JPH02129189A - カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、２位に二環性複素環チオ基をもつカルバペネ
ム誘導体　（Ｉ）及びその塩に関するものである。

〈従来の技術〉 従来から広く利用されている有力な抗生物質として抗菌
スペクトルの広いペニシリン、セファロスポリン系抗生
物質が知られており、各種感染症に対して優れた効果を
発揮してきた。しかしながら、有効な抗菌剤が次々に使
用されるため病原菌の耐性株を生じ、このため更に新し
い抗菌剤の必要が絶えず生じる。即ち、上記ペニシリン
、セファロスポリン系抗生物質においても、耐性菌の出
現のため抗菌スペクトル、抗菌活性、体内動態あるいは
安全性などの面で、必ずしも満足度の高いものとはいえ
なくなっている。

チェナマイシンは既知のカルバペネムの一極であり（特
開昭５１−７３１９１号）、ペニシリン、セファロスポ
リン系抗生物質の耐性菌に対しても感受性を示し、広い
抗菌スペクトルを有する。以来カルバペネム誘導体の合
成研究および類似の骨格を持つ化合物の合成研究が盛ん
に行われている。しかし従来公知のカルバペネム系、ペ
ネム系抗生物質は物理化学的に不安定であり、腎臓のデ
ヒドロペプチダーゼなどにより分解を受は易く、医薬品
として評価の高い化合物は得られていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 以上のように、感染症の治療には抗生物質が有効である
が、一方で耐性菌の出現という問題をかかえ、従来から
広い抗菌スペクトルを有するものとして多用されてきた
ペニシリン、セファロスポリン系抗生物質についても例
外ではなく、耐性菌の出現に伴い抗菌スペクトルなどの
点で問題となっている。

本発明の目的は広い抗菌スペクトルを有し、ペニシリン
、セファロスポリン系抗生物質の耐性菌に対しても感受
性を示し、しかも物理化学的性質においても有利な新し
い抗生物質を提供することにある。

く問題点を解決するための手段〉 本研究者らは鋭意研究を重ねた結果、以下の一般式（Ｉ
）を有する新規カルバペネム銹導体は、グラム陽性菌、
陰性菌に対して強力な抗菌活性を示し、また偏性嫌気性
菌に対しても高活性を示し、更に、ペニシリン、セファ
ロスポリン耐性菌にも高い感受性を示す等、極めて広い
抗菌スペクトルを有することを見いだした。更に、本発
明のカルバペネム誘導体は物理化学的安定性にも優れ、
β−ラクタメース等による酵素分解も受けにくい等、抗
菌薬として有用性が高いことを見いだし本発明を完成し
た。

即ち、本発明は一般式　（Ｉ） ［上記式中、 （（）　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基または保護されたヒドロキシ低級アルキ
ル基、 （ロ）　ＣＯ２Ｒ２はカッＬ／ボキシル基、カルボキシ
レートアニオンまたは葆謹されたカルボキシル基、（Ａ
）　Ｒ：ｌは以下の一般式で示される置換または無置換
の二環性複素環基、 ｐｔ。

（式中、詰碁の部分構造である は五員環または六員環の窒素含有複素環を意味し、該窒
素含有複素環としては酸素、硫黄及び窒素から選ばれた
１〜４個の複素原子を含有する飽和または不飽和複素環
。

ここにおいて８４は： 水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルバメー
ト基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ウレ
イド基、アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニ
ル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、シアノ基、
ニトロ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシカル
バモイル基、チオカルバモイル基、トリフルオロメチル
基、イミノ基、 ・場合により置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル・場合によ
り置換されたｃ２−ｃａアルケニル・場合により置換さ
れたＣ２−Ｃ，アルキニル・場合により置換されたＣ３
−Ｃ６シクロアルキル・場合により置換されたＣ３−Ｃ
Ｂシクロアルケニル、・場合により置換されたヘテロシ
クリル・場合により置換されたヘテロシクリルＣ，−Ｃ
６アルキル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ，−Ｃ，アル
ケニル ・場合により置換されたヘテロシクリル０２　　Ｃ８ア
ルキニル ・場合により置換されたＣ、−Ｃ６シクロアルキリデ・
場合により置換されたＣ３　　ＣＭへテロシフリリデン ・場合により置換されたアリール から選ばれる一種の基を表す） また、基Ｒ４上の置換基は、独立に以下の群：・ハロゲ
ン原子、 ・ヒドロキシル基、 ・アルコキシ基、 ・カルバモイルオキシ基、 ・場合により１個または２個のＣ，−Ｃ，アルキル基、
アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
て置換されたカルバモイルオキシ基 ・アミノ基、 ・場合により１個または２個の［：＋−［：ａアルキル
基、アリール基またはへテロアリール基によって窒素に
おいて置換されたカルバモイルオキシ基、 ・場合により３個のＣ，−Ｃ，アルキル基により置換さ
れたアルキルアンモニオ基、 ・アシルアミノ基、 ・場合により１個のＣ，−Ｃ６アルキル基、アリール基
またはへテロアリール基によって窒素においてｆｉＨＡ
されたアシルアミノ基、 ・ホルミルアミノ基 ・ウレイド基、 ・場合により１個−４個のＣ，−Ｃ，アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたウレイド基、 ・アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニル基、 ・スルファモイル基、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃａアルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたスルファモイル基、・スルフィナモイル基、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃ，アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたスルフィナモイル基、・カルバモイル基、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃ６アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたカルバモイル基、 ・シアノ基、 ニトロ基、 ・アミジノ基、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃ６アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたアミジノ基、 ・グアニジノ基、 ・場合により１個−２個のＣＩ−Ｃ，アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたグアニジノ基、 ・ヒドロキシカルバモイル基、 ・場合により１個のＣ，−Ｃａアルキル基、アリール基
またはへテロアリール基によって窒素において置換され
たヒドロキシカルバモイル基、・チオカルバモイル基、 ・場合により１個−２個のＣ，−Ｃ，アルキル基、アリ
ール基またはへテロアリール基によって窒素において置
換されたチオカルバモイル基、・トリフルオロメチル基
、 ・アルコキシイミノ基、 ・場合により置換されたＣ、−Ｃ６アルコキシカルボニ
ル基、 ・場合により置換されたＣ、−Ｃａアルキルカルボニル
オキシ基、 からなる群から選ばれる一種である。

