JPH0212206B2 - - Google Patents
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- JPH0212206B2 JPH0212206B2 JP57020649A JP2064982A JPH0212206B2 JP H0212206 B2 JPH0212206 B2 JP H0212206B2 JP 57020649 A JP57020649 A JP 57020649A JP 2064982 A JP2064982 A JP 2064982A JP H0212206 B2 JPH0212206 B2 JP H0212206B2
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- meptazinol
- shock
- naloxone
- morphine
- pharmacologically acceptable
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
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- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、哺乳動物におけるシヨツクの治療用
薬剤およびその治療法に関する。 ヒナにおいて臨床上のシヨツクは、通常異常体
温、血圧降下、虚弱性頻脈、顔面蒼白、悪感、頻
繁な嘔吐、粗動および不安をその特色とする。ヒ
トおよびその他の温血哺乳類において、出血、外
傷および感染の結果生ずるそのような臨床上のシ
ヨツクの主な特徴のひとつに低血圧があげられ
る。しかし、血圧を上昇させるために従来使用さ
れている昇圧剤は、重要臓器への血流量の減少を
もたらすため、必らずしも優れているといえな
い。シヨツクはまた、重篤な痛みも伴なうことが
ある（例えば、外傷を伴なうシヨツクの場合）。
従来は、通常モルヒネおよびそのアヘン同族体が
そのような痛みに対抗する目的で用いられてき
た。しかし、モルヒネはいつそう血圧降下を引き
起こすため、これらの同族体の投与により、シヨ
ツク症状の結果生ずる低血圧症は悪化することが
ある。 ナロキソン（Naloxone）は、シヨツク時の血
圧上昇剤であることが示唆されている（例えば
M.Tiengo著The Lancet，1980年９月27日、160
頁を参照）。ナロキサンはアヘンの拮抗剤であり、
鎮痛薬としての効用はなく、さらに重要なことは
その投与によりモルヒネ様鎮痛薬の鎮痛作用がす
べて阻止されることである。そのため、シヨツク
による低血圧作用を緩和する薬剤としてナロキソ
ンを使用するのは、アヘン鎮痛薬を必要としない
場合に限られる。 米国特許第4267182号には、動物におけるシヨ
ツクの治療法としてナロキソンを使用する方法が
詳細に述べられており、またその他の麻薬拮抗
薬、特にナルトレキサン、ナロルフイン、ジフエ
ノルフイン、レバロルフアン、ペンタゾシン、メ
タゾシン、シクラゾシン、エタゾシンおよびそれ
らの薬理上許容される酸付加塩を用いてもよいこ
とが示唆されている。また、これらの麻薬拮抗薬
の多くは前記ナロキソンの欠点を有している。 本発明者らは、式： で示されるメプタジノール（Meptazinol）およ
びその薬理上許容される塩が哺乳動物でのシヨツ
クの治療に有効なことを見出した。メプタジノー
ルは、部分的なアヘン拮抗性を有する鎮痛薬の一
つであり、これはナロキソンのような純粋な麻薬
拮抗剤の有する前記欠点を有していない。さら
に、メプタジノールは一連の他の特性（例えば活
性であること、副作用がないこと、いろいろなシ
ヨツク状況にも活性であること）を組合せて有し
ているのでメプタジノールおよびその薬理上許容
される塩は米国特許第4267182号に記載の麻薬拮
抗剤に優る。 それゆえ、本発明は有効量のメプタジノールま
たは薬理上許容されるその酸付加塩をシヨツク症
状にある哺乳類に投与することを特徴とする哺乳
類のシヨツクの治療法を提供するものである。 特に、本発明はシヨツク症状にある哺乳動物に
有効量のメプタジノールまたはその薬理上許容さ
