらに本発明は、医薬用、特に人間のアレルギー性疾患
及び炎症性疾患を治療するための医薬用として、式（Ｉ
）の化合物又は医薬用として許容しろる式（Ｉ）の化合
物の塩を含む。

さらに本発明は、アレルギー性疾患治療用及び炎症性疾
患治療用の医薬を製造するために式（Ｉ）の化合物又は
医薬用として許容しろる式（Ｉ）の化合物の塩を使用す
ることを含む。

以下の実施例においては、温度は全て°Ｃで表示する。

　ＮＭｒｌによる分析結果は、ＣＤＣ１ｚ中３００Ｍｔ
ｌｚにて測定して得られたものである。Ｊ値はｔｌｚ表
示であり、ｍＭはミリモルに対する略号である。

モイル　−１４−ジヒドロビ１ジン ＋１−（ピリド−２−イル）−３−アミノクロトンアミ
ド（０，５０ｇ、　２．８ｍＭ）　、２−クロロベンズ
アルデヒド（０，３９ｇ、　２．８ｍＭ）及び４−（２
−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ブ
チル　３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロ
ピオネート（Ｉ，０４ｇ、　２．８ｍＭ−合成例１参照
）を無水エタノール（Ｉ５ｃ１１１’）に溶解し、本混
合物を窒素雰囲気下で５時間加熱還流した。溶液を冷却
した後、減圧で溶媒を蒸発除去して乾燥した。得られた
残留物をカラム・クロマトグラフィー〔シリカ−メルク
（Ｍｅｒｃｋ）社製“′キーゲルゲル６０　（Ｋｉｅｓ
ｅ１ｇｅ１６０）”；　　溶離液−ジクロロメクン：メ
タノール＝９’７：３）により精製した。高純度の生成
物を含んだフラクションから溶媒を蒸発除去して乾燥し
、残留した泡状物を再びジクロロメタン（２ｃｍ’）に
熔解した。これにエーテルを加えると（２５ｃｍ’）、
生成物が析出した（０．２１ｇ、　　収率１２％、融点
１２９〜１３２°Ｃ）。

云１分訴ユΣＬ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６６，３７；　１１．５．
０３；　Ｎ、１２．７５ＣｚＪｈｚＣＩＦＮｂＯｉ　と
すると：Ｃ，６６，４１；　Ｉ＋、４．９２．　Ｎ、１
２．９１Ｎ−（ピリド−２−イル）−３−アミノクロト
ンアミドは、アンモニアと市販のＮ−（アセトアセチル
）−２−アミノピリジンとを反応させて従来法により得
た。

災斑皿ｌ二■ 以下の化合物は、適切なβ−ケトエステル（合成例１〜
１２参照）、Ｎ−（ピリド−２−イル）−３−アミノク
ロトンアミド、及び適切に置換されたベンズアルデヒド
を出発物質として、実施例１に記載の方法に従って合成
した。

ユＪＭＭＪｉ ジカルボニル Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−アミノクロトンアミド、２−
クロロベンズアルデヒド、及び上記のβ−ケトエステル
（合成例７参１（ｑ）を使用し、実施例Ｉに記載の方法
に従って表記化合物を合成した（融点１００〜１０６°
Ｃ）。

五坐立扼」％Ｌ 実測値：　　　　　　　　Ｃ．６７、４１１　）１，６
．９９；　Ｎ，９．９Ｃ，。ＩｈｔＣＩＮＪｚとすると
：　Ｃ，６７、８１；　ＩＩ，６．７９；　Ｎ，１０．
２Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−アミノクロトンアミドは、
アンモニアと市販のＮ−　（アセトアセチル）　−１−
ブチルアミンとを反応させて従来法により得た。

木炭担持の１０％パラジウムを含存したエタノール（Ｉ
０ｄ）に４−（２−ヘンシルオキシフェニル）−２，６
−シメチルー３−［４−（３，５−ジメチル−１，２，
４−）リアゾール−４−イル）ブトキシカルボニル］−
５−（Ｎ−ピリド−２−イルカルバモイル）　−１，４
−ジヒドロピリジン（０，３ｇ＝実施例Ｉｆ参照）を溶
解し、本混合物を室温にて加圧下（３０ｐ、ｓ、ｉ　＝
　２０６．８　ｋＰａ）で４時間水素化した。触媒を濾
別し、減圧にて濾液から溶媒を蒸発除去した。シリカゲ
ルを使用したクロマトグラフィー（Ｉ５％Ｅ　ｔ　ｔＮ
ｌｌを含存したＥｔＯＡｃでン容離させる）により残留
物を精製し、精製物を含んだフラクションを合わせて溶
媒を蒸発除去すると表記化合物が得られた（０．１２ｇ
、　　収率４７％、融点１２５−１３５’Ｃ）。