またＲ６は下記から独立的に選ばれる。

Ｒ４に関し上記で定義されている基（Ｒ４及びＲ５は同
一でも異っていてもよい）、］　を有するカルバペネム
話導体及びその薬理上許容される塩に関するものである
。

前記−最大　（Ｉ）において、好適なカルバペネム話導
体は以下のような置換基　Ｒ１、Ｒ２及びＲ５を有する
ものである。

まずＲ３としては水素原子またはヒドロキシル基を有す
ることもあるメチル基、エチル基、ロープロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基等のＣＩ−Ｃ６アルキル基
が挙げられる。

Ｒ２としては水素原子またはメチル、エチル、イソブチ
ル、第三級ブチル等の炭素数１−４個を有する百娘状若
しくは分岐鏡状低級アルキル基、メトキシメチル、メト
キシエチル等のＣ，−Ｃ，アルコキシＣ，−Ｃ，アルキ
ル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ，−Ｃ，脂肪族
アシルオキシメチル基、フタリジル基または本発明の化
合物の製造に際して、カルボキシル基の保護基を兼ね、
温和な条件下で容易に除去し得るエステル残基として、
例えば０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベン
ズヒドリル若しくは２−ナフチルメチル基等のアラルキ
ル基、アリル基、またはトリメチルシリル等のＣ１−Ｃ
６アルキルシリル基等が挙げられる。

また、ＣＯＯＩｈとして、Ｒ２がナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属類との塩である場合もあり、更に一級
、二級、三級の有機アミン類との塩である場合もある。

また、本発明の置換基Ｒ３の状態に依存して、例えばＲ
５が塩基性基である場合、酸との塩を形成し、Ｒ２は水
素原子の状態で存在することもあり、このような−最大
（１）の酸付加塩は以下の如く記載することもできる。

： （式中、Ｘ′″は酸のアニオンを意味する。）更にＲ５
が塩基性基である場合、本発明の化合物がおかれている
環境（ｐＨ）により、Ｃ０ＯＲ，はカルボキシル基の場
合とカルボキシレートアニオンの場合のいずれかの状態
にあり、これはいわゆるアミノ酸のような双性イオン（
ＺｗＨｔｅｒ　１ｏｎ）構造で存在する場合を意味し、
−最大　（１）の化合物はこのような双性イオン構造の
化合物をも包含するものである。

本発明のカルバペネム誘導体において、好適な置換基Ｒ
１の例としては以下のものが包含される。

置換基Ｒ３が以下の式： （ただし、Ｘ、Ｙ、２は窒素または炭素であり％　Ｒ４
及びＲ６は上記定義通りである） で示されるものから選ばれるような誘導体であり、この
場合、Ｒ４、Ｒ２としては以下の群から選ばれる一種で
あることが好ましい。

−Ｈ，−ＯＨ，−ＣＮ５．　−Ｃ２Ｈ５，−Ｎ）＋２．
　−ＣＯＮ＋（２゜−ＣＯ２Ｈ，−ＣＮ、　　−Ｆ、　
　−Ｃｉ、　　−５Ｃ’ｄ３．　−０ＣＯＮＨ２゜ｆ−
） −ＧＯＮ　　Ｏ，−ＣＯＮ　　Ｎ−ＧＨｚ、　　−ＮＨ
ＣＯＣ）Ｉｓ。

（−）　　　　　　　　Ｕ −ＣＨｚＣＯＮＨｚ、　　　−ＣＨｔＣミＣＨ，−ＣＨ
２ＣＮ、　　　−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨｉ−Ｃｔｈ（：Ｈ
ｉＯＨ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、　　　−ＣＨ２Ｆ。

本発明において好ましいカルバペネム誘導体は、以下に
示すような二環性複素環基（Ｒ３）を宥するものである
。

−ＮＨＣＯＣ）Ｉ２Ｎ）Ｉｔ、　　−ＮＨＣＯＣＯＮＨ
２，−５ＯＣＨｓ。

なお、本発明においてＲ３が不斉炭素原子を有する場合
、立体異性体が存在する０例えば、不斉炭素原子が１個
の場合、２ｆ！の立体異性体が生ずるので、以下の記載
においては一方を「異性体Ａ」他方を「異性体Ｂ」と便
宜上記述した。