れる酸付加塩を投与することからなる哺乳類にお
けるシヨツクに伴なう低血圧症を除去する方法を
提供する。 さらに、本発明の他の目的は、メプタジノール
またはその塩を哺乳類でのシヨツクの治療に供す
ることである。 該哺乳類は、人間が好ましいが、たとえばシヨ
ツクの治療効果が表われる動物であればいかなる
動物であつてもよい。例えば本発明は、飼育動
物、農場動物および実験室用動物、すなわち馬、
牛、犬、猫などに適用できる。 本発明で使用することのできる酸付加塩の例と
しては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石
酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、蟻
酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホ
ン酸のような無機酸および有機酸から形成される
ものが挙げられる。シヨツクの治療におけるメプ
タジノールの有効性を判定するには、ラツトを用
い総血液量の20％の損失によつて出血性シヨツク
を誘発する。これによつてゆるやかに血圧降下が
生ずる。メプタジノール、モルヒネおよび米国特
許第4267182号に述べられている種々の麻薬拮抗
剤の投与の血圧および心拍数に対する影響は、５
つの動物グループで測定される〔(a)対照、モルヒ
ネ処理、メプタジノール処理、ナロキソン処理お
よびペンタゾシン（Pentazocine）処理、ならび
に(b)対照、ナロルフイン（Nalorphine）処理、
ジプレノルフイン（Diprenorphine）処理〕。メ
プタジノール、モルヒネおよびペンタゾシンにつ
いては、等しい鎮痛作用を示す投与量が選定され
る（すなわち、筋肉経路により、最大鎮痛作用の
80％が得られるのに必要な量）。ナロキソンは、
１および10mg/Kgで投与し、ナロルフインおよび
ジプレノルフインの投与量（それぞれ10および１
mg／Kg）はナロキソン１mg/Kgのアヘン拮抗作用
と、ほぼ同様になるように選ぶ。その結果をつぎ
の第１表および第２表にまとめる。
薬剤およびその治療法に関する。 ヒナにおいて臨床上のシヨツクは、通常異常体
温、血圧降下、虚弱性頻脈、顔面蒼白、悪感、頻
繁な嘔吐、粗動および不安をその特色とする。ヒ
トおよびその他の温血哺乳類において、出血、外
傷および感染の結果生ずるそのような臨床上のシ
ヨツクの主な特徴のひとつに低血圧があげられ
る。しかし、血圧を上昇させるために従来使用さ
れている昇圧剤は、重要臓器への血流量の減少を
もたらすため、必らずしも優れているといえな
い。シヨツクはまた、重篤な痛みも伴なうことが
ある（例えば、外傷を伴なうシヨツクの場合）。
従来は、通常モルヒネおよびそのアヘン同族体が
そのような痛みに対抗する目的で用いられてき
た。しかし、モルヒネはいつそう血圧降下を引き
起こすため、これらの同族体の投与により、シヨ
ツク症状の結果生ずる低血圧症は悪化することが
ある。 ナロキソン（Naloxone）は、シヨツク時の血
圧上昇剤であることが示唆されている（例えば
M.Tiengo著The Lancet，1980年９月27日、160
頁を参照）。ナロキサンはアヘンの拮抗剤であり、
鎮痛薬としての効用はなく、さらに重要なことは
その投与によりモルヒネ様鎮痛薬の鎮痛作用がす
べて阻止されることである。そのため、シヨツク
による低血圧作用を緩和する薬剤としてナロキソ
ンを使用するのは、アヘン鎮痛薬を必要としない
場合に限られる。 米国特許第4267182号には、動物におけるシヨ
ツクの治療法としてナロキソンを使用する方法が
詳細に述べられており、またその他の麻薬拮抗
薬、特にナルトレキサン、ナロルフイン、ジフエ
ノルフイン、レバロルフアン、ペンタゾシン、メ
タゾシン、シクラゾシン、エタゾシンおよびそれ
らの薬理上許容される酸付加塩を用いてもよいこ
とが示唆されている。また、これらの麻薬拮抗薬
の多くは前記ナロキソンの欠点を有している。 本発明者らは、式： で示されるメプタジノール（Meptazinol）およ
びその薬理上許容される塩が哺乳動物でのシヨツ
クの治療に有効なことを見出した。メプタジノー
ルは、部分的なアヘン拮抗性を有する鎮痛薬の一