豆１分五ユＸＬ 実測値　　　　　　　Ｃ，６３，２６，ＩＩ、６．５９
；　Ｎ、１５．４４ＣｚｓｌｈｚＮａ０４・ｔｈｏとす
ると：Ｃ，６２，９１；　Ｉｌ、６．４ｂ　Ｎ、１５．
７２ルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピッド−１−イル　ブトキ
シカルボニル　−２−メチル−６−フェニル−５Ｎ−（
ピリド−２−イル）−３−フェニル−３−オキソプロピ
オンアミド（０，８４ｇ、　３．５＋ｎＭ−合成例１５
参照）、２−クロロベンズアルデヒド（０，４９ｇ、　
３．５ｍＭ）　、及び４−（２−メチルイミダゾ（４，
５−ｃ　）ピリド−１−イル）ブチル　３−アミノブド
ー２−エノエート（Ｉ，０１ｇ、　３．５ｍＭ−合成例
１３参照）を無水エタノール（２０ｃｏ＋’）に溶解し
、本混合物を窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。

溶液を冷却した後、溶媒を蒸発除去して乾燥し、得られ
た残留物をカラム・クロマトグラフィー〔シリカ−メル
ク社製“キーイルゲル６０”（商標）（２回通過）；　
溶離液−１回目は酢酸エチル：ジエチルアミン＝９１：
３．２回目はジクロロメタン：メタノール−９７：３）
によって精製した。生成物を含んだフラクションから溶
媒を蒸発除去して乾燥し、残留物を再びジクロロメタン
（２ｃｍ３）に溶解した。これに２５ｃ＋ｗ　３のエー
テルを加えると生成物が析出した（０．３５ｇ、　　収
率１６％、融点１２４〜１２７’Ｃ）。

云案立捉１ｘＬ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６７，１９；　Ｈ，５，２
９；　Ｎ、１３．０９Ｃｆｆ＆８３３ＣＩＮ６０３−１
／２ｕｚｏとすると：Ｃ，６７，３４；　ｌｌ、５．３
；　　Ｎ、１３．０９４５−ｃ　ビｉ　′−１−イ］ル
　ブチル　カルバモイル　−６−ルー　−■−ビｉ　′
−２−イルＮ−（ピリド−２−イル）−３−アミノクロ
トンアミド、２−クロロベンズアルデヒド、及び上記の
β−ケトアミド（合成例１４参照）を使用し、実施例１
の方法に従ワて表記化合物を合成した（融点１３０〜１
３３°Ｃ）。

デ、、ｊＯロー 実測値：　　　　　　　Ｃ，６４，６５；　Ｉｌ、５．
２７．　Ｎ、１４．６９Ｃｓａ１１ｉｚＣＩＦＮ、０□
　・１（２０とすると：Ｃ，６４，７２；　Ｉｌ、５．
２．Ｉ　Ｎ、１４．６８以下の合成例（温度は全て°Ｃ
表示）は、前述の実施例中にて使用されている新規出発
物質の合成を示す。

−オキソプロビオネート メチル　４−フルオロベンゾイルアセテート（０，７８
ｇ、　　４ｍＭ）及び４−（２−メチルイミダゾ〔４，
５−ｃ）ピリド−１−イル）ブタノール（０，８２ｇ、
　４ｍＭ−合成例１６参照）をトルエン（Ｉ００ｃｍ’
）中で加熱還流し、２時間でトルエンを約２０ｃｍｆｆ
に減量した。残りのトルエンを減圧で除去し、カラム・
クロマトグラフィー〔シリカ−メルク社製“キーイルゲ
ル６０”；　　ｉ８Ｈ液−ジクロロメクン；メタノール
−１９：１）により残留物を４′＋１７製した。フラク
ションを合わせて溶媒を蒸発除去すると、表記化合物が
無色油状物として得られた（Ｉ．０５ｇ、　　収率７１
％）。