一般式（１）において、５位の炭素原子の立体配置は天
然のチェナマイシンに対応するＲ配置が好適であり、ま
た好適なＲ１としては水素原子及びｌ−ヒドロキシエチ
ル基が挙げられる。特に好適な例としては１−ヒドロキ
シエチル基の結合する６位炭素原子の立体配置がＳ配置
であり、ヒドロキシル基の置換する８位炭素原子の立体
配置がＲ配置のものが挙げられる。

更に詳しく態様を示せば、特に好適なＲ２としては、水
素原子またはアニオン荷電であり、代謝されうるエステ
ル残基の好ましい例としてはピパロイルオキシメチル基
、フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシメチル基
が挙げられる。また、一般式（Ｉ）の化合物の合成に際
し、カルボキシル基の保護基として好適なエステル残基
はｐ−ニトロベンジル基、アリル基等が挙げられる。

なお、本発明の化合物及び中間体のあるものは互変異性
体の構造をとることも考えられる０本明細書ではこれら
を一種類の構造式で表すが、これは限定を意味するもの
ではない。

好適なＲ５としては以下に例示するような二環性複素環
基を挙げることが出来る。

で示される各誘導体である。

前記した一般式（１）の化合物の薬理学的に許容される
塩は、カルボン酸無毒性塩、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩、アンモ
ニウム塩及びトリエチルアミン、ブロカイン、ベンジル
アミンとの塩及びペニシリン類、セファロスポリン頚の
塩形成に用いられる他のアミン類のような無毒性のアミ
ン類との塩を包含する。特に好適な塩としてはナトリウ
ム塩、カリウム塩を挙げることができる。

本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在す委の
で、医薬として許容される酸付加塩、例えば塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン酸
、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等有機
酸との塩類とすることもできる。

特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸塩を挙げることが
できる。また、式　（１）の化合物は種々の溶媒和した
ものでも良く、例えば水和物も本発明の範囲に含まれる
。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、溶
解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とすること
ができる。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あ
るいは静注、筋注剤、坐剤等の非経口投与のいずれであ
っても良い、＃９を存置は通常成人１日２５０ａ＋ｇ〜
３０ＱＯｍｇであり、これを数回に分割投与するが、年
令、性別、症状により適宜増減することができる。

本発明の化合物（１）は、下記の反応式で例示する方法
によって製造することができる。

工 ■ 工 第１工程： 公知の方法（特開昭５８−２６８８７）及びそれに準す
る方法で合成できる一般式（１１）　　（式中、Ｒ１は
前記と同じ、Ｒ２は前記エステル残基、Ｒ６は有機基、
例えばアルキル基、好ましくはメチル、エチル、ロープ
ロピル、イソプロピル基等のアルキル基；）工二ル、ナ
フチル基等のアリール基；２−アシルアミノエチル基、
２−アシルアミノビニル基；ベンジル、メチルベンジル
、フェネチル基等のアルキル基）で示されるカルバペネ
ム誘導体を、適当な溶媒中で酸化剤、例えば過安息香酸
、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、二酸化
セレン、オゾン又はメタ過ヨード酸ナトリウム等、好適
には、ｍ−クロロ過安息香酸で酸化するとスルホキシド
体　（■旧が高収率で得られる。ここに得られるスルホ
キシド体は立体異性体の混合物であるが、分離すること
なく好適に次の第２工程の反応に使用することができる
。本反応に用いられる反応溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）等
のエーテル類、酢酸、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦと略記する）、水及びリン酸緩
衝液等の反応原料、生成物に支障をきたさない溶媒（混
合溶媒も含む）が好適に用いられる。反応温度は一５０
℃〜５０℃、好適には一り０℃〜室温の緩和な温度条件
が有利である。反応時間は５分〜４時間、通常は３０分
〜１時間で十分である。

第２工程： 本工程は、上述の如く得られたスルホキシド体（■旧　
とチオール体　（■）（式中、Ｒ３は前記定義通りであ
る）、又その酸付加塩若しくはその反応性誘導体との置
換反応である。本反応に用いられる反応溶媒としては、
メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、　ＤＭＦ、アセトア
ミド、ＤＭＳＯｌＴＨＦ。

アセトニトリル、ヘキサメチルホスホトリアミド、水等
の反応原料、生成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒
も含む）が好適に用いられる。反応温度は一り０℃〜室
温、特に−３０℃〜０℃が好適である。反応時間は通常
１５分〜２時間、特に３０分〜２時間が好適である。

一般式（ｒＶ）のチオール体は塩基と共存させると反応
性に冨み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論
進行する。使用可能な塩基としてはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、１
．１１−ジアザビシクロ［５゜４．０ｌ−７−ランチセ
ン（以下、ＤＢＵと略記する）、Ｎ−メチルモルホリン
等の脂環状アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリ
ウム　し−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド等の
金属アルコラード類、ナトリウムアミド、水酸化ナトリ
ウム等が挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、Ｄｅ
ｌｌが好適に使用される。

一般式　（ｒＶ）のチオール化合物の反応性誘導体の例
としては、−最大：ＭＳ−Ｒ３（式中、Ｍはアルカリ金
属であり、Ｒ１は前記定義通りである）で表されるチオ
レート化合物が挙げられる。この置換反応において、−
最大　（ｒＶ）のチオール化合物は、通常スルホキシド
体（ＩＩＩ）の１〜３当量、特に１〜２当量で使用する
ことが好適であり、また塩基はチオール化合物　（ＴＶ
）　　と当量で使用することが好ましい。ただし、チオ
ール化合物　（ＩＶ）が酸付加塩である場合は、更に、
付加されている酸を中和するに必要な量の塩基を加える
ことにより良好な結果を得る事ができる。