つであり、これはナロキソンのような純粋な麻薬
拮抗剤の有する前記欠点を有していない。さら
に、メプタジノールは一連の他の特性（例えば活
性であること、副作用がないこと、いろいろなシ
ヨツク状況にも活性であること）を組合せて有し
ているのでメプタジノールおよびその薬理上許容
される塩は米国特許第4267182号に記載の麻薬拮
抗剤に優る。 それゆえ、本発明は有効量のメプタジノールま
たは薬理上許容されるその酸付加塩をシヨツク症
状にある哺乳類に投与することを特徴とする哺乳
類のシヨツクの治療法を提供するものである。 特に、本発明はシヨツク症状にある哺乳動物に
有効量のメプタジノールまたはその薬理上許容さ
れる酸付加塩を投与することからなる哺乳類にお
けるシヨツクに伴なう低血圧症を除去する方法を
提供する。 さらに、本発明の他の目的は、メプタジノール
またはその塩を哺乳類でのシヨツクの治療に供す
ることである。 該哺乳類は、人間が好ましいが、たとえばシヨ
ツクの治療効果が表われる動物であればいかなる
動物であつてもよい。例えば本発明は、飼育動
物、農場動物および実験室用動物、すなわち馬、
牛、犬、猫などに適用できる。 本発明で使用することのできる酸付加塩の例と
しては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石
酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、蟻
酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホ
ン酸のような無機酸および有機酸から形成される
ものが挙げられる。シヨツクの治療におけるメプ
タジノールの有効性を判定するには、ラツトを用
い総血液量の20％の損失によつて出血性シヨツク
を誘発する。これによつてゆるやかに血圧降下が
生ずる。メプタジノール、モルヒネおよび米国特
許第4267182号に述べられている種々の麻薬拮抗
剤の投与の血圧および心拍数に対する影響は、５
つの動物グループで測定される〔(a)対照、モルヒ
ネ処理、メプタジノール処理、ナロキソン処理お
よびペンタゾシン（Pentazocine）処理、ならび
に(b)対照、ナロルフイン（Nalorphine）処理、
ジプレノルフイン（Diprenorphine）処理〕。メ
プタジノール、モルヒネおよびペンタゾシンにつ
いては、等しい鎮痛作用を示す投与量が選定され
る（すなわち、筋肉経路により、最大鎮痛作用の
80％が得られるのに必要な量）。ナロキソンは、
１および10mg/Kgで投与し、ナロルフインおよび
ジプレノルフインの投与量（それぞれ10および１
mg／Kg）はナロキソン１mg/Kgのアヘン拮抗作用
と、ほぼ同様になるように選ぶ。その結果をつぎ
の第１表および第２表にまとめる。
【表】
【表】
第１表の結果は、メプタジノールがシヨツクに
誘引される低血圧を速やかに回復させることを示
す。ペンタゾシンやナロルフインもまた、低血圧
を回復させるが、第２表に示されるように出血性
シヨツクの治療時に、望ましくない顕著な副作用
である頻脈を伴なう。これに対してメプタジノー
ルでは、心摶数に殆んど変化は見られない。すな
わち徐脈は、薬剤投与５分後に観察され、心摶数
は実験の残り時間のうちに、各グループの平均値
近くまで回復する。 ナロキソンだけは、10mg/Kgで投与した場合、
誘発された低血圧におけるシヨツクをある程度回
復させるがその効果はメプタジノールによつて誘
発される効果ほど大きくはない。同様に、ジプレ
ノルフインによる低血圧の回復効果も、メプタジ
ノールによる効果よりかなり小さい。メプタジノ
ールによつて起こる血圧の上昇と異なり、モルヒ
ネでは当初さらに低血圧をきたす。 出血性シヨツクにおいて低血圧を回復させるメ
プタジノールの薬効は、その他の実験的シヨツク
症状においても実証されている。 例えば、内毒素性シヨツクにおける効果は、ウ
レタン／クロラロースで麻酔したラツトに大腸菌
の内毒素を10mg/Kgで投与する方法で決められる。
これは、平均動脈圧（M.A.P）を47mmHg降下さ
せる。メプタジノール（17mg/Kg）、ナロキソン
（10mg/Kg）、ペンタゾシン（10mg/Kg）およびモル