ＮＭＲδ−１，７５（２１１，ｍ）　；　１．９（２１
１，ｍ）　；　２．６５（３１１，ｓ）　：４（２１１
，ｓ）：　４．１５（２１１，ｔＪ＝８）；　４．２５
（２１１，ｔＪ＝６）；　７．１５（２１１，ｍ）；　
７．２５（ｉｌｌ、ｄＪ＝６）；　７．９５（２１１，
ｍ）；　８．４（ｉｌｌ、ｄＪ・６）：　９（ＩＩＩ、
ｓ）・Ｍ　＝　３６９企國囲叉二ｉ 適切なアルコールとベンゾイルアセテートから出発し、
合成例１に記載の方法に従って以下の化合物を合成した
。

冶男ｄ九ｉ イル　ブチル　３−オキツブ　フェート４−（２−メチ
ルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ブタノー
ル（０，５＋；）を室温でアセトン（Ｉ０ｍｌ）に１覚
１牢を容解し、新たに蒸留して得たジケトン（Ｑ、２ｇ
）をこの溶液に滴下した。木溶）夜を室温で２時間撹拌
した後、溶媒を蒸発除去して乾爆した。残留物をクロマ
トグラフィーで処理しくシリカゲル；　溶離液−塩化メ
チレン／酢酸エチル混合溶媒）、生成物を含んだフラク
ションから減圧にて溶媒を蒸発除去すると表記化合物が
得られた（０．５１ｇ）。

ＮＭＲδ　−１，７６（２１１，ｍ）；　　　Ｌ、９５
（２１１，ｍ）；　　　２．２７（３１１，ｓ）；２．
６７（３１１，ｓ）；　３．４８（２１１，ｓｈ　４．
２（４１１，ｍ）：　７．２７（ＩＩＩ。

ｄ、　Ｊ−９１１ｚ）；　８．４Ｎ１１１．　ｄ、　Ｊ
−９１１ｚ）；　９（ＩＩＩ、　ｓ）金詰Ｊ虹しユＵ 適切なアルコール及びジケトンを使用し、合成例６に記
載の方法に従って以下の化合物を合成した。

冶】Ｕ糺到 イル　ブチル　　−アミノブ　−２−エ　ニー乾燥シリ
カゲル（２，５ｇ）を含有したエタノール（５０ｍ）に
４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−
イル）ブチル　３−オキツブクツエート（Ｉ，５２ｇ）
　（合成例６参照）を溶解し、本混合物に２０分間アン
モニアガスを吹き込んだ。本混合物を室温でさらに１．
５時間撹拌し、濾過した後、溶媒を蒸発除去して乾燥す
ると、粗製の表記化合物が得られた（Ｉ．５４ｇ）　、
本化合物を直接使用した。

ル　−３−オキソプ口ピオンアミド ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン
酸（市販エステルの標準的なケン化により合成）　（０
，６９ｇ）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，
５６ｇ）　、及び４−（２−メチルイミダゾ（４，５−
Ｃ）ピリド−１−イル）ブチルアミン（合成例２４参照
）（０，７１ｇ）を塩化メチレン（２０ｃｍ’）に溶解
して氷冷し、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，８ｇ）を５
分間で加えた。本混合物を０°Ｃで１時間、室温で３０
分撹拌した後、５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｄ）
中に注ぎ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍ＋りで抽出した。

抽出液を合わせてＮａ２ＳＯ２で乾燥し、濾過した後に
減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をクロマトグラフ
ィーで処理しくシリカゲル；　溶離液−塩化メチレン／
メタノール混合物）、生成物を含んだフラクションから
溶媒を蒸発除去すると表記化合物が得られた（０．８２
ｇ、　６４χ）。本化合物を直接使用した。

“バーニッシｚ　（Ｂａｒｎｉｓｈ）　　ら、　　Ｊ、
　Ｏｒ　、　Ｃｈｅｍ、。

１９６８、　ｕ、　２１１６″に記載の方法に従って表
記化合物を合成した。

１三」」すＰｂと乙 ４−クロロ−３−ニトロピリジン（８ｇ）とＮａＨＣＯ
。

（４，２ｇ）を室温でエタノール（２００ｃｍ’）に加
えてなる混合物に４−アミノブクノール（４，５ｇ）を
３分間で加えた０本部合物を室温で７５分撹拌し、次い
で減圧で溶媒を除去した。残留物をＮａ１ｌＣＯ２飽和
水溶液（５０ｍｌ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３Ｘ２
５０　ｄ）で抽出した。有機抽出液を合わせてＮａ２Ｓ
Ｏ２で乾燥し、濾過した後溶媒を蒸発除去した。残留物
を酢酸エチルから再結晶すると、表記化合物が黄色結晶
として得られた（６．５ｇ、　６２２．融点８０〜８２
°Ｃ）。

