JPH02121992A

JPH02121992A - 化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH02121992A
Application number: JP1242404A
Authority: JP
Inventors: Graham R Geen; グラハム・リチャード・ギーン; John C Hanson; ジョン・クリストファー・ハンソン
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1988-09-21
Filing date: 1989-09-20
Publication date: 1990-05-09
Anticipated expiration: 2015-09-18
Also published as: US5138057A; GR3015327T3; EP0369583A1; DE68921153T2; EP0369583B1; PT91749A; GB8822236D0; JP3089354B2; PT91749B; ES2067549T3; DE68921153D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗ウィルス活性を有するプリン誘導体を製造
するための新規な化学的方法に関する。

（従来の技術〕欧州特許公開第ｔｓ２ｏｚ４号（Ｂｅｅｃｂａｍ　Ｇｒ
ｏｕＰｐ、１．ｃ、）は式ＣＩ）：（ＣＨ２）！Ｒａ０−ＣＨ鵞　　−ＣＨ−ＣＨｘ−ＯＲｂ　　　　　
　　、。

Ｃ式中、Ｒａ　およびＲｂは独立して水素または基ＲＣ
Ｏ−であり、ここでＲはフェニルまたはＣト１８アルキ
ルである）の化合物を開示している。

式（１）に含まれる式ＣＢ）：（ＣＨｘ）！の化合物は特に抗ウィルス削（ＢＲＬ　４２８１０また
はファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ　）　）
としての興味をもたれている。

以前に開示された式（１）の化合物の製造方法は、プリ
ン中間体である式（Ｃ）：Ｃノ（Ｃ）の２−アミノ−６−クロロプリンを式ＣＤ）：〔式中、
ＲおよびＲｄは独立してアシル基またはヒドロキシ保護
基であり、そして２はハロ（例クロロ、ブロモ、ヨード
）のような離脱基である〕の側鎖中間体と反応させ：そ
の後還元により６−クロロ基を水素へ転化することを包
含している。

式（Ｃ）の中間体は欧州特許公開第２０３６８５号（Ｂ
ｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｌ）　ｐ、ｌ、ｃ、）に開示さ
れろようにグアニンの塩素化により製造される。２−ア
ミノ−６−クロロプリンの製造方法におけるこの改良に
もかかわらず、この塩素化工程の分離可能な収量は非常
に低いので、式（１）の化合物の別の合成経路を開発す
る必要性が存在する。

〔発明の構成〕

驚いたことに、式（Ｃ）の化合物に８−クロ党置換基を
導入することによって、対応するプリン中間体の収Ｉが
増加し、それゆえに生成する式ＣＩ）の化合物の総収量
が増加することが見出された。

従って、本発明は式ｌ）：Ｃ式中、アミノ基は場合により保護されている）のプリ
ン中間体を式ｒｍ）：ｘ＼もしくはとドロ中ジメチルまたはアシルオキシメチルへ転化しうる基であり：そしてＲ７は水素またはそ
れに転化しうる基である）の側鎖中間体と反応させ：そ
の後還元によって６−および８−クロロ置換基を水素へ
転化し：ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル以
外のＲおよびＲｙ　をヒドロキシメチルまたはアシルオ
キシメチルへ転化し：場合によりＲｘ／　Ｒアシルオキ
シメチルをアシルオキシメチルへまたはその逆へ転化し
；必要な場合は２−アミン基の保護基を除去し：そして
（水素以外であるとき）Ｒを水素へ転化し：場合により
薬学的に許容しうる塩を形成することから成る、式（１
）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法
を提供する。

この反応により形成される中間体は式（■）：（ＣＨｘ
）！で表され、この化合物は新規であり、本発明の一部を構
成する。

この反応は不活性溶媒Ｃ例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、好ましく
はジメチルホルムアミド）中で無機または有機塩基の存
在下に、０℃から溶媒の沸点までの湿度範囲（一般に３
０〜４０°Ｃ）において実施される。無機塩基の例はア
ルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸
ナトリウムまたはカリウム）であり、好ましくは炭酸カ
リウムである。適当な有機塩基は１．８−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデク−７−二ンおよびテトラメチ
ルグアニジンである。