上述の反応において生成する置換成績体は通常の後処理
により！＃離される。

第３工程： 上述の置換反応成績体に保護基がある場合には、更に所
望により保護基を脱離することができる。保護基の脱離
法としては、水素添加による還元的分解、化学的還元、
酸、塩基又は酵素を用いた加水分解による方法等が挙げ
られる。

−最大（Ｉ）において、置換基Ｒ２はエステル残基であ
り、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基若しくは
２−ナフチルメチル基等である場合には、パラジウム担
持炭素、酸化白金、その他の公知の金属触媒を用いて接
触還元することにより脱保護し、−最大　（１）　Ｃ（
ｌＯＲｚがカルボキシル基又はカルボキシレートアニオ
ンであるカルバペネム誘導体とすることができる。反応
溶媒としてジオキサン、Ｔ）ＩＦ、水、緩衝液（混合溶
媒をも含む）を用い、好適には含水Ｔ）ＩＦ、含水ジオ
キサン、リン酸緩衝液とＴ）ＩＦとの混合溶媒等を用い
、１−４気圧の水素圧下にて、０℃〜５０℃、好適には
１０℃〜３０℃で、３０分〜１６時間、好適にはｌＯ分
〜１時間反応することによって、−最大　（ｒ）　ＣＯ
ＯＲ２がカルボキシル基又はカルボキシレートアニオン
である目的のカルバペネム誘導体を得ることができる。

また、−最大　ＣＩ）のＲ２がｐ−ニトロベンジル基で
ある場合には、ＴＨＦ、ジオキサン等の水溶性有機溶媒
中で塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させること
により、更に、Ｒ２がアリル基である場合にはＴＨＥ、
メチレンクロリド等の非プロトン性溶媒中で、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリフェ
ニルホスフィンおよび２−エチルヘキサン酸と反応させ
ることにより、更に、Ｒ２が２．２．２−トリクロロエ
チル基である場合には亜鉛未還元により脱保護すること
によフても、それぞれ−最大　（１）のＣＯＯＲ２がカ
ルボキシル基若しくはカルボキシレートアニオンである
目的化金物を得ることができる。

上述の第２工程における置換成績体はその物性によって
はｊｕ　ｆｌ　Ｐｉ　％しにくいものがあり、−最大（
１）のＣ００ｆｈがカルボキシル基若しくはカルボキシ
レートアニオンである化合物の製造を目的とする場合に
は、中間の置換成績体を！＃離することなく、同一反応
容器中で、若しくは簡単な通常の後処理を施した後、保
護基を脱離することにより良好な結果が得られる場合が
ある。これは、特に大量の目的物を製造する際には、繁
雑な作業もなく、収率、品質の点でも優れた簡便な方法
である。

一般式ＣＩ）の目的化合物は通常の単離手段、即ち抽出
後、濃縮し、更に必要により再結晶、再沈澱、クロマト
グラフィー等によって精製することができる。また、−
最大　（Ｉ）の化合物は結晶化することによって高純度
のものが得られ、この目的のために塩とすることにより
好ましい結果が得られる。その際、塩としては必ずしも
無毒性酸付加塩である必要はなく、毒性のある塩として
結晶化し、精製の後酸を除去するか、若しくは薬理上許
容される塩に変換して目的化合物を純度良く得ることが
できる。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシリ
ン類やセファロスポリン類における方法に準じて、−最
大　（１）のＣ０ＯＲ，のＲ２としてあらかじめ入れて
おくか、またはカルボキシル基あるいはカルボキシレー
トアニオンの化合物をエステル化すればよい。

実施例 以下、実施例及び参考例に従って本発明の化合物の製造
方法をより具体的に説明する。しかしながら、本発明の
範囲は以下の実施例により何等制限されない。なお、以
下の実施例及び参考例の構造式において以下の略号を使
用する６　：ＰＮＢ　：　Ｃ１ｈ・ＮＯ□ ＰＮＺ　：　Ｃ（ｈｃｌｈＧＮ（ｈ 実施例１ （ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−［（６，７−シヒドロー５
Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）
チオ］　−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−カルバ
ベン−２−エム−３−カルボン酸の製造： （１）ｐ−ニトロベンジル・（ＳＲ，６５，８Ｒ）　−
２−［（ａ、７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ
］イミダゾール−７−イル）チオ］−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−カルバベン−２−エム−３−カルボ
キシレートの合成：ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６Ｓ、
８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル
スルフィニル−１−カルバベン−２−エム−３−カルボ
キシレート　４５６１Ｉ１ｇをＴ）ＩＦ　５０１アセト
ニトリル５ｍｌ、　ＤＭＳＯＯ，５Ｇ！１の（毘？Ｍに
τ容解し、−５０℃に冷却攪拌下６．７−シヒドロー７
−メルカブトー５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌ　イミダゾ
ール２８０ｍｇを加え、同温にて５０分攪拌する。反応
液にイソプロピルエーテルを加え、上澄液を傾瀉して除
去し、更にイソプロピルエーテルにて洗浄し、標記化合
物を定量的に得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　： １．３８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈ１，ＣＨ３）２．６
０−２．９０　（ＩＨ，ｍ） ２．９０−３．８０　（４Ｈ，ｍ） ３．９０−４．５０　（４Ｈ，ｍ） ４．８０−４．８０　（ＩＨ，ｍ） ５．２３　ａｎｄ　５．５２（ｅａｃｈ　ＩＨ，ｅａｃ
ｈ　ｄ、　Ｊ−１５）１ｚ）６．８８　（ＩＨ，ｂｒ　
ｓ） ７．５０　（ＩＨ，Ｓ） ７．６４　ａｎｄ　８．２２　（ｅａｃｈ　２Ｈ，ｅａ
ｃｈ　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）（２）　　（ＳＲ，８５，８
Ｒ）−２−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ−［１
，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）チオ］　−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−カルバベン−２−エム−
３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物２２０ｍｇをＴＨＥ　１５ｍ１及び
ｐＨ６のＰｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ　１５ａ＋
１の混液に溶かし、酸化白金２００ｍｇを加え４　ａｔ
ｏｍで４０分間、還元反応に付す、触媒を濾去し、濾液
及び洗液を減圧？ｌ４Ｍ６し、濃縮ン夜をタイヤイオン
ＨＰ−２０（２０ｘ　３００ｍｍ）のカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。水で溶出される最初の画分５ｏｉ
ｌを除去し、次いで水及び５Ｘ　ＴＨＦ−水で溶出部分
を合わせ、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）　［担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉ
ｌ）　７Ｃ＋ａ　（２０Ｘ　３００ｍ１１１）、溶媒＝
６零アセトニトリルー水、流速：　９ｍｌ／分コにて精
製し、目的物を含む保持時間８．４分の画分をそれぞれ
分取し、凍結乾燥すると黄淡色粉末の異性体Ａ。