（ｂ）　　３−アミノ−４−（−ヒドロキシブチルヱＷ
旦エグヱ ラネーニッケル触媒（０，５ｇ）を含有したエタノール
（６０ｄ）に４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−３
−二トロビリジン（６ｇ）を溶解し、３ｏρ、ｓ、１（
−２０６，８ｋＰａ）の圧力下で室温にて３時間水素化
を行った。窒素雰囲気下にて混合物を濾過し、減圧にて
濾液から溶媒を蒸発除去すると、粗生成物が得られた（
５．５ｇ）、本粗生成物を次の工程に直接使用した。

工程（ｂ）からの）■製アミン（Ｉ３ｇ）を無水酢酸（
Ｉ３０ｍｉり中に懸濁させ、１４時間加熱還流した。木
溶液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を１Ｍ塩酸
に溶解して、塩化メチレン（３Ｘ１００　ｍｌりで洗浄
した。水相に注意深く粉末状１１ａｌｌｃｏ３を加えて
ｐＨ値を７．５にし、塩化メチレン（３Ｘ１５０　ｍｌ
）で抽出した。有機抽出液を合わせてＮａｚＳＯａで乾
燥し、濾過し、減圧で溶媒を蒸発除去し、そして残留物
をクロマトグラフィーで処理した（シリカゲル；溶離液
−塩化メチレン／メタノール混合溶媒）。

生成物を含んだフラクションから溶媒を蒸発除去すると
表記化合物が得られた（Ｉ１．９ｇ）　、本化合物を直
接使用した。

ビー１−イル　ブ　ノール １−（４−アセトキシブチル）−２−メチルイミダゾ（
４，５−ｃ）ピリジン（０，５５ｇ）をエタノール（Ｉ
０ｄ）に溶解し、これに２Ｍ水酸化カリウム（２ｄ）を
滴下した０本部合物を室温で３時間撹拌した後、減圧で
溶媒を蒸発除去した。残留物を２Ｍ塩酸に溶解し、塩化
メチレン（２Ｘ２０ｍＮ）で洗浄し、ｔ５）束状Ｎａ１
ｌＣＯ）を加えてｐＨ値を７．５にし、次いで塩化メチ
レン（Ｉ０Ｘ２０ｍｆｆｉ）で抽出した。有機抽出液を
合わせ、減圧で溶媒を蒸発除去すると、所望の生成物が
褐色油状物として得られた（０．５ｇ）。

ＮＭＲδ−１，５８（２１１，ｍ）　；　１．８９（２
１１，ｍ）　：　２．５７（３１１゜ｓ）：　３．６８
（２１１，ｔ、　Ｊ−１２）；　４．３７（Ｉｌｌ、　
ｂｒｓ）；　７．２（Ｉｌｌ。

ｄ、　Ｊ−９）；　８．２３（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ−９
）；　８．８７（ＩＩＩ、　５）−１−幕 ２．５−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール（３
，８ｇ）、４−アミノブタノール（３，５ｇ）、及びＮ
−メチルピロリドン（Ｉ０ｍｌ）の混合物を１５０°Ｃ
で１８時間加熱した。高減圧度にて本混合物から溶媒を
蒸発除去し、得られた残留物をクロマトグラフィーで処
理した（シリカゲル；　溶離液−酢酸エチル／メタノー
ル混合溶媒）、生成物を含んだフラクションから減圧で
溶媒を除去すると、表記化合物が得られた（５．１ｇ）
、本化合物を直接使用した。

イル　ペン　ノール 八〇 ３−アミノ−４−（メチルアミノ）ピリジン（Ｉ，２３
ｇ）、６．６−シメトキシーヘキサノール（Ｉ，６２ｇ
）、酢酸銅（ＩＩ）　ｌ水和物（４ｇ）、エタノール（
３０ｄ）及び水（３０ｄ）からなる混合物を、封管中１
５０°Ｃで３時間加熱した。冷却した反応混合物に濃ア
ンモニア水（５ｃｍ’）を加え、本混合物を”ハイフロ
（ｌｌｙｆ　ｔｏ）　’　（商標）でル過し、水（５０
ｄ）で希釈し、次いで塩化メチレン（３Ｘ２００　ｍｌ
）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａｚＳＯ，で乾
燥し、濾過した後減圧にて溶媒を蒸発除去した。こうし
て得られた残留物をクロマトグラフィーで処理した　（
シリカゲル；　溶離液−塩化メチレン／メタノール混合
溶媒）、生成物を含んでいるフラクションから溶媒を蒸
発除去すると、表記化合物が得られた（０．６６ｇ）　
。