離脱基Ｑの適当な例はハロ（例えばクロロ、ブロモまた
はヨード）、トシルオキシおよびメンルオキシである。

ヒドロキシ保護基の適当な例（了シル基を除く）は高温
（約■℃）で８０％酢酸により、あるいは周囲温度でテ
トラヒドロフランのようなに媒中のフッ化テトラブチル
アンモニウムにより除去しうるｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。

他の適当な保護基は式ｒｌ［Ｉ）　（ただしＲがヒドロ
キシメチルである）の２個のヒドロキシ基が２．２−ジ
メトキシプロパンと反応して１，３−ジオ中すン愕を形
成する場合である。この基は酸加水分解により除去でき
る。

その他の適当な保藤基はｐ−メトキシベンジルのような
置換ベンジル基であり、これは２．３−ジクロロ−５，
６−ジシアツベンゾキノンで処理することにより除去し
うる。他の適当な保６基は当分野でよく知られている。

Ｒおよび／またはＲｙは基ＲＣＯｉ　ＣＨｚ　（ここで
Ｒは式ＣＩ）で定義したとおりである）のようなアシル
オキシメチルでありうる。Ｒの例はメチル、エチル、ｎ
−およびイン−プロピル、ｎ−、イソ、就−およびｔｅ
ｒｔ−ブチルであり、好ましくはメチルである。

ＲＸ／Ｒｙアシルオキシメチルおよびヒドロキシメチル
の相互転化は、欧州特許公開第１４１９２７号に開示さ
れるように、慣例的に行われる。

Ｒｘｅ　Ｒｙ　＊　Ｒ，の他の適当な例には弐（ｍ）の
化合物が弐ｒｌｌ［Ａ）または弐ｒ［ＩＩＢ）　：（１
！１Ａ）Ｒｒ（Ｊ鵞ＬＣＩＢ）１式中、Ｒ１およびＲ（ｌは独立して水素’１ｃＩ−Ｉ
８アルキルまたはフェニルであるか、またはＲｐ　およ
びＲｑは一緒になって０４−６ポリメチレンであり：ソ
シてＲｒＧ’！（：’ト、アルキルまたはフェニルＣ，
−６フル争ルであり、この際フェニル部分は任意に置換
されていてもよい・）で表される場合が含まれる。

任意置換４はＣｌ−４アルキル、７１０およびＣ１−４
アルコキシから選ばれる１個または２個の基でありうる
。ハロにはヨード、ブロモ、クロロオヨヒフルオロカ含
まれ、アルコキシ／アルキルにはメチル、エチル、ｎ−
およびイソ−プロピルを万するものが含まれる。

式ｒｌｌｌＡ）の化合物を用いる場合、生成する中間体
は式ｒｌＶＡ）　：ＣＣＨｌ）！ｐＲｑ（ＩＶＡ）で表される。

式（ｍＢ’）の化合物を用いる場合、生成する中間体は式（ＰＪＢ）（ＣＨ鵞）ｔで表される。

アルキル基Ｒ，、Ｒ４およびＲｒ　の例には式（１）中
のＲについて適当であるとして明記した基が含まれ、好
ましくはＲ９およびＲ１はメチルであり、Ｒはエチルで
ある。さらにＲおよびＲｑは−ｒ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ｐ緒になってＣ４またはＣｓ
　　ポリメチレンでありうる。

式（Ｆ／Ａ）および（ＮＢ）の中間体は、その後エステ
ル交換および加水分解／脱カルボキシル化Ｃそれぞれ欧
州特許公開第０３０２６４４号に記載の方法と類似した
方法を使用）により式（■）：（ＣＨｚｈＲｒＯｚＣ−ＣＨＣＯｚＲｒ　　　（■）の中間体へ転
化される。