Ｂが得られる。（収量　異性体へ９ｍｇ、異性体Ｂ１６
＋ｎｇ） 異性体Ａ： ＵＶλｖａａｘ　（ｌ２０）　ｎｍ　：　３０ＯＮＭＲ
δ（０２０）　　： １．３０５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６＋（Ｚ、　ＣＨ３）
２．７０−２．７４　（ＩＨ，ｍ） ３．１８−３．３８　　（３Ｈ，ｌ１１）３．４７　　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，６Ｈ２）４．２３−４．４６　
　（４Ｈ，ｍ） ４．８０　　（ＨＯＤ） ４．９１−４．９３　　（ＩＨ，ｍ） ７．２６　　（ＩＬ　　ｂｒ　ｓ） ８．４２　　（ＩＨ，５） ＨＰＬＣ侃持時間（分）：８．４ ［ＨＰＬＣ条件：上記に同じコ 異性体８： ＵＶλｗａｘ　（ｌ２０）　ｒｖ　：　３０ＯＮＭＲδ
（０２０）　　： １．３０５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨｓ）２
．８８−２．７１　（ＩＨ，ｍ） ３．１７−３．２５　（２Ｈ，ｌ１１）３．３２−３．
３８　（１Ｍ、　ｍ） ３．４７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−２，６Ｈｚ１４．２３
−４．４４　（４Ｈ，ｍ） ４．８０　（ＨＯＤ） ４．８９−４．９１　（ＩＨ，ｍ） ７．２１　　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） ８．３５　　（ＩＨ，ｍ） ＨＰＬＣ保持時間（分）：ｌＯ，４ ［ＨＰＬＣ条件：上記に同じ］ 実施例２ （ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（（８，７−ジヒドロ−５
日−ピロロ−（１，２−ｃｌイミダゾール−６−イル）
チオ］　−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−カルバ
ベン−２−エム−３−カルボン酸の製造： （１）　ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６５，８Ｒ）−２
−（（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］
イミダゾール−６−イル）チオ］−８−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−カルバベン−２−エム−３−カルボキ
シレートの合成：ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６５，８
Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル
スルフィニル−１−カルバベン−２−エム−３−カルボ
キシレート　９２３ＢをＴＨＦ　５ｍｌアセトニトリル
・５ｍｌ、　ＤＭＳＯ０，５ｍｌの混液に溶解し、−５
０℃に冷却攪拌下６．７−シヒドロー６−メルカブトー
５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］　イミダゾール７４４ｍｇ
を加え、同温にて３時間攪拌する。反応液にイソプロピ
ルエーテルを加え、上澄液を傾瀉して除去し、更にイソ
プロピルエーテルにて洗浄し、残漬をシリカゲルｌｏｇ
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール　（Ｌｌ）の流分より、標記化合物を定
量的に得る。収量３１３ｍｇＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　
　： １．３０　（３）１．　ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　Ｃ）＋３
）５．３２　ａｎｄ　５．４０　（ｅａｃｈ　ＩＨ，ｅ
ａｃｈ　ｄ、　Ｊ−１５Ｈｘ）７．１７　（ＩＨ，ｂｒ
　ｓ） ７．７０　ａｎｄ　８．２０　（ｅａｃｈ　２Ｈ，ｅａ
ｃｈ　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）ａ、５７　（ＩＨ，ｂｒ　５
） （２）　　（５Ｒ，ａｓ、ａＲ）−２−［（ｅ、７−シ
ヒドロー５Ｈ−ピロロ−［１，２−Ｃｌイミダゾール−
６−イル）チオコー６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−カルバベン−２−エム−３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物３１３ＩＩ１ｇをＴＨＦ　１５ｍ１
及びｐＨ７のＰｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ　１５
ｗ１の混液に溶かし、酸化白金１９０ｍｇを加え４　ａ
ｔｏｍでｌＳ分間、還元反応に付す、触媒を濾去し、濾
液及び洗液を減圧濃縮し、濃縮を夜をタイヤイオン）Ｉ
Ｐ−２０（２０ｘ　３ＱＯｍｍ）のカラムクロマトグラ
フィーで精製する。水で溶出される最初の画分５０ＩＩ
Ｉｌを除去し、次いで水及び銚ＴＨＦ−水で溶出部分を
合わせ、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）　［担体：ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ
）　７Ｃ＋ａ　（２０ｘ　３００ｍｍ）、溶媒＝　５零
アセトニトリル−水、流速：　　１２．５ｍｌ／分コに
て精製し、目的物を含む保持時間６．５分、８分の画分
をそれぞれ分取し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の異性体
Ａ、Ｂが得られる。（収量異性体Ａ　　８ｍｇ、異性体
Ｂ　２０ａ＋ｇ　） 異性体Ａ： １１Ｖλｗａｘ　（Ｈ，Ｏ）　ｎｍ　：　３０ＯＮＭＲ
δ（０２０）　　： １．３０５　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＣＨ３）：１
．０８　（１Ｍ、ｄｄ、Ｊ−４，８，１６，７Ｈｚ）３
．２２　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，７，１７，５Ｈｚ）
３、：１０　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，７，１７，５Ｈ
ｚ）３．４５５　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，４，８，４
Ｈｚ）３．５５　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，９，１６，
７Ｈｚ）４．２４−４．２９　　（２Ｈ，ｍ） ４．３３　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，８，１２，７Ｈｚ
）４．５９−４．８２　　（ｌ）Ｉ、　　１１１）４．
７３　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，９，１２，７）ＩＺ）
４．８０　　（ＨＯＤ） ７．１６　　（ＩＩ（、Ｓ） ８．５４　　（ＩＨ，５） ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．５ ＨＰＩ、Ｃ条件二上記に同じコ 異性体Ｂ： ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｎｍ　：　３０ＯＮＭＲδ
（０２０）　　： １．３０５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　ＣＨ３
）３．０４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−３，２，ｌ［ｉ、７
Ｈｚ）３．２５　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−６，４，１
６，８）１ｚ）：１．２７　　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ
−７，２，１６，８）１２）３．４６　　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ−２，４，６，４Ｈ２）３．５０５　　（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ−７，９、１６，７Ｈｚ）４．２４−４．２
９　　（２８，０１）４．３１５　　（ＬＨ，ｄｄ、　
Ｊ−４，５，１２，７Ｈｚ）４．５９−４．６２　　（
１）１．　　ｍ）４．７３　　（ＩＨ，ｍ） ４．８０　　（）ＩＯ［ｌ） ７．１３　　（ＩＨ，ｓ） ８．４６　　（１１（、５） ＨＰＬＣ保持時間（分）＝８ ［ＨＰＬ（：条件：上記に同じ］ 実施例３ （ＳＲ，６Ｓ　、８Ｒ）　−２−［（６，７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］イミダゾール−６−イ
ル）チオコートい一ヒドロキシエチル）−１−カルバベ
ン−２〜エム−３−カルボン酸の製造： （１）　ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６５，８Ｒ）−２
−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−カルバベン−２−エム−３−カルボキ
シレートの合成：ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６Ｓ、８
Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ｐ
−二トロペンジルオキシ力ルポニルアミノエチルスルフ
イニル）−１−カルバベン−２−エム−３−カルボキシ
レート　４１０ａ＋８をアセトニトリル　１０ｍ１　に
懸濁し、氷却攪拌下６，７−シヒドロー６−メルカブト
ー５Ｈ−ピロロ［１、２−ａ］　イミダゾール２００Ｉ
ｎｇを加え、同温にて３０分間攪拌する。反応液にイソ
プロピルエーテルを加え、上澄液を傾瀉して除去し、更
にイソプロピルエーテルにて洗浄し、残漬をシリカゲル
６ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（９７：３）の流分より、標記化合
物を得る。収量１７０＋ｎｇＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　
　： １．３８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　Ｃ）＋３）２
．７−３．７　（５）１．　ｍ） ３．７−４．６　（Ｓ）ｌ、　ｍ） ５．１−５．５　（２８，ｍ） ８．８７　（ＩＨ，Ｓ） ７．０６　（ＩＨ，Ｓ） ７．５８　ａｎｄ　８．２１　（ｅａｃｈ　２）１．ｅ
ａｃｈ　ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）（２）　　（ＳＲ，６５，
８Ｒ）−２−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ−［
１，２−ａｌイミダゾール−６−イル）チオ］　−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−カルバベン−２−エム
−３−カルボン酸の合成： （１）で得た化合物１７０ｍｇをＴＨＦ　７ｍｌ及びｐ
Ｈ６のＰｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ　７ｍｌの混
液に溶かし、酸化白金１００１１１ｇを加え４　ａｔｏ
ｍで１時間、還元反応に付す。触媒を濾去し、濾液及び
洗液を減圧濃縮し、濃縮液をタイヤイオンＨＰ−２０（
２０ｘ　２０００Ｉｍ）のカラムクロマトグラフィーで
精製する。水で溶出される最初の画分５０ｍ１を除去し
、次いで水及び繋ＴＨＦ−水で溶出部分を合わせ、減圧
濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　［
担体：ヌクレオシル　（Ｎｕｃｌｅｏ−ｓｉｌ）　７（
：１ａ　（２０ｘ　３００ｍｍ１、溶媒：　繋アセトニ
トリルー水、流速：　　１０ＩＩｌｌ／分］にて精製し
、目的物を含む保持時間７．５分、８分の画分をそれぞ
れ分取し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の異性体Ａ、Ｂが
得られる。（収量異性体Ａ　７．５ｍｇ、異性体８６ｍ
ｇ） 異性体＾ ＵＶλｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　ｒ＋ｍ　：　２９７ＮＭＲ
δ（０２０）　　： １．３１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈ２，ＣＨ３）３．２
１　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−４，８，１７，５Ｈｚ）
３．２５　（２Ｈ，ｄ、　、、ｂ８．７Ｈｚ）３．４６
　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−３，２，６，４Ｈｚ）３．７１
　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−７，９，１７，５Ｈｚ）４．２
−４．３　（３１（、ｍ） ４．６−４．８　（２Ｈ，ｍ） ７．３５　　（ｌ）Ｉ、　　ｓ） ７．３６　　（ＩＨ，５） ＨＰＬＣ保持時間（分）ニア、５ ［ＨＰＬＣ条件二上記に同じ］ 異性体Ｂ： ＵＶλｍａｘ　（Ｈ，Ｏ）　ｎａ＋　：　２９８ＮＭＲ
δ（０２０）　　： １．３１　（３Ｌ　ｄ、　Ｊ−６Ｈ２，ＣＨ３）３．２
−３．３　（３）１．１Ｉｌ） ３．４７　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ−３，２，６，４Ｈｚ）
３．７３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−７，９，Ｌ８．：１）
ｌｚ）４．２−４．３　（３Ｈ，ｍ） ４．６−４．８　（２Ｈ，ｍ） ４．８０　（ＨＯＤ） ７．３５　（２Ｈ，５） ＨＰＬＣ保持時間（分）二８ ［ＨＰＬＩｌ：条件：上記に同じ］ 実施例４ （ＳＲ，８Ｓ、８Ｒ）−２−（（６，７−シヒドロー５
Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾー
ル−６−イル）チオ］−６−　（１−ヒドロキシエチル
）−１−カルバベン−２−エム−３−カルボン酸の製造
： ｎ＋−＋ （１）ｐ−ニトロベンジル（ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−
［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ［２，１−ＣＩ−
１，２，４−トリアゾール−６−イル）チオ］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−カルバベン−２−エム−
３−カルボキシレートの合成：ｐ−ニトロベンジル（Ｓ
Ｒ，５５，８Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（２−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルアミノ
エチルスルフェニル）−１−カルバベン−２−エム−３
−カルボキシレート　４２２ｍｇをアセトニトリル４ｍ
ｌ、　ＴＨＦ　４ｍｌ、　ＤＭＳＯ０，５＋ｎｌ　に溶
解し、−５０℃に冷却攪拌下６．７−シヒドロー６−メ
ルカブトづＨ−ビロロ［２，１−ＣＩ−１，２，４−ト
リアゾール１９８ＩＩ１ｇ及びジイソプロピルエチルア
ミン０．１２２ａ＋１を加え、同温にて１０分間攪拌す
る０反応液にエーテルを加え、上澄液を傾瀉して除去し
、更にエーテルにて洗浄し、残漬をシリカゲル７ｇを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（３１：９）の流分より、標記化合物を定量
的に得る。