ヒネ（３mg/Kg）のM.A.P.に及ぼす影響は、内毒
素投与後90分で測定される。この結果は第３表に
まとめる。この表では、値は平均値を示し、括弧
内の数値はS.E.M.（標準誤差）である。統計的有
効値を次のように示す。*Ｐ＜0.05、**Ｐ＜0.01、**
＊Ｐ＜0.001。
誘引される低血圧を速やかに回復させることを示
す。ペンタゾシンやナロルフインもまた、低血圧
を回復させるが、第２表に示されるように出血性
シヨツクの治療時に、望ましくない顕著な副作用
である頻脈を伴なう。これに対してメプタジノー
ルでは、心摶数に殆んど変化は見られない。すな
わち徐脈は、薬剤投与５分後に観察され、心摶数
は実験の残り時間のうちに、各グループの平均値
近くまで回復する。 ナロキソンだけは、10mg/Kgで投与した場合、
誘発された低血圧におけるシヨツクをある程度回
復させるがその効果はメプタジノールによつて誘
発される効果ほど大きくはない。同様に、ジプレ
ノルフインによる低血圧の回復効果も、メプタジ
ノールによる効果よりかなり小さい。メプタジノ
ールによつて起こる血圧の上昇と異なり、モルヒ
ネでは当初さらに低血圧をきたす。 出血性シヨツクにおいて低血圧を回復させるメ
プタジノールの薬効は、その他の実験的シヨツク
症状においても実証されている。 例えば、内毒素性シヨツクにおける効果は、ウ
レタン／クロラロースで麻酔したラツトに大腸菌
の内毒素を10mg/Kgで投与する方法で決められる。
これは、平均動脈圧（M.A.P）を47mmHg降下さ
せる。メプタジノール（17mg/Kg）、ナロキソン
（10mg/Kg）、ペンタゾシン（10mg/Kg）およびモル
ヒネ（３mg/Kg）のM.A.P.に及ぼす影響は、内毒
素投与後90分で測定される。この結果は第３表に
まとめる。この表では、値は平均値を示し、括弧
内の数値はS.E.M.（標準誤差）である。統計的有
効値を次のように示す。*Ｐ＜0.05、**Ｐ＜0.01、**
＊Ｐ＜0.001。
【表】
第３表の結果は、メプタジノールが内毒素処理
した動物の平均動脈圧を著しく上昇させることを
示す。また、これらの効果は心摶数に対し常に影
響を与えずに生ずることがわかつた。ナロキソン
も同様の作用を示すが、ペンタゾシンやモルヒネ
はどちらも内毒素性シヨツクにおいて平均動脈圧
を上昇する作用はない。 アナフイラキシー性シヨツクを受けているラツ
トにおいて、メプタジノールおよびその他の薬剤
の効果を検討した。メスのラツト（200〜250g）
にアジユバント（i.p.）として百日ぜき
（Bordetella pertussis）の死菌１×1010を含有す
る水酸化アルミニウムゲル中卵アルブミン10μｇ
（筋注）を注射することにより、感受性とする。
８日後、ラツトをウレタン（800mg/Kg）とクロラ
ロース（60mg/Kg）で麻酔する。血圧は左頚動脈
よりモニターし、心摶数は圧力信号により作動す
るタコグラフより算出する。導管を挿入し、体温
を37±0.5℃に維持しながら、左頚動脈のカニユ
ーレを通して薬剤を投与する。マレイン酸メピラ
ミン（0.1mg/Kg）は、卵アルブミン0.05mg/Kgで
攻撃される動物に、10分前に注入される（皮下）。 メプタジノール、ペンタゾシン、ナロキソン、
モルヒネまたは塩類の賦形薬を卵アルブミン攻撃
の30分後に投与し、つぎに血圧と心摶数を30分間
モニターする。MAPに及ぼす効果を、以下の第
４表にまとめる。この表では、値はすべて平均値
であり、括弧内の数値はS.E.M.を意味し、統計
学的有意はつぎのように示される。*ｐ＜0.05、**
Ｐ＜0.01、***Ｐ＜0.001。
した動物の平均動脈圧を著しく上昇させることを
示す。また、これらの効果は心摶数に対し常に影
響を与えずに生ずることがわかつた。ナロキソン
も同様の作用を示すが、ペンタゾシンやモルヒネ
はどちらも内毒素性シヨツクにおいて平均動脈圧
を上昇する作用はない。 アナフイラキシー性シヨツクを受けているラツ
トにおいて、メプタジノールおよびその他の薬剤
の効果を検討した。メスのラツト（200〜250g）
にアジユバント（i.p.）として百日ぜき
（Bordetella pertussis）の死菌１×1010を含有す
る水酸化アルミニウムゲル中卵アルブミン10μｇ