式（Ｖ）の中間体は、例えば水素化ホウ素ナトリラムを用いて、慣用条件下で還元することにより式（■
）：ｌ（ＣＨＩ　）　！Ｒａ０−Ｃ山−α−晶−〇Ｒｂ〔■）の化合物へ転化可能である。

しかしながら、式（ｍ）の中間体は、式（Ａ）および（
Ｂ）の化合物を製造するために式（ｉｌｌ）　ｔ　：Ｃ
ＨｓＣＯ雪Ｃ％＼で表されるのが好適であり、その理由は：（１）式（■
）１の化合物が特に良好なＮ９　：　Ｎ７比（位置選択
性）を与える；（１１）Ｎ９：Ｎ７異性体の分離が容易であるためであ
る。

２−アミノ基は例えば水素化分解により除去しうるベン
ジル保護基を用いて保護することができる。それはまた
加水分解により除去しうるアシル基（例えばアセチル）
で保ａ；＃　してもよい。

還元によるクロロ置換基の水素への転化は、欧州特許公
開第１８２０２４号で６−クロロ置換基の還元について
開示された方法に従って慣例的に行われる。

薬学的に許容しうる塩は常法に従って製造される。

式（ＩＩ）のプリン中間体は新規であり、本発明の一面
を構成する。それは１）グアニンとオキシ塩化硫黄とを塩化物イオンの存在
下で反応させて式ｒＶｌ）　：（■）の８−クロログアニンを形成し：１１）８−クロログアニンとオキシ塩化燐とを塩化物イ
オンの存在下で、欧州特許公開２２０３６８５号に記載
されるグアニン自体の塩素化と類似した方法を用いて、
反応させることによりグアニンの塩素化によって製造できる。

適当なオキシ塩化硫黄には５ＯＣｈ＊　５ＯｘＣＩ！ｓ
ＭｅＳＯｓＣｌおよびＴｓＣｌが含まれる。適当な塩化
物イオン源には第四アンモニウムクロライド、例えばＥ
ｔａＮＣｌ　ａ　Ｅｔ３ｉＶｉｅＮＣｌ＃　ＥｔｚＭｅ
ｘＮＣｌ　＃　ＥｔＭｅピペリジニウムクロライドおよ
びＥｔｚＮＰｈ、ＨＣｌのようなテトラアルキル置換ア
ンモニウムクロライドが含まれるＯ工程１）および１１）は逆の順序で２−アミノ−６−ク
ロロプリンを経由して実権しうるが、この経路はあまり
好適でないことが理解されるであろう。

Ｒｘ／Ｒｙが保ｈヒドロキシメチルまたはアシルオキシ
メチルである式（１）の中間体は、欧州特許公開第１４
１９２７号および同第１８２０２４号Ｃ両刃ともＢｅｅ
ｃｈａｍ　ＧｒｏｕＰ　ｐ、　ｌ、ｃ、　）に記載され
る方法またはそれに類似した方法により製造できる。

式（ｍＡ）の中間体は既知であるか、あるいはＯｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｖ、６０ｓ　ｐ、６６に
記載される方法のような類似方法により装造される。

弐ｒｍＢ）の中間体は既知であるか、あるいは類似方法
により製造される。Ｑがブロモであり且つＲがエチレン
である式（ＩＢ）の化合物は、Ｈ，Ｒａ１）ｏｐｏｒｔ
　ｅｔ、ａｌ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｅ４Ｃ３４９２
（１９７９）に記載される方法に従ってメタントリカル
ボン酸トリエチルから製造できる。

弐（ＩＩＩ　）の側鎖中間体は他の６−ジオキシグアニ
ン抗ウィルス剤、例えば欧州特許公開第１０８２８５号
（Ｔｈｅ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｆｏｕｎｄａｔｌｏｎ　
Ｌｉｍｔｔｅｄ　）および同第１８６６４０号（Ａｓｔ
ｒａ　Ｌａｋｅｍｅｄｅｌ　Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ　）
に記載されるもの、を製造するために適当な側鎖で置き
換えられることが理解されるであろう。