収量２１１ａ＋ｇ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　： １．１５　　（３Ｈ，ｄ、　　、、ｂ６Ｈｚ、　　ＣＨ
３）２．８−３．１　（ＩＨ，ｍ） ３．１−３．７　（３Ｈ，ｍ） ３．７−４．３　（２Ｈ，１） ４Ｊ−４，８（２）１．　ｍ） ５．０−５．３　（２）１．　ｍ） ５１８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−４）１ｚ）７．６９　ａｎ
ｄ　８．２２　（ｅａｃｈ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ
−９）１ｚ）８．３．８．４　（ｅａｃｈ　ｌ／２）１
．５）（２）　　（ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（（６，
７−シヒドロー５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］−１，２
，４−トリアゾール−６−イル）チオ］−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−カルバベン−２−エム−３−カ
ルボン酸の合成・ （１）で得た化合物２０８ｍｇをＴＨＥ　７ｍｌ及び水
１４ＩＩｌｌ混液に溶かし、ＮａＨＣＯ３３７ｍｇを加
え、酸化白金２００ｍｇの存在下４　ａｔｏｍで１５分
間、還元反応に付す。触媒を濾赤し、濾液及び洗液を減
圧濃縮し、濃縮液をタイヤイオンＨＰ−２０（２０ｘ　
２００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーで精製する。