ｌｆＭＲδ−１，６５（４１１，ｍ’）　；　２．００
（２１１，ｍ）　；　２．９５（２１１゜ｔＪ・１０）
；　３．７５（２１１，ｔ　Ｊ＝１０）；　３．８０（
３１１，ｓ）；　７．２５（ＩＨ，ｍ）；　８．４０（
ＩＩＩ、　ｄ　Ｊ＝５）；　９．０５（ＩＩＩ、　ｓ）
４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミン（５，５
ｇ）を使用し、合成例１６（ａ）に記載の方法に従って
表記化合物を合成した（黄色結晶６．５ｇ、　　融点１
２３〜１２５’Ｃ）。

Ｌ孟立五ユｘＬ 実ｉ１’ｌｌｌ　イｎ　　：　　　　　　　　　　　　
　　Ｃ，６０，５４；　　ｌＬ５．２　　；　　Ｎ、１
５．９Ｃ＋ｉｌｌ＋Ｊｓ０３とすると：　　Ｃ，６０，
２３；　ｌｌ＋５−０２；　Ｎ、１６．２２エチル　フ
ェニルアミノ　ビ１ジン 、ｌ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ
コ−３−ニトロピリジン（５，１８ｇ）及び塩化第一ス
ズ２水和物（２２，５６ｇ）をエタノール（Ｉ００ｍｌ
り中に懸澗させ、４５分間加熱還流した。減圧して混合
物を６１縮し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐ
Ｈ値を８とした後、酢酸エチル（３Ｘ２００　ｍｌりで
抽出した。存機抽出物を合わせて）ｌａｚｓＯ４で乾燥
し、濾過した後減圧にて溶媒を蒸発除去すると、粗生成
物が得られた（４．５ｇ）。本生成物を次の工程に直接
使用した。

ニル　−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピ１ジン３−
アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
アミノコピリジンを出発物質として使用し、合成例１６
（ｃ）及び１６（ｄ）に記載の方法に従って表記化合物
を合成した（融点１９６〜１９８°Ｃ）。

立笈分扼ユｍ 実測値：　　　　　　　　Ｃ，７１，９９；　Ｉｆ、６
．１６；　Ｎ、Ｉ６．５Ｃ＋５１１１ｓＮｓＯとすると
：　　Ｃ，？１．１５；　ＩＩ、５．９３；　）１．１
６．６−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピ１ジン（ａ）　
　４−（４−エ　キシカルボニルベンジルアミノ　−３
−ニトロビ１ジン ４−アミノメチル安息香酸エチル及び４−クロロ−３−
二トロビリジンを出発物質として使用し、合成例１６（
ａ）に記載の方法に従って表記化合物を合成した（融点
１６６〜１６８’Ｃ）　。

五坐北区二ｘＬ 実測（ａ　：　　　　　　　Ｃ，５９，４５；　ＩＩ、
４．９７；　１１，１３．５４Ｃ＋Ｊ＋５ＮｘＯａとす
ると：　Ｃ，５９，８；　　ＩＩ、４．９８．　Ｎ、１
３．９５ルベンジルアミノ　ビ１ジン ４−（４−エトキシカルボニルベンジルアミノ）−３−
二トロビリジン及び塩化第一スズ２水和物を出発物質と
して使用し、合成例１９（ｂ）に記載の方法に従って表
記化合物を合成した０本化合物を次の工程に直接使用し
た。

−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピ１ジン３−アミノ
−４−（４−エトキシカルボニルベンジルアミノ）ピリ
ジン及び無水酢酸を出発物質として使用し、合成例１６
（ｃ）に記載の方法に従って表記化合物を合成した（融
点１６４〜１６６°Ｃ）。

且孟分扼（ＸＬ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６９，４、Ｈ，５，８５：
　Ｎ、Ｉ４．２５Ｃ１７１１１Ｊ２１］２トｊルト：　
Ｃ，６９，１５：　１１，５．７６；　Ｎ、１４．２４
（ｄ）　　１−４−　ヒドロキシメチル　ベンジル　−
２−　　ルイミ　゛ソ゛　４５−ｃ　ビ盲ジン■−（４
−エトキシカルボニルヘンシル）　−２−メチルイミダ
ゾ（４，５−ｃ）ピリジン（２，０ｇ）を窒素雰囲気下
にてテトラヒドロフラン（５０ｍＮ）中に懸濁させ、水
素化リチウムアルミニウム（０，１６ｇ）を５分間で少
量ずつ加えた。本混合物を室温で１時間撹拌した後、水
を注意深く加え、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液を
加えた０本部合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｆ）で抽出
し、抽出液を合わせてＮａｚｓＯ＜で乾燥し、濾過した
後減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をクロマトグラ
フィーで処理しくシリカゲル；　ン容、ｄ？ｒＸ−塩化
メチレン／メタノール混合溶媒）、生成物を含有したフ
ラクションから溶媒を蒸発除去すると、表記化合物が得
られた（０．６４ｇ）。

