JPH0212233B2

JPH0212233B2 -

Info

Publication number: JPH0212233B2
Application number: JP3964481A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Ishii; Michinori Akasu
Original assignee: Kaken Shoyaku Co Ltd
Current assignee: Kaken Shoyaku Co Ltd
Priority date: 1981-03-20
Filing date: 1981-03-20
Publication date: 1990-03-19
Also published as: JPS57156491A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は有用な薬理作用を有するアルカロイド
であるセフアランチン及びその類似化合物の新規
な製法に関する。

本発明者らは、一般式（式中R₁及びR₂は低級アルキル基を示す）で表
わされる化合物を一般式Ｘ―（CH₂）_o−Ｙ（）（式中Ｘ及びＹはハロゲン原子、ｎは１〜３の整
数を示す）で表わされる化合物と反応させること
により、一般式（式中R₁及びR₂は低級アルキル基、ｎは１〜３
の整数を示す）で表わされるセフアランチン及び
その類似化合物を合成することに成功した。

出発物質である式のデメチレンセフアランチ
ンは、メギ科、ツヅラフジ科、キンポウゲ科植物
等に分布するオキシアカンチン、ホモアロモリ
ン、セフアラノリンなどから製造することができ
る。

式の化合物の置換基Ｘ及びＹのためのハロゲ
ン原子としては、塩素原子、臭素原子が好まし
く、Ｘ及びＹは同一でも異なつてもよい。

本発明の反応は無機弗化物の存在下に極性非プ
ロトン溶媒中で行うことが好ましい。無機弗化物
としては弗化セシウム、弗化カリウム、弗化ルビ
ジウム、弗化リチウム、弗化ナトリウムなどが用
いられる。極性非プロトン溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミドなどが用いられ
る。

本反応を実施するに際しては、系内の空気をア
ルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガスで置換して
おくことが好ましい。反応温度は100〜150℃が好
ましい。通常は30分ないし２時間で反応が終了す
る。

実施例１淡黄色無晶性粉末のデメチレンセフアランチン
103.3mg（0.174ミリモル）を無水ジメチルホルム
アミド0.75mlに溶解する。この溶液をアルゴンガ
ス気流下に弗化セシウム184.6mg（1.22ミリモル）
に加え、室温で１時間撹拌したのち、無水臭化メ
チレン0.013ml（0.187ミリモル、ｄ＝2.4956）を
加え、110〜120℃で１時間撹拌する。反応終了
後、反応混合物にクロロホルムを加えて希釈し、
弗化セシウムを去する。液を５％水酸化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し
たのち溶媒を留去すると、残留物105.6mgが得ら
れる。

これをシリカゲルカラム・クロマトグラフイ
（５ｇ）を用い、クロロホルム―メタノール
（15：１）混液で溶出して精製すると、茶褐色の
油状物52.8mg（収率50.1％）が得られる。このも
のの薄層クロマトグラフイは、セフアランチン以
外に若干の不純物が存在することを示すが、
NMR値は1C₆H₆、1CH₃COCH₃の付加していな
いセフアランチンと一致した。これをベンゼン―
ジエチルエーテル混液に溶解して不溶物を除去し
たのち、ベンゼン―アセトン混液から再結晶する
と、無色プリズム晶のセフアランチン（1C₆H₆、
1CH₃COCH₃付加体）25.9mg（収率20.1％）が得
られる。このもののIR値及び薄層クロマトグラ
フイのRf値は標品と一致した。

融点：99〜102℃ 比旋光度：〔α〕¹⁹ _D＋296゜（ｃ＝1.00、CHCl₃）元素分析値：C₃₇H₃₈N₂O₆・C₆H₆・
CH₃COCH₃としてＣＨＮ計算値(%) 74.37 6.78 3.75 実測値(%) 74.23 6.77 3.75 実施例２デメチレンセフアランチン97.7mg（0.164ミリ
モル）を無水ジメチルホルムアミド0.75mlに溶解
する。この溶液をアルゴンガス気流下で弗化セシ
ウム173.5mg（1.14ミリモル）に加え、室温で１
時間撹拌したのち、臭化エチレン0.016ml（0.185
ミリモル）、ｄ＝2.172）を加え、110〜120℃で２
時間撹拌する。反応終了後、反応混合物にクロロ
ホルムを加えて希釈し、弗化セシウムを去す
る。液を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水炭酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留去す
ると、褐色の残留物77.4mgが得られる。

これをアルミナカラムクロマトグラフイ
（Woelm.basic grade ８ｇ）を用い、ベン
ゼン―酢酸エチル（10：１）混液で溶出して留去
すると、無色の粉末26.8mg（収率26.3％）が得ら
れる。これをクロロホルム―アセトン混液から再
結晶すると、融点140〜142℃の目的化合物が無色
無晶性粉末として18.0mg（収率17.6％）得られ
る。

NMR値：δ（CDCl₃） 2.10〜3.77（13H、ｍ、脂肪族Ｈ） 2.57、2.61（each 3H、ｓNCH₃ ×２） 3.69、3.93（each 3H、ｓ、−OCH₃ ×２） 3.77〜4.03（2H、ｍ、−OCH₂ CH₂O―） 4.03〜4.33（3H、ｍ、１位又は1′位のＨ及び（−OCH₂CH₂ Ｏ―） 5.44（1H、ｓ、8′位のＨ） 6.23〜7.15（8H、ｍ、芳香環Ｈ） 7.41（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、芳香環Ｈ） IR値：ν^CHCl3 _naxcm^-1：特徴的なピークなし MS ｍ／ｅ： 622（M⁺＋２、9.6％） 621（M⁺＋１、41.3％） 620（M⁺、基準ピーク） 619（M⁺−１、75.2％）以下の式は推定構造を示す。

元素分析値：C₃₈H₄₀N₂O₆：１／2CHCl₃・１／
2H₂Oとして計算値（％） 67.07 6.07 4.06 実測値（％） 67.12 6.02 3.91 実施例３デメチレンセフアランチン520mgを無水ジメチ
ルホルムアミド3.8mlに溶解する。この溶液をア
ルゴンガス気流中で弗化セシウム90mlに加え、室
温で１時間撹拌したのち１，３―二臭化プロパン
200mgを加え、120℃で16時間撹拌する。反応混合
物を氷水20mlに懸濁したのち、エーテル20mlで３
回抽出する。エーテル層を1N水酸化ナトリウム
溶液及び飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を減圧
留去する。残留物をシリカゲルクロマト〔ヘキサ
ン―酢酸エチル―ジエチルアミン（70：30：
0.5）〕で精製し、エーテル―酢酸エチル混液から
再結晶すると、融点142〜144℃の目的化合物が無
色無晶性粉末として5.2mg得られる。

IR値：特徴的なピークなし MS ｍ／ｅ： 636（M⁺＋２） 4.1％ 635（M⁺＋１） 18.3％ 634（M⁺） 50.1％ 633（M⁺−１） 44.0％ 408 21.8％ 407 79.4％ 393 47.0％ 204（Base） 100.0％

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁及びR₂は低級アルキル基を示す）で表
わされる化合物を一般式Ｘ―（CH₂）_o−Ｙ（式中Ｘ及びＹはハロゲン原子、ｎは１〜３の整
数を示す）で表わされる化合物と反応させること
を特徴とする、一般式（式中R₁及びR₂は低級アルキル基、ｎは１〜３
の整数を示す）で表わされるセフアランチン又は
その類似化合物の製法。２無機弗化物の存在下にジメチルホルムアミド
中で反応させることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載の方法。