JPH0212232B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0212232B2 JPH0212232B2 JP56121365A JP12136581A JPH0212232B2 JP H0212232 B2 JPH0212232 B2 JP H0212232B2 JP 56121365 A JP56121365 A JP 56121365A JP 12136581 A JP12136581 A JP 12136581A JP H0212232 B2 JPH0212232 B2 JP H0212232B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrocarbon group
- acid
- formula
- polyphosphoric acid
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は一般式
（式中、R1、R2はそれぞれ炭化水素基を示すか、
又は互いに連結した炭化水素基あるいは含窒素炭
化水素基を示す。R3は炭化水素基を示す。）で表
わされるピリドピリミジン誘導体の製造法に関す
る。 医薬品として有用な前記の式〔〕で示される
ピリドピリミジン誘導体を製造する方法に関して
はすでにいくつかの方法がある。その中で本発明
者らは、特願昭55−925号において、一般式 （式中、R1、R2、R3は前記と同じ。R4、R5はそ
れぞれ炭化水素基を示す。）で表わされるピリミ
ジノアミノメチレンマロン酸環状エステルをポリ
リン酸の存在下で反応させることにより、一段階
で一般式〔〕で表わされるピリドピリミジン誘
導体を得る方法を提案した。しかしながら前記提
案によれば、一般式〔〕で表わされるピリドピ
リミジン誘導体を得るには、一般式〔〕で表わ
されるピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エ
ステルをポリリン酸とともに高温で加熱する必要
があり、又その収率もまた充分高いものとは言え
なかつた。 本発明者らは式〔〕で示される化合物の収率
向上を目ざし、且つ比較的低温で行える方法を鋭
意検討した結果、本発明を完成するに至つた。す
なわち、本発明は前記一般式〔〕で表わされる
ピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エステル
を、(A)ポリリン酸と(B)五酸化リンおよび／または
オキシ塩化リンの共存下で反応させることを特徴
とする前記一般式〔〕で表わされるピリドピリ
ミジン誘導体の製造法に関する。 前記一般式〔〕で示されるピリミジノアミノ
メチレンマロン酸環状エステル中、R1、R2はそ
れぞれ炭化水素基、例えば、炭素数１ないし６の
アルキル基を示すか、又は互いに連結した炭化水
素基、例えば炭素数４ないし５のアルキレン基あ
るいは含窒素炭化水素基を示す。より具体的に
は、
又は互いに連結した炭化水素基あるいは含窒素炭
化水素基を示す。R3は炭化水素基を示す。）で表
わされるピリドピリミジン誘導体の製造法に関す
る。 医薬品として有用な前記の式〔〕で示される
ピリドピリミジン誘導体を製造する方法に関して
はすでにいくつかの方法がある。その中で本発明
者らは、特願昭55−925号において、一般式 （式中、R1、R2、R3は前記と同じ。R4、R5はそ
れぞれ炭化水素基を示す。）で表わされるピリミ
ジノアミノメチレンマロン酸環状エステルをポリ
リン酸の存在下で反応させることにより、一段階
で一般式〔〕で表わされるピリドピリミジン誘
導体を得る方法を提案した。しかしながら前記提
案によれば、一般式〔〕で表わされるピリドピ
リミジン誘導体を得るには、一般式〔〕で表わ
されるピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エ
ステルをポリリン酸とともに高温で加熱する必要
があり、又その収率もまた充分高いものとは言え
なかつた。 本発明者らは式〔〕で示される化合物の収率
向上を目ざし、且つ比較的低温で行える方法を鋭
意検討した結果、本発明を完成するに至つた。す
なわち、本発明は前記一般式〔〕で表わされる
ピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エステル
を、(A)ポリリン酸と(B)五酸化リンおよび／または
オキシ塩化リンの共存下で反応させることを特徴
とする前記一般式〔〕で表わされるピリドピリ
ミジン誘導体の製造法に関する。 前記一般式〔〕で示されるピリミジノアミノ
メチレンマロン酸環状エステル中、R1、R2はそ
れぞれ炭化水素基、例えば、炭素数１ないし６の
アルキル基を示すか、又は互いに連結した炭化水
素基、例えば炭素数４ないし５のアルキレン基あ
るいは含窒素炭化水素基を示す。より具体的に
は、
【式】基で表示して（CH3）2N−、
【式】（C2H5）2N−、
【式】
【式】（ただし、R6は炭化水素基、
例えばCH3−、C2H5−ｎ−C3H7−、
【式】C6H5−、C6H3CH2−のような炭
素数１ないし10程度の炭化水素基）などを例示す
ることができる。 又、R3は炭化水素基、好ましくは炭素数１な
いし６のアルキル基、とくに好ましくはエチル基
である。さらにR4、R5は、それぞれ炭化水素基、
好ましくは炭素数１ないし３のアルキル基、とく
に好ましくはメチル基である。一般式（）の化
合物、例えばＮ−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジル）ピリミジル〕アミノメチレ