ＮＭＩ？　　　δ−２，６（３Ｎ、　ｓ）；　３．１５
（ＩＩＩ、　Ｏｉｌブロード）：４．７５（２１１，ｓ
）；　５．３５（２１１，ｓ）；　７．０５（２１１，
ｄ　Ｊ＝９）；７．２（Ｉｌｌ、　ｄ　Ｊ・５）：　７
．４（２Ｈ，ｄ　Ｊ・９）ｉ　８．３５（ＩＩＩ、　ｄ
Ｊ＝５）；　９．ｆ）（Ｉ１１，ｓ） ルイミ　ゾ　４５−ｃ　ビ！ジン ４−アミノベンジルアルコール及び４−クロロ−３−二
トロビリジンを出発物質として使用し、合成例１６　（
ａ）〜（ｄ）に記載の方法に従って表記化合物を合成し
た（融点１５４〜１５６°ｃ）。

豆二分近ユｘＬ 実測値：　　　　　　　Ｃ，７０，Ｉ；　　Ｉｌ、５．
２２：　Ｎ、１７．３９Ｃ＋ａｌｌ＋Ｊ３０とすると：
　Ｃ，７０，２９；　１１，５．４４．　ＩＩ、１７．
５フエニＬ工ｌムニ上 ２−ヒドロキシテトラヒドロビラン及び３−アミノ−４
−（メチルアミノ）ピリジンを出発物質として使用し、
合成例１８に記載の方法に従って表記化合物を合成した
。

１１ＭＩ？　　δ−１，８（２１１，ｍ）：　２．Ｈ２
）１．　ｍ）；　３．０（２Ｈ，ｔＪ＝９）；　３．７
５（２１１，ｔ　ＪＰ９）；　３．８０（３ｔｌ、　ｓ
）；　７．２５（Ｉｌｌ。

ｄ　Ｊ＝５）；　８．４５（ｉｌｌ、　ｄ　Ｊ−５）；
　９．０５（ＩＩＩ、　ｓ）ロベンゼン ２−フルオロニトロベンゼン（２８ｇ）　、４−７　ミ
ノブタノール（Ｉ８ｇ）　、及びトリエチルアミン（２
９Ｉ＋１１りを）　／Ｌ／　ｘ　７　（Ｉ００ｄ　）中
ニ溶解し、１００″Ｃｒ６時間加熱した。有機相を水（
５０ｍｌｔ）で洗浄し、濃塩酸（２Ｘ５０Ｍｌ）で抽出
した。酸抽出液を合わせて水（Ｉ００ｍｊりで希釈し、
濃アンモニア水で中和し、塩化メチレン（３Ｘ５０ｍｌ
）で抽出した。有機抽出液を合わせてＮａｚＳＯｇで乾
燥し、濾過した役溶媒を蒸発除去すると、表記化合物が
暗赤色油状物（４１ｇ）として得られた０本化合物を次
の工程に直接使用した。

（ｂ）　　ｌ−ヒドロ半ジブチルアミノ　フェニルアミ
ン 自 １０％パラジウムｌ旦持炭素（Ｉｇ）を含有したエクノ
−ル（２０Ｍ）中に２−（４−ヒドロキシブチルアミノ
）ニトロヘンゼン（３０ｇ）をｌ８解し、５０　ｐ、ｓ
、ｉ。

（・３４４．７　ｋＰａ）の圧力下にて室温で３時間水
素化した１本溶液を濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去し
、次いで残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル
；　溶離液−酢酸エチル）した、／＋：成物を含んだフ
ラクションから減圧にて溶媒を蒸発除去すると、表記化
合物が得られた（２３．２ｇ）。本化合物を次の工程に
直接使用した。

２−（４−ヒドロキシブチルアミノ）フェニルアミン（
３，６ｇ）及びエチルアセトイミデート塩酸塩（３，７
ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に？８解し、室’／Ｌ
で１．５時間撹拌した。減圧にて本混合物から溶媒を蒸
発除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｄ）と水（２０ｄ
）との間で分配した。有機相を採取してＮａｚＳＯ４で
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去すると表記化合物が褐
色油状物として得られた（２．８ｇ）。