（筋注）を注射することにより、感受性とする。
８日後、ラツトをウレタン（800mg/Kg）とクロラ
ロース（60mg/Kg）で麻酔する。血圧は左頚動脈
よりモニターし、心摶数は圧力信号により作動す
るタコグラフより算出する。導管を挿入し、体温
を37±0.5℃に維持しながら、左頚動脈のカニユ
ーレを通して薬剤を投与する。マレイン酸メピラ
ミン（0.1mg/Kg）は、卵アルブミン0.05mg/Kgで
攻撃される動物に、10分前に注入される（皮下）。 メプタジノール、ペンタゾシン、ナロキソン、
モルヒネまたは塩類の賦形薬を卵アルブミン攻撃
の30分後に投与し、つぎに血圧と心摶数を30分間
モニターする。MAPに及ぼす効果を、以下の第
４表にまとめる。この表では、値はすべて平均値
であり、括弧内の数値はS.E.M.を意味し、統計
学的有意はつぎのように示される。*ｐ＜0.05、**
Ｐ＜0.01、***Ｐ＜0.001。
【表】
第４表の結果は、メプタジノールをアナフイラ
キシー性シヨツクを罹つている動物に投与した場
合、食塩水を対照として比較するとメプタジノー
ルは全ての時間において著しく血圧を上昇させる
ことを示す。また、これらの効果は、心摶数には
一貫して影響を与えることなく生じることもわか
つている。モルヒネ、ペンタゾシンおよびナロキ
ソンもまた、平均動脈圧をすべての時間において
著しく上昇する。ナロキソンはこれらの薬剤の中
では、血圧上昇において最も効果が少ない。モル
ヒネおよびペンタゾシンは、この実験例において
効果的であるが、メプタジノールのみは、３つの
モデルすべてすなわち、出血性、内毒素性、およ
びアナフイラキシー性のシヨツクにおいて血圧に
対して常に効果を示す。 本発明においては、メプタジノールやその薬理
上許容される酸付加塩を単独で投与してもよい
が、好ましくは、活性成分および薬理上許容され
る担体からなる医薬組成物の形態で投与するのが
よい。公知の適宜の担体がいずれも医薬組成物を
調製するのに用いることができる。このような組
成物では、担体は一般的に固体または液体または
それらの混合物である。 固体の形態の組成物には、粉末、顆粒、錠剤、
カプセル剤（たとえば、ハードカププセル剤とソ
フトカプセル剤）、坐薬およびペツサリーが含ま
れる。固体担体としては固体の形態の組成物を製
剤するのに用いられる物質をいずれも用いること
ができる。シヨツクを受けた患者へ投与する場
合、特に好ましい固体の形態の組成物はたとえ
ば、英国特許明細書第1548022号に記載の方法に
よつて調製された投与量を溶解して凍結乾燥した
形のものである。シヨツクを受けている患者に投
与する別の好ましい組成物は、エアゾル状もしく
は液状組成物である。 液状組成物には、たとえば、溶液、懸濁液およ
び乳濁液が含まれる。活性成分は、例えば、水や
有機溶媒、それらの混合液または薬理上許容され
る油または脂肪のような薬理上許容される液状担
体に溶解もしくは懸濁される。液状の担体は、他
の適宜の添加剤、たとえば可溶化剤、乳化剤、緩
衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増量
剤、色素、粘度調製剤、安定化剤、または等張化
剤を含んでもよい。経口および非経口投与用にふ
さわしい液状担体の適当な例としては、水（特
に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導
体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセル
ロース溶液を含む）、アルコール類（一価アルコ
ールおよび多価アルコール、例えばグリセロール
やグリコール類を含む）およびそれらの誘導体、
並びに油（例えば、分留したココナツ油や落花生
油）が挙げられる。非経口投与では、担体はオレ
イン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルのよう
な油状エステルであつてもよい。滅菌した液状担
体は、非経口投与用の減菌液状組成物に使用され
る。 液状医薬組成物は、例えば筋肉注射や皮下注射
によつていることができる滅菌液または懸濁液で
あるのが望ましい。滅菌液は、静脈に投与するこ