ンマロン酸イソプロピリデンは２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジル）−４−エチルアミノピリミ
ジンとメトキシメチレンマロン酸イソプロピリデ
ンとをTHF中、窒素気流中室温で20hr撹拌反応
させることにより、容易に合成ることができる。 反応に用いるポリリン酸としては、例えばピロ
リン酸、三リン酸、四リン酸、五リン酸、六リン
酸、これらの混合物などであり、オルトリン酸を
一部含んでいてもよい。本発明においてはポリリ
ン酸と共に、五酸化リンおよび／またはオキシ塩
化リンが用いられる。ポリリン酸と五酸化リンを
混合使用する場合、その使用割合を、五酸化リン
１重量部に対し、ポリリン酸１ないし20重量部、
とくに３ないし10重量部とするのが好ましい。ポ
リリン酸およびオキシ塩化リンを混合使用する場
合、その使用割合は、オキシ塩化リン１重量部に
対し、ポリリン酸0.5ないし20重量部、とくに１
ないし10重量部とするのが好ましい。ポリリン酸
とともに、五酸化リンおよびオキシ塩化リンの両
者を混合使用する場合には、その使用割合は、五
酸化リン１重量部に対しオキシ塩化リン0.1ない
し10重量部程度、ポリリン酸0.5ないし20重量部
程度とするのが好ましい。 反応に際し、トルエン、キシレンなどの炭化水
素、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲ
ン炭化水素、ジオキサン、ジメトキシエタンなど
のエーテル等、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ
塩化リンと反応しない溶媒を共存させて反応を行
つてもよい。反応温度は、20ないし250℃、とく
に50ないし200℃の範囲が適当である。 反応後、目的物を単離するには、水またはアル
カリ水溶液を反応混合物と混ぜたのち中和し、抽
出、再結晶、クロマトグラフイーなどの通常の分
離手段を適宜採用することによつて行うことがで
きる。 次に実施例により説明する。 実施例 １ 100ml三つ口フラスコにポリリン酸17.8ｇと五
酸化リン2.2ｇを入れ、170℃にて１時間撹拌した
のち、100℃に下げ、その中にＮ−エチル−Ｎ−
〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ピリミ
ジニル〕アミノメチレンマロン酸イソプロピリデ
ン225ｇを加え、１時間反応させた、冷却後、反
応混合物に水50mlを加え、6N NaOHでPH11とし
た。次にトルエンで中性、塩基物質を抽出後、水
層を6N HClにてPH9.0次いで酢酸にてPH6.0とし、
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後クロロホルムを留去して、1.31ｇ
の粗結晶が得られた（収率66％）。このものをジ
メチルホルムアミド−エタノールから再結晶し
取することにより２−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５
−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−
カルボン酸の純品が得られた。 実施例 ２ 30ml二つ口フラスコにポリリン酸３ｇと五酸化
リン１ｇを入れ180℃で１時間撹拌したのち100℃
に下げその中にＮ−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベン
ジル−１−ピペラジル）ピリミジニル〕アミノメ
チレンマロン酸イソプロピリデン0.45ｇを加え、
１時間反応させた。冷却後水300mlを加え、炭酸
ナトリウムを用いてPH6.0にし、次いでクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣をジメチル
ホルムアミド−エタノールから再結晶し取する
ことにより0.25ｇの２−（４−ベンジル−１−ピ
ペラジル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５
−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−
カルボン酸が得られた（収率64％）。 実施例 ３ ポリリン酸3.3ｇと五酸化リン0.7ｇを用いて実
施例２と同様に反応させ処理したところ、0.23ｇ
の２−（４−ベンジル−１−ピペラジル）−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（収
率59％）。実施例 ４ 30ml二つ口フラスコにポリリン酸5.0ｇと五酸
化リン1.0ｇを入れ140℃に加熱撹拌した中に、Ｎ
−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジル）ピリミジン〕アミノメチレンマロン酸イソ
プロピリデン0.45ｇを加え、１時間反応させた。
実施例２と同様に処理したところ、0.22ｇの２−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−８−エチル
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸が得られた
（収率56％）。 実施例 ５ 50ml二つ口フラスコに窒素気流下ポリリン酸
4.0ｇ、オキシ塩化リン2.0ｇおよびトルエン10ml
を入れ、100℃に加熱撹拌し、その中にＮ−エチ
ル−Ｎ−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジニル〕アミノメチレンマロン酸イソ