＋１ＭＲδ−１，６６（２１１，ｍ）；　１．９２（２
１１，ｍ）；　２．６（３１１゜ｓ）；　３．７（２１
１，ｔ　Ｊ−９１１ｚ）；　４．１５（２１１，ｔ　Ｊ
−９１１ｚ）；　７．２−７．７（４１１，ｍ） 上旦旦ユグヱ １．４−ジアミノブタン（８，８ｇ）を室温にてエタノ
ール（ＬｏｏＩＩＩＱ）に溶解して得た溶液に、４−ク
ロロ−３−二トロピリジンをエタノール（５０ｄ）に７
容解して得た溶液を加えた。本混合物を室温で３０分撹
拌した後、酢酸エチル（４００ｄ　）中に注ぎ、次いで
水（３ｘ１５０　ｍＡ）で洗浄した。塩化メチレン（３
×１２０ｄ）で水相を逆抽出し、有機相を全て合わせて
ＮａｚＳＯ，で乾燥し、濾過した後減圧にて溶媒を蒸発
除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー処理し
た（シリカゲル：　溶離液−塩化メチレン／１χ水酸化
アンモニウム含存メタノールの混合物）、生成物を含ん
でいるフラクションを合わせて減圧にて溶媒を蒸発除去
すると、表記化合物が得られた（４゜２ｇ）。本化合物
を次の工程に直接使用した。

２ムと！」二とＺ ４−（４−アミノブチルアミノ）−３−二トロピリジン
及び塩化第一スズ２水和物を出発物質として使用し、合
成例１９（ｂ）に記載の方法に従って表記化合物を合成
した。

４５−ｃ　ピＩ　ドー　−イル　゛チルアミン３−アミ
ノー４−（４−アミノブチルアミノ）ピリジン及び無水
酢酸を出発物質として使用し、合成例１６（ｃ）に記載
の方法に従って表記化合物を合成した。

Ｎ−アセチル−４−（２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ
〕ピリド−１−イル）ブチルアミン（Ｉｇ）を２Ｍ塩酸
（Ｉ００ｍｅ）中に溶解し、８時間加熱還流した。

２Ｍ水酸化ナトリウム水ｌ容液を加えて本溶液のρ■値
を８に調整し、連続抽出器を使用して塩化メチレンで抽
出した。有機抽出液から減圧にて溶媒を蒸発除去すると
、表記化合物が得られた（０．７１ｇ）。

川Ｌ　δ−１，２（２Ｈ，ブロードＮＨ□）；　１．５
５（２１１，ｍ）　：１．９０（２１１，ｍ）；　２．
７０（３１１，ｓ）；　２．８０（２１１，Ｌ　Ｊ＝１
０）；４．１５（２１１，ｔ　Ｊ＝ＩＯ）；　７．２５
（Ｉｌｌ、　ｄ　Ｊ・５）；　８．４０（ＩＩＩ。