ともできる。特に静脈や動脈の経路より投与でき
る組成物が好ましい。 医薬組成物は、投与単位形態をなしているのが
好ましい。このような剤形において該組成物は適
当な量の活性成分を含む投与単位に細別される。
すなわち、投与単位形態は組成物を包装したも
の、例えば包装粉末、バイアル、アンプル、予め
充填したシリンジ、注射用液および針を添付した
サツシエなどが挙げられる。 メプタジノールのLD50は、経口投与の場合、
マウスにおいて282mg/Kg、ラツトにおいて1260
mg／Kgで、腹腔内投与の場合、マウスにおいて118
mg／Kg、ラツトにおいて106mg/Kgである。 一単位投与量当りの活性成分量は、活性成分の
個々の必要性や活性度によつて、0.5mgもしくは
それ以下から、750mgもしくはそれ以上まで変更、
調節される。例えば、ヒトに動脈注射または筋肉
注射するメプタジノールの投与量は、シヨツク治
療の必要なとき１回当たり、25〜300mgの範囲以
内、例えば50〜150mgとするこことができる。好
ましい経口投与量は、治療の必要なとき１回当た
り100〜500mgである。 該医薬組成物は、メプタジノールまたはその塩
の他にさらに他の活性成分を含んでもよい。例え
ば、制吐薬、抗催吐剤、鎮痛剤または抗不安薬
（例えば、サイクリジン、プロクロロペラジン、
チエチルペラジン、トリフルオペラジン、クロル
プロマジン、プロマジン、テマゼパム、ジアゼパ
ム、ロルアゼパムまたはフルフエナジン）を含ん
でよい。 ヒトに投与するための注射用メプタジノール溶
液（50mg/ml）は、次の成分より調製することが
できる。 ml当り 塩酸メプタジノール 57.80mg 英国薬局方無水デキストロース 50.00mg 英国薬局方注射用蒸留水 1.00ml 塩酸メプタジノールを無水デキストロース溶液
に溶解し、容量を調節する。該溶液を、0.2μのメ
ンブランフイルターを通して過することにより
滅菌し、滅菌容器に入れる。該液は、窒素でフ
ラツシユし密封シールし滅菌した透明中性ガラス
アンプル中に無菌的に充填される。
キシー性シヨツクを罹つている動物に投与した場
合、食塩水を対照として比較するとメプタジノー
ルは全ての時間において著しく血圧を上昇させる
ことを示す。また、これらの効果は、心摶数には
一貫して影響を与えることなく生じることもわか
つている。モルヒネ、ペンタゾシンおよびナロキ
ソンもまた、平均動脈圧をすべての時間において
著しく上昇する。ナロキソンはこれらの薬剤の中
では、血圧上昇において最も効果が少ない。モル
ヒネおよびペンタゾシンは、この実験例において
効果的であるが、メプタジノールのみは、３つの
モデルすべてすなわち、出血性、内毒素性、およ
びアナフイラキシー性のシヨツクにおいて血圧に
対して常に効果を示す。 本発明においては、メプタジノールやその薬理
上許容される酸付加塩を単独で投与してもよい
が、好ましくは、活性成分および薬理上許容され
る担体からなる医薬組成物の形態で投与するのが
よい。公知の適宜の担体がいずれも医薬組成物を
調製するのに用いることができる。このような組
成物では、担体は一般的に固体または液体または
それらの混合物である。 固体の形態の組成物には、粉末、顆粒、錠剤、
カプセル剤（たとえば、ハードカププセル剤とソ
フトカプセル剤）、坐薬およびペツサリーが含ま
れる。固体担体としては固体の形態の組成物を製
剤するのに用いられる物質をいずれも用いること
ができる。シヨツクを受けた患者へ投与する場
合、特に好ましい固体の形態の組成物はたとえ
ば、英国特許明細書第1548022号に記載の方法に
よつて調製された投与量を溶解して凍結乾燥した
形のものである。シヨツクを受けている患者に投
与する別の好ましい組成物は、エアゾル状もしく
は液状組成物である。 液状組成物には、たとえば、溶液、懸濁液およ
び乳濁液が含まれる。活性成分は、例えば、水や
有機溶媒、それらの混合液または薬理上許容され
る油または脂肪のような薬理上許容される液状担
体に溶解もしくは懸濁される。液状の担体は、他
の適宜の添加剤、たとえば可溶化剤、乳化剤、緩
衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増量
剤、色素、粘度調製剤、安定化剤、または等張化