以下の実施例は本発明を例示するためのものである。

製造例１一クロログアニンおよびその塩酸塩の製造方法１グアニン２２．５９　、塩化メチルトリエチルアンモニ
ウム８８ｇおよび塩化チオニル５０　ｍ／の混合物を徐
々に加熱し、５０〜７０℃で加分攪拌し、その後７０℃
でさらに加分保持した。この反応混合物を冷却した後、
過剰の塩化チオニルを真空除去した。残留物を水に注ぎ
、−を７に調整して黄褐色の沈殿物を得た。濾過を促進
し且つさらに沈殿させるために、４０チ水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてｐＨ１３に調整し、不溶性の物質をすべ
て戸去し、そして得られた溶液をｐＨ８へ徐々に酸性化
して、特にｐＨ１１，５で生成物を結晶化させた。この
固体を戸数し、アセトンで洗い、４０℃で風乾して黄褐
色固体の表題化合物２８．５ｇを得た（水分析１４．１
％）。４０℃で真空乾燥して一水和物としての分析用固
体を得た。

Ｉ、Ｒ，３３８０，３２００，３１００，１６７０ｆｆ
ｉ＋Ｍ、Ｓ、（陰イオンＦ、Ａ、Ｂ）１８４，１８６（
Ｍ−Ｈ）実測値：　Ｃ，２９，３３：Ｈ，２，６２：Ｎ
、３４．５９％。

Ｃ５ＨａＮｓＯＣｌ、ＨｔＯとしての計算値：Ｃ，２９
，５０：Ｈ，２，９７：Ｎ、３４．４０％。

方法２アセトニトリル２２！１１を中のグアニン３．０２．９
および塩化メチルトリエチルアンモニウム１３ｇの攪拌
混合物に塩化スル７リル３．３ＩＩＬｌを加えた。この
反応温度を徐々に５０’Ｃまで上げ、加熱によってさら
に４５分間５０’Ｃに維持した。その後この混合物を冷
却し、水に注ぎ、−を７に調整した。粗生成物は濾過に
より分離するか、あるいは方法１のように精製した。

方法３メタンスルホン酸１０ｔｔｔｔ、塩化チオニル１０耐お
よび塩化テトラエチルアンモニウム６ｇの混合物中にグ
アニン１，５２９を加温しながら溶解した。この混合物
を８０’Ｃで１時間加熱し、その後冷却して水に注いだ
。生成物を方法１のように分離した。

（塩化チオニルはオキシ塩化リンまたは塩化メタンスル
ホニルと置き換えてもよい。）ＨＣｌ塩温水４Ｑ　ａｔおよび濃塩酸２５ｍｔ中に８−クロログ
アニン２９を溶解し、活性炭で処理し、濾過し、炉液を
一晩４℃に冷却して一水和物として灰白色固体の表題化
合物１．２９を得た。

実測値：　Ｃ，２４，７３：Ｈ，３，２５：Ｎ、　２９
．３６．ＣＪ、２８．９５俤、Ｃ３Ｈ４ＮＩＩＯＣ１，
ＨＣｌ、Ｒ２０として計算値：　Ｃｔ　２５．０２　：
ＦＩ＃　２．９４　：Ｎｔ　２９．１８　：Ｃ１＃　２
９．５４チ。

”Ｃｎ、ｍ、ｒ、　（Ｄ”ＤＭＳＯ）　１１２．Ｏｅ　
１３５．６＋　１４９．４ｔ１５２．７　、１５２．９
　ｐ、ｐ、ｍ。

製造例２８−クロログアニン（五酸化リンを用いて１１５℃で真
空乾燥したもの）２．０４９を、アセトニトリル１１ｍ
１中の塩化メチルトリエチルアンモニウム６．６９の溶
液に加えた。次いでオキシ塩化リン５．６ＷＬｔを加え
、この混合物を（イ）℃で１時間加熱した。その鏝この
混合物を冷却し、溶媒および過剰のオキシ塩化リンを真
空下で除去した。水を加え、…を３に調整し、この混合
物を室温で一晩攪拌してリン含有中間体の加水分解を完
結させた。その後…を１０に調整し、この溶液を活性炭
で処理し、濾過し、ｐＨ５へ徐々に酸性化した。微細な
結晶を戸数し、アセトンで洗い、４０℃において風乾し
、半水和物（水分析４．１　％　）とし灰白色固体の表
題化合物１．７８　ｇを得た。