プロピリデン0.45ｇを加えて１時間反応させた。
実施例２と同様に処理することにより、0.24ｇの
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸が得
られた（収率61％）。 実施例 ６ 30ml二つ口フラスコにポリリン酸4.0ｇとオキ
シ塩化リン0.5ｇを入れ、窒素気流下140℃に加熱
撹拌し、その中にＮ−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）ピリミジニル〕アミ
ノメチレンマロン酸イソプロピリデン0.45ｇを加
え、１時間反応させた。実施例２と同様に処理す
ることにより、0.20ｇの２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒド
ロ−５−オキソピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン
−６−カルボン酸が得られた（収率50％）。
ることができる。 又、R3は炭化水素基、好ましくは炭素数１な
いし６のアルキル基、とくに好ましくはエチル基
である。さらにR4、R5は、それぞれ炭化水素基、
好ましくは炭素数１ないし３のアルキル基、とく
に好ましくはメチル基である。一般式（）の化
合物、例えばＮ−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジル）ピリミジル〕アミノメチレ
ンマロン酸イソプロピリデンは２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジル）−４−エチルアミノピリミ
ジンとメトキシメチレンマロン酸イソプロピリデ
ンとをTHF中、窒素気流中室温で20hr撹拌反応
させることにより、容易に合成ることができる。 反応に用いるポリリン酸としては、例えばピロ
リン酸、三リン酸、四リン酸、五リン酸、六リン
酸、これらの混合物などであり、オルトリン酸を
一部含んでいてもよい。本発明においてはポリリ
ン酸と共に、五酸化リンおよび／またはオキシ塩
化リンが用いられる。ポリリン酸と五酸化リンを
混合使用する場合、その使用割合を、五酸化リン
１重量部に対し、ポリリン酸１ないし20重量部、
とくに３ないし10重量部とするのが好ましい。ポ
リリン酸およびオキシ塩化リンを混合使用する場
合、その使用割合は、オキシ塩化リン１重量部に
対し、ポリリン酸0.5ないし20重量部、とくに１
ないし10重量部とするのが好ましい。ポリリン酸
とともに、五酸化リンおよびオキシ塩化リンの両
者を混合使用する場合には、その使用割合は、五
酸化リン１重量部に対しオキシ塩化リン0.1ない
し10重量部程度、ポリリン酸0.5ないし20重量部
程度とするのが好ましい。 反応に際し、トルエン、キシレンなどの炭化水
素、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲ
ン炭化水素、ジオキサン、ジメトキシエタンなど
のエーテル等、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ
塩化リンと反応しない溶媒を共存させて反応を行
つてもよい。反応温度は、20ないし250℃、とく
に50ないし200℃の範囲が適当である。 反応後、目的物を単離するには、水またはアル
カリ水溶液を反応混合物と混ぜたのち中和し、抽
出、再結晶、クロマトグラフイーなどの通常の分
離手段を適宜採用することによつて行うことがで
きる。 次に実施例により説明する。 実施例 １ 100ml三つ口フラスコにポリリン酸17.8ｇと五
酸化リン2.2ｇを入れ、170℃にて１時間撹拌した
のち、100℃に下げ、その中にＮ−エチル−Ｎ−
〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ピリミ
ジニル〕アミノメチレンマロン酸イソプロピリデ
ン225ｇを加え、１時間反応させた、冷却後、反
応混合物に水50mlを加え、6N NaOHでPH11とし
た。次にトルエンで中性、塩基物質を抽出後、水
層を6N HClにてPH9.0次いで酢酸にてPH6.0とし、
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後クロロホルムを留去して、1.31ｇ
の粗結晶が得られた（収率66％）。このものをジ
メチルホルムアミド−エタノールから再結晶し
取することにより２−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５
−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−
カルボン酸の純品が得られた。 実施例 ２ 30ml二つ口フラスコにポリリン酸３ｇと五酸化
リン１ｇを入れ180℃で１時間撹拌したのち100℃
に下げその中にＮ−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベン
ジル−１−ピペラジル）ピリミジニル〕アミノメ
チレンマロン酸イソプロピリデン0.45ｇを加え、
１時間反応させた。冷却後水300mlを加え、炭酸
ナトリウムを用いてPH6.0にし、次いでクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣をジメチル
ホルムアミド−エタノールから再結晶し取する
ことにより0.25ｇの２−（４−ベンジル−１−ピ
ペラジル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５