剤を含んでもよい。経口および非経口投与用にふ
さわしい液状担体の適当な例としては、水（特
に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導
体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセル
ロース溶液を含む）、アルコール類（一価アルコ
ールおよび多価アルコール、例えばグリセロール
やグリコール類を含む）およびそれらの誘導体、
並びに油（例えば、分留したココナツ油や落花生
油）が挙げられる。非経口投与では、担体はオレ
イン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルのよう
な油状エステルであつてもよい。滅菌した液状担
体は、非経口投与用の減菌液状組成物に使用され
る。 液状医薬組成物は、例えば筋肉注射や皮下注射
によつていることができる滅菌液または懸濁液で
あるのが望ましい。滅菌液は、静脈に投与するこ
ともできる。特に静脈や動脈の経路より投与でき
る組成物が好ましい。 医薬組成物は、投与単位形態をなしているのが
好ましい。このような剤形において該組成物は適
当な量の活性成分を含む投与単位に細別される。
すなわち、投与単位形態は組成物を包装したも
の、例えば包装粉末、バイアル、アンプル、予め
充填したシリンジ、注射用液および針を添付した
サツシエなどが挙げられる。 メプタジノールのLD50は、経口投与の場合、
マウスにおいて282mg/Kg、ラツトにおいて1260
mg／Kgで、腹腔内投与の場合、マウスにおいて118
mg／Kg、ラツトにおいて106mg/Kgである。 一単位投与量当りの活性成分量は、活性成分の
個々の必要性や活性度によつて、0.5mgもしくは
それ以下から、750mgもしくはそれ以上まで変更、
調節される。例えば、ヒトに動脈注射または筋肉
注射するメプタジノールの投与量は、シヨツク治
療の必要なとき１回当たり、25〜300mgの範囲以
内、例えば50〜150mgとするこことができる。好
ましい経口投与量は、治療の必要なとき１回当た
り100〜500mgである。 該医薬組成物は、メプタジノールまたはその塩
の他にさらに他の活性成分を含んでもよい。例え
ば、制吐薬、抗催吐剤、鎮痛剤または抗不安薬
（例えば、サイクリジン、プロクロロペラジン、
チエチルペラジン、トリフルオペラジン、クロル
プロマジン、プロマジン、テマゼパム、ジアゼパ
ム、ロルアゼパムまたはフルフエナジン）を含ん
でよい。 ヒトに投与するための注射用メプタジノール溶
液（50mg/ml）は、次の成分より調製することが
できる。 ml当り 塩酸メプタジノール 57.80mg 英国薬局方無水デキストロース 50.00mg 英国薬局方注射用蒸留水 1.00ml 塩酸メプタジノールを無水デキストロース溶液
に溶解し、容量を調節する。該溶液を、0.2μのメ
ンブランフイルターを通して過することにより
滅菌し、滅菌容器に入れる。該液は、窒素でフ
ラツシユし密封シールし滅菌した透明中性ガラス
アンプル中に無菌的に充填される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示されるメプタジノールまたはその薬理上許容
される塩を活性成分としてなることを特徴とする
哺乳類におけるシヨツク治療用薬剤。 ２ 出血性、内毒素性またはアナフイラキシー性
のシヨツクを受けている動物におけるシヨツク治
療用の前記第１項記載の薬剤。 ３ メプタジノールまたはその薬理上許容される
塩および薬理上許容される担体とからなる前記第
１項または第２項記載の薬剤。 ４ 活性成分が塩酸メプタジノールである前記第
１項または第２項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| GB8104409 | 1981-02-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPS57158723A JPS57158723A (en) | 1982-09-30 |
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