ｄ　Ｊ＝５）；　９．００（Ｉｌｌ、　ｓ）（外４名） −ＦｔＱへ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ａｒはニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、フルオロ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシ）、アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キルスルホニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及
   びシアノからなる群から独立して選ばれる最高３つまで
   の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルであ
   り； ＲとＲ＾１はそれぞれ独立していて、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル又はアリールであり； Ｒ＾２とＲ＾３はそれぞれ独立していて、ＨもしくはＣ
   ＿１−Ｃ＿６アルキルであるか、又はＲ＾２とＲ＾３は
   それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジ
   ニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、もしく
   はＮ−（置換）−ピペラジニル基になっていてもよく、
   このとき前記置換基はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２
   −Ｃ＿４アルカノイル、もしくはピリジルであり；又は Ｒ＾２がＨもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであって、
   Ｒ＾３が（ａ）Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、アリー
   ル、インダニル、もしくはヘテロアリールであるか、又
   は（ｂ）Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニル、アリール、及びヘテロアリー
   ルからなる群から選ばれる１つ又は２つの置換基によっ
   て置換されたＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり；ＸはＯ
   又はＮＨであり； Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−であってｍは４もしくは５で
   あるか、又はＹは▲数式、化学式、表等があります▼ であってｎは１もしくは２、及びｐは０もしくは１であ
   り；そして Ｚは少なくとも１つの窒素原子及び必要に応じて１つの
   酸素原子もしくはイオウ原子を含有した５員又は６員の
   芳香族複素環基であって、このとき前記複素環は必要に
   応じてベンゼン環と縮合していても、又は１つ以上の窒
   素原子あるいは１つの酸素原子もしくはイオウ原子を含
   有した別の５員又は６員の芳香族複素環と縮合していて
   もよく、そしてＺは必要に応じて、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、及びシアノからなる群から独立して選ばれ
   る最高３つまでの置換基によって置換されており、この
   ときＡｒ、Ｒ、Ｒ＾１、及びＲ＾３の規定において使用
   されている“アリール”とは、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシ、ヒドロキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カ
   ルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル、及びシ
   アノからなる群から独立して選ばれる最高３つまでの置
   換基により必要に応じて置換されたフェニルを表し；そ
   して Ｒ＾３の規定において使用されている“ヘテロアリール
   ”とは、ヘテロ原子として１つ以上のＯ、Ｓ、もしくは
   Ｎ原子を含有した５員又は６員の芳香族複素環基を表し
   、このとき前記芳香族複素環基は必要に応じてベンゼン
   環と縮合していても、また複素環もしくは縮合ベンゼン
   環において、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選ばれる１つ
   又は２つの置換基により必要に応じて置換されていても
   よい〕で表される化合物又は医薬用として許容しうる式
   （ I ）の化合物の塩。 ２、Ｒ＾３の規定において使用されている“ヘテロアリ
   ール”がピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル
   、チアジアゾリル、又はオキサゾリルであって、これら
   のいずれもが必要に応じてベンゼン環と縮合しても、あ
   るいは必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選ばれ
   る１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、
   請求項第１項に記載の化合物。 ３、Ｚがイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ト
   リアゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ
   ピリジル、又はイミダゾチアゾリル基であって、これら
   の基のいずれもが必要に応じて請求項第１項に規定され
   ているように置換されている、請求項第１又は２項に記
   載の化合物。 ４、Ｚが２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１
   −イル、１−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−２
   −イル、２−トリフルオロメチルイミダゾ〔４，５−ｃ
   〕ピリド−１−イル、２−ｎ−ブチルイミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリド−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，
   ４−トリアゾール−４−イル、２−メチルイミダゾ〔４
   ，５−ｂ〕ピリド−１−イル、２−メチルイミダゾ〔１
   ，２−ａ〕ピリド−３−イル、２−メチルベンズイミダ
   ゾール−１−イル、１−メチルベンズイミダゾール−２
   −イル、２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イ
   ル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２，４−
   ジメチルオキサゾール−５−イル、２，６−ジメチルピ
   リド−３−イル、又は２−メチルイミダゾール〔１，２
   −ｂ〕チアゾール−３−イルである、請求項第３項に記
   載の化合物。 ５、Ｚが２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１
   −イル、１−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−２
   −イル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール
   −４−イル、又は２−メチルベンズイミダゾール−１−
   イルである、請求項第４項に記載の化合物。６、Ａｒが
   １つもしくは２つのハロゲン置換基又は１つのベンジル
   オキシもしくはヒドロキシ置換基によって置換されてい
   るフェニル基である、請求項第１〜５項のいずれかに記
   載の化合物。 ７、Ａｒが２−クロロフェニルである、請求項第６項に
   記載の化合物。 ８、ＲとＲ＾１の一方だけがフェニル又はハロフェニル
   であるという条件で、ＲとＲ＾１がメチル、フェニル、
   又はハロフェニルである、請求項第１〜７項のいずれか
   に記載の化合物。 ９、Ｒ＾２がＨである、請求項第１〜８項のいずれかに
   記載の化合物。 １０、Ｒ＾３が２−ピリジル又はｔ−ブチルである、請
   求項第１〜９項のいずれかに記載の化合物。 １１、ＸがＯである、請求項第１〜１０項のいずれかに
   記載の化合物。 １２、Ｙが−（ＣＨ＿２）＿４−、−（ＣＨ＿２）＿５
   −、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ である、請求項第１〜１１項のいずれかに記載の化合物
   。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される、請求項第１項に記載の化合物。 １４、請求項第１〜１３項のいずれかに記載の式（Ｉ）
   の化合物もしくは医薬用として許容しうるその塩、及び
   医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーを含
   む、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の治療用組成物。 １５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、及びＺは請求項第１項に規定した
   通りである）で表される化合物。１６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、及びＺは請求項第１項に規定した
   通りである）で表される化合物。