−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−
カルボン酸が得られた（収率64％）。 実施例 ３ ポリリン酸3.3ｇと五酸化リン0.7ｇを用いて実
施例２と同様に反応させ処理したところ、0.23ｇ
の２−（４−ベンジル−１−ピペラジル）−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸が得られた（収
率59％）。実施例 ４ 30ml二つ口フラスコにポリリン酸5.0ｇと五酸
化リン1.0ｇを入れ140℃に加熱撹拌した中に、Ｎ
−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジル）ピリミジン〕アミノメチレンマロン酸イソ
プロピリデン0.45ｇを加え、１時間反応させた。
実施例２と同様に処理したところ、0.22ｇの２−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−８−エチル
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸が得られた
（収率56％）。 実施例 ５ 50ml二つ口フラスコに窒素気流下ポリリン酸
4.0ｇ、オキシ塩化リン2.0ｇおよびトルエン10ml
を入れ、100℃に加熱撹拌し、その中にＮ−エチ
ル−Ｎ−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジニル〕アミノメチレンマロン酸イソ
プロピリデン0.45ｇを加えて１時間反応させた。
実施例２と同様に処理することにより、0.24ｇの
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸が得
られた（収率61％）。 実施例 ６ 30ml二つ口フラスコにポリリン酸4.0ｇとオキ
シ塩化リン0.5ｇを入れ、窒素気流下140℃に加熱
撹拌し、その中にＮ−エチル−Ｎ−〔２−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）ピリミジニル〕アミ
ノメチレンマロン酸イソプロピリデン0.45ｇを加
え、１時間反応させた。実施例２と同様に処理す
ることにより、0.20ｇの２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒド
ロ−５−オキソピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン
−６−カルボン酸が得られた（収率50％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1、R2はそれぞれ炭化水素基を示すか、
又は互いに連結した炭化水素基あるいは含窒素炭
化水素基を示す。R3、R4、R5はそれぞれ炭化水
素基を示す。）で表わされるピリミジノアミノメ
チレンマロン酸環状エステルを、(A)ポリリン酸と
(B)五酸化リンおよび／またはオキシ塩化リンの存
在下で反応させることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2、R3は前記と同じ。）で表わされ
るピリドピリミジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56121365A JPS5823692A (ja) | 1981-08-04 | 1981-08-04 | ピリドピリミジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56121365A JPS5823692A (ja) | 1981-08-04 | 1981-08-04 | ピリドピリミジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5823692A JPS5823692A (ja) | 1983-02-12 |
| JPH0212232B2 true JPH0212232B2 (ja) | 1990-03-19 |
Family
ID=14809438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56121365A Granted JPS5823692A (ja) | 1981-08-04 | 1981-08-04 | ピリドピリミジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5823692A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52139094A (en) * | 1976-05-18 | 1977-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 1-fluoralkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-pyridinecarboxylic acid derivatives |
-
1981
- 1981-08-04 JP JP56121365A patent/JPS5823692A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5823692A (ja) | 1983-02-12 |
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