１、Ｒ１３３３０，３１９０，１６８０，１６３０，１
５７０ｚ−’Ｍ、Ｓ、ｒ電子衝撃）２０３，２０５，２
０７Ｍ＋ＣＣＪ２アイソトープパ、Ｊ−ｙ）：１６８，
１７０　ｒｙｒ’−ｃｌ　）”Ｃｎ、ｍ、ｒ、　ＣＤ’
−ＤＭＳＯ）１２２．９，１３８．６，１４７．４゜１
５５．９　、１５９．８　ｐ、ｐ、ｒｎ。

実測値：　Ｃ，２Ｂ、２９　：）ｉ、　１．９２　：Ｎ
、　３３．２７％。

Ｃ５Ｈ５Ｎ５Ｃｊ？　１．１／２　ＨＩＯとしての計算
値：Ｃ，２８，１９：Ｈ，１，８９：Ｎ、３２．８８チ
。

Ｕ、Ｖ、（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２１Ｌ２４Ｌ３１１ｎｍ
。

１０九ス２−アミノ−６−クロロプリン３．４９をアセトニトリ
ル２２耐中の塩化メチルトリエチルアンモニウム１３　
ｇの溶液に加えた。塩化スルフリル５縦を加え、この反
応混合物を（資）℃でム時間加熱し、その後冷却し、水
１５０　ｒＩＬｔに注ぎ、４０％水酸化す）　ＩＪウム
溶液で−を９に調整した。活性炭を加え、この混合物を
濾過し、Ｐ８！をｐ！（４，５へ徐々に酸性化して固体
を戸数し、表題化合物３．９ｇを得た。

実施例トー１−イル）−２−アミノプリン（ＢＲＬ４２８１０
　）（ＣＨｍｈＨｓＣＯＣＯＣＨｍ　　　ＣＨＣＨｘＯＣＯＣＨｓ力法
１（ａ）Ｎ、方法ジメチルホルムアミド１００耐中の２−
アミノ−６，８−ジクロロプリン５．８９および無水炭
酸カリウム５．９９の攪拌混合物に２−アセトキシメチ
ル−４−ヨードブチル−１−アセテート９．４ｇを加え
、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合
物を炉遇し、炉液を蒸発させて濃厚なガム状物質を得、
この物質は’Ｈｎ０ｍ、ｒ。

分析によりＮ−９およびＮ−７アルキル化プリンの混合
物（それぞれ１７：１の比）であることが分かった。ｔ
、１．ｃ、（５％メタノール／ジクロロメタン）はｒｆ
　＝　０．２４　、０．３２の２つの生成物を示し、こ
れはそれぞれＮ−７およびＮ−９アルキル化プリンに対
応する。ガム状物質をシリカによるカラムクロマトグラ
フィー（り離削：　２，５　％メタノール／ジクロロメ
タン）にかけて９−（４−アセト千シー３−アセトキシ
メチルブト−１−イル）−２−アミノ−６，８−ジクロ
ロプリンを得、これを酢酸エチル／ジエチルエーテルか
ら結晶化させて無色固体４．７９を得た。融点１１８〜
１１９℃。

”Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．８３（ｑ
、２Ｈ。

実測値：　Ｃ，４３，１３：Ｈｇ　４．４８　：Ｎ、　
１８．０７％。

Ｃ１４Ｈ＋ｙＮｓＯａＣ／　！としての計算値：　Ｃ、
４３，０９：Ｈ，４，３９：Ｎ、１７．９５チ。

（ｂ）　９　（４−アセトキシ−３−アセトキシメチル
ブドー１−イル）−２−アミノ−６，８−ジクロロ７’
す７３，９　ｇ、５　％パラジウム／木炭０，５９　ｔ
６　、ｉびトリエチルアミン３．１〜の混合物をエタノ
ール２５０ｍ１に懸濁し、５０ｐｓｉで一晩水素化した
。反応混合物は初め（資）℃に加熱し、その後周囲温度
へ冷却させた。この反応混合物を濾過し、ＰＩ液を蒸発
させた。残留物を水１００Ｎに取り上げ、ジクロロメタ
ン２　Ｘ　２００　Ｍ／で抽出した。有機抽出物を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および蒸発後に
ガム状の表題化合物を得、これは放置した際に結晶化し
た。ブタン−１−オールから再結晶して無色の固体２．
４９を得た。融点１０２〜１０３℃。

’Ｈｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ’−ＤＭＳＯ）δ１．８８ｒｍ、
３Ｈ。

＞ＣＨＬ’）ｈｃＨ！−）、　２．００ｒｓ、６Ｈ，−
ＣＨ５）＊４．０３ｒｄ。

４Ｈ−−ＣＨ！Ｏ−）　、　４．１４（ｔ、　２Ｈ−＞
ＮＣＨｚ−）　、　６．４５Ｃ巾広８＃２ＨＩ−ＮＨｇ
）＃　８．０１３１１ＨＩＨ−８）ｔ８．５７ｒｇ、Ｉ
Ｈｅ旦−６）。

方法２Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０Ｍ中の２−アミノ−
６，８−ジクロロプリン２．０４　ｇ、６．６−シメチ
ルー５．７−シオキサスビロ（２，５）オクタン−４，
８−ジオン１．７３　＆および無水炭酸カリウム２．１
２９の混合物を室温で乾燥窒素下に１８時間攪拌した。

溶媒を蒸発させ、残留物を水６Ｑ　ａｔに溶解し、希塩
酸でｐＨ１０からｐＨ４へ酸性化した。黄色の沈殿物を
戸数し、水で洗い、乾燥して２−アミノ−６，８−ジク
ロロ−９−（１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−シオンー５−イル）エト−２−イル〕プ
リン２．２　ｇ（５０％）を得た。　ｔ、１．ｃ、はｒ
ｆ＝ｏ、６５　（２５％メタノール／ジクロロメタン）
を示した。

’Ｈｎ１ｍ、ｒ、（Ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ１．６９　（
ｓ　−３’Ｈ−ＣＨｓ）　ｐｌ、７９（ｓ、３Ｈ，ＣＨ
３＞、２．４２（ｍ、２Ｈ，ＣＨＣＨ２）、４．３１（
ｔ　１２Ｈｔ　ＮＣＩ（！　）　１４．４　（巾広ｓ　
＊　２ｆＬ　ＮＨ２＋ＨｚＯ）　ａ　４．５６（ｔ　、
　ｉＨ＝　ＣＨＣＨ２）　。

ＢＰ、Ｌ　４２８１０は欧州特許公開第３０２６４４号
に記載される方法と類似した方法により上記化合物から
製造した：１）還元Ｃ説明１２参照）１１）エステル交換〔実施例２参照）１１１）還元（方法ｄ参照）ｌｖ）　　アセチル化Ｃ方法Ｃ参照）方法３Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０耐中の２−アミノ−
６，８−ジクロロプリン０．８１’、５−ブロモエチル
−２，２−ジメチル−１，３−ジオ千サン０．９９およ
び無水炭酸カリウム０．８３９の混合物を室温で乾燥窒
素下に１８時間攪拌した。その後この混合物を濾過し、
Ｐ液を蒸発させた。残留物をシリカ（１００ｇ　）での
カラムクロマトグラフィー〔浴癲削２チメタノール／ジ
クロロメタン〕により精製して２−アミノ−６，８−ジ
クロロ−ｑ−（２−〔２，２−ジメチル−１，３−ジオ
牟サンー５−イル）エチル）プリン（ｔ、１．ｃ、ｒｆ
＝ｏ、５０．５％メタノール／ジクロロメタン）を薄い
色の固体として得たｒ　Ｏ，６２ｇ、４５％）。ジエチ
ルエーテルから再結晶して灰白色固体を得た。融点１４
９〜１５０℃。

”Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（Ｄ’−ＤＭＳＯ）　：δ１．２８
　（３ｅ　３Ｈｅ　ＣＨｓ）　ｚｌ、３３　（Ｓ　ａ　
３Ｈ１ＣＨｓ）　ｔ　１．６２　（ｍｅ　Ｉ　ＨＩ　Ｃ
ＨＣＨ２）　ｓ　１．７０（ｒｎｅ　２Ｔ（−ＣＨ２Ｃ
Ｔ（２ＣＨ）　−３，５６（ｄ　ｄ　−２Ｈ−２ＸＨＡ
Ｘ）　。

３．８４（ｄｄ、２Ｈ＃２ＸＨＥＱ）＃４．０６（ｔ、
２Ｈ，ＮＣＴ（ｚ）−７，０６（巾広ｓ　ｅ　２　Ｈ＊
　ＮＨｔ　）　−元素分析実測値：　Ｃ，４５，０１：Ｈ：４．８９．Ｎ：２０．
２５：Ｃ＋ｍＨｓｔＮｓＯｚ（Ｊ＊としての計算値：Ｃ
，４５，１０：Ｈ，４，９５：Ｎ、２０．２３゜ＢＲＬ　４２８１０は欧州特許公開第３０２６４４号に
記載される方法と類似した方法により上記化合物から製
造したニー１）還元Ｃ説明１２参照）１１）加水分解Ｃ方法ｅ）参照）１１１）アセチル化ｃ方法Ｃ）参照）方法４Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８ＯｃＩＡ中の２−アミ
ノ−６，８−ジクロａプリン４．０８　Ｊおよび無水炭
酸カリウム４．１４　ｇの攪拌混合物に４−プロモー２
．２−ジカルボエト中シブタン酸エチル８．２ｇを加え
、得られた混合物を乾燥窒素下に７０−８０　’Ｃで７
２時間攪拌した。この反応混合物を室温へ冷却し、濾過
し、Ｐ液を蒸発させた。ｔ、Ａ！、ｃ、（３％メタノー
ル／ジクロロメタン〕は主要な１つのスポットｒｆ＝０
．４４を示した。この残留物をシリカ（２００、！ｉ’
　）でのカラムクロマトグラフィー〔溶離剤＝２％メタ
ノール／ジクロロメタン〕により精製して２−アミノ−
６，８−ジクロロ−９−（エチル−２，２−ジカルボエ
トキシブタノエート−４−イル）プリン２．６９（２８
％）を黄色の固体として得た。酢酸エチル／ジエチルエ
ーテルから再結晶して灰白色固体を得た。融点１５３〜
１５５℃。

’Ｈｎ、ｍ、　ｒ、　ＣＤ’−Ｉ）ＭＳＯ）δ１．２２
（ｔ、　９Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）。

４．３１（ｔ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨｚ）、７．０２（巾広ｓ
　、　２Ｈ＋　Ｎ）ｉｔ）。

元素分析実４１１ｊ値：　Ｃ，４４，３５，Ｈ：４．５７．Ｎ：
１５．０９：Ｃ＋ｔＨｚ＋Ｎ５Ｏａ（Ｊ　ｚとしての計
算値：Ｃ：４４．１７．Ｈ：４．５８゜Ｎ：１５．１５
゜ＢＲＬ　４２８１０は欧州特許公開第３０２６４４号に
記載される方法と類似した方法により上記化合物から製
造したニー１）　４元Ｃ説明１２＃照）１１）脱カルボエトキシル化（実姉例３参照）１１１）
還元Ｃ方法ｂ）参照）ＩＶ）　　アシル化ｃ方法Ｃ）参照）代理人　弁理士　　秋　沢　政　光信１名自発手心’Ｌ、’ｌ’＋１７　ＸＥ　＊’ｆ１、＋ｌＥ
件の表示２、発明の名（！１；化合物の製造方法３．１ｌｌｉ正をする者１１１件との関（？１　　出　願　入江　所　イギリス国、ミドルレックス用、ゾレントフォ
ード、グレートウェスト名　１！１；　　ビーチトム・グループ・ビーエルシー
４、代理人居　ｉＪｉ　　東京都中央区Ｕ木１＋！’ＡＪｔ！ｌｌ
ＩＦ　１　２　番１’ｔ　太ｐ　ｅル（内容に変更！よ
し）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、アミノ基は場合により保護される）の化合物を
式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｑは離脱基であり；Ｒ＿ｘおよびＲ＿ｙは保護
ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル、もしくは
ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチルへ転換しう
る基であり；そしてＲ＿ｚは水素またはそれに転換しう
る基である）の側鎖中間体と反応させ；その後還元によ
つて６−および８−クロロ置換基を水素へ転換し；ヒド
ロキシメチルまたはアシルオキシメチル以外のＲ＿ｘお
よびＲ＿ｙをヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチ
ルへ転換し；場合によりＲ＿ｘ／Ｒ＿ｙヒドロキシメチ
ルをアシルオキシメチルへもしくはその逆へ転換し；必
要な場合は２−アミノ基の保護基を除去し；そして（水
素以外であるとき）Ｒ＿ｚを水素へ転換し；場合により
その薬学的に許容しうる塩を形成することから成る式（
I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂは独立して水素または基Ｒ
ＣＯ−であり、ここでＲはフェニルまたはＣ＿１＿−＿
１＿８アルキルである）の化合物を製造する方法。
（２）式（III）の化合物が式（IIIＡ）または（IIIＢ
）：▲数式、化学式、表等があります▼（IIIＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIＢ）（式中、Ｒ＿ｐおよびＲ＿ｑは独立して水素、Ｃ＿１＿
−＿６アルキルまたはフェニルであるか、またはＲ＿ｐ
およびＲ＿ｑは一緒になつてＣ＿４＿−＿６ポリメチレ
ンであり；そしてＲ＿ｒはＣ＿１＿−＿６アルキルまた
はフェニルＣ＿１＿−＿６アルキルであり、その際フェ
ニル部分は任意に置換されていてもよい）で表される、
請求項１記載の方法。
（３）式（III）の化合物が式（III）′： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）′ （式中、Ｑは請求項１で定義したとおりである）で表さ
れる、請求項１記載の方法。
（４）Ｑはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル
オキシまたはメシルオキシである、請求項１〜３のいず
れか１項記載の方法。
（５）式（ I Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ）の化合物を製造するための、請求項１〜４のいずれか１
項記載の方法。
（６）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿ｘ、Ｒ＿ｙおよびＲ＿ｚは請求項１で定義
したとおりである）の化合物。
（７）９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブ
チル−１−イル）−２−アミノ−６，８−ジクロロプリ
ン；２−アミノ−６，８−ジクロロ−９−〔１−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン−５−
イル）エチ−２−イル〕プリン；２−アミノ−６，８−
ジクロロ−９−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−５−イル）エチル）プリン；または２−アミノ−６，８−ジクロロ−９−（エチル−２，２
−ジカルボエトキシブタノエート−４−イル）プリン。
（８）２−アミノ−６，８−ジクロロプリン。
（９）請求項１で定義した式（II）の化合物を適当な側
鎖と反応させ；その後還元によつて６−および８−クロ
ロ置換基を水素へ転換し；必要な場合は２−アミノ基の
保護基を除去することから成る、９−Ｎ−置換６−デオ
キシグアニン抗ウィルス剤の製造方法。