水で溶出される最初の両分５０ｍ１を除去し、次いで水
及び繋ＴＨＦ−水で溶出部分を合わせ、減圧’ｔｌＡ’
ｆＱし、高速液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬｃ）　
［担体　ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）　７Ｇ、
、（２０ｘ３００ｍ＋ｎ）、溶媒・水、流速・ｌｏｍｌ
／分］にて精製し、目的物を含む保持時間１４分の画分
を分取し、凍結乾燥すると淡黄色粉末の異性体混合物が
得られる。（収量４９Ｂ）ＮＭＲδ（ｏｉｏ）　　： １．３０５　（３）１．　ｄ、　Ｊ−６，４Ｈｚ、　Ｃ
Ｈ３）３．０１　ａｎｄ　３．０６　（ｅａｃｈ　１／
２Ｈ，ｅａｃｈ　ｄｄＪ−５，６，１７，５Ｈｚ） ３．１−３．４　　（２Ｈ，ｍ） Ｊ−３，２，［ｉ、４Ｈｚ） ３．５４　　ａｎｄ　　３．５６　　（ｅａｃｈ　　１
／２）１．ｅａｃｈ　　ｄｄ。

Ｊ−８，７，１７，５８Ｚ） ４．１−４．２　　（ＩＨ，ｍ） ４．２−４．３（２）１．　　Ｉｎ） ４．６　　ａｎｄ　　４．６２　　（ｅａｃｈ　　１／
２）１．　　ｅａｃｈ　　ｔ。

Ｊ−７，９Ｈｚ） ４．６５−４．７　　（ＬＨ，ｍ） ８．４　　ａｎｄ　８．４１　　（ｅａｃｈ　　ｌ／２
Ｈ，ｒａｃｈ　　５）ＨＰＬＣ保持時間（分）：１４ ［ＨＰＬＣ条件：上記に同じ］ ３．４５７　　ａｎｄ　　：１．４６３　　（ｅａｃｈ
　　１／２Ｈ，ｅａｃｈ　　ｄｄ。

〈発明の効果〉 本発明のカルバペネム話導体は、物理化学的安定性に優
れた化合物であるとともにグラム陽性菌、例えば、Ｓ、
アウレウス、Ｓ、スミス、Ｓ、エビデルミゾイス、　５
ａｓｏｏ、　Ｓｔｒ、ピオゲネス、　Ｇ−３６、Ｓｔｒ
、ミチス、　ＩｒＤ６８５、Ｓｔｒ、フェカリス、　Ａ
ＴＣ（：１９４３３等及びグラム陰性菌、例えば、Ｅ、
コリ、　ＮＩＨＪ、　Ｓ、フレキシネリ、２ａ　５５０
３、Ｓａｌ、エンテリチディス、　ｌＩＤ６０４、Ｈ，
アルベイ、　ＩＩＤ　９７８、Ｃ，フロインデイ。

１１０９７６、Ｐｒ、ブルガリス、　０８６０１、Ｐｒ
、ミラビリス。

ＩＦＯ３８４９、Ｋ　、　ニューモニエ、　Ｔｙｐｅ　
１、Ｅｎｔ、クロアカニ、０３４０２、Ｅｎｔ、　ｘロ
ゲネス、　ＡＴＣＣ８３２９、Ｓｅｒ。

マルセッセンス、　１０１００、Ｙ、エンテロコリチカ
。

Ｔｅ　５９１、＾、フェカリス、　ＡＴＣＣ１９１０８
、ＰＳ、エルギノーザ、　３２２３３等の広範囲の好気
性菌に対して強い抗菌活性を示し、更にＢ、フラジリス
、ＰＡ−２−１１、Ｆ、ニュークリエイタム、　ＩＰＰ
　１４３、Ｃ，ベルフリンジェンス、２２、Ｃ，ディフ
ィシル、　ＧＡＩ−０５４７等の偏性嫌気性菌に対して
も強い抗菌活性を示し、抗菌剤として有用であり、人及
び家畜の医薬として安全に使用され、また魚類にも用い
ることができる。

本発明の化合物は飼料の防腐、医療用機器等の殺菌剤と
しても使用できる。

本発明によって得られる化合物のうちのいくつかのもの
の抗菌活性を次表に示す。比較化合物としてＭに−０７
８７が表に含まれる。

最少阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ） 被験菌　　　　　　化合物Ｉ Ｅ、　コリ　ＮＩＨＪ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ
，１０Ｅｎｔ、　　クロ７カエ　Ｏ：１４００　　　　
　　　０．２０Ｓｅｒ、　　マル七ツセンス　１０１０
４　　　　　０．１０Ｐｓ、　　エルギノーザ　３２２
３３　　　　　　　　　Ｇ、７８Ｓ、　アウレウス　２
０９Ｐ　　　　　　　　　　＜　　０．１０化合物２ ＜　　　０．ＩＱ Ｏ６３９ ０，１０ １，５６ ＜　　　０．１０ ＭＫ−０７８７ ０，２０ １，５６ ＜　　　０．１０ 化合物１：実施例２の化合物 化合物２：実施例３の化合物 （異性体Ｂ） （異性体Ｂ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式 I の化合物、及びその塩、特に生理学上許容
   される塩、並びに異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［上記式中、 （イ）Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
   低級アルキル基または保護されたヒドロキシ低級アルキ
   ル基、 （ロ）ＣＯ＿２Ｒ＿２はカルボキシル基、カルボキシレ
   ートアニオンまたは保護されたカルボキシル基、（ハ）
   Ｒ＿３は以下の一般式で示される置換または無置換の二
   環性複素環基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、該基の部分構造である ▲数式、化学式、表等があります▼ は五員環または六員環の窒素含有複素環を意味し、該窒
   素含有複素環としては酸素、硫黄及び窒素から選ばれた
   １〜４個の複素原子を含有する飽和または不飽和複素環
   。 ここにおいてＲ＿４は： 水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルバメー
   ト基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ウレ
   イド基、アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニ
   ル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、シアノ基、
   ニトロ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシカル
   バモイル基、チオカルバモイル基、トリフルオロメチル
   基、イミノ基、 ・場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルキル・場合
   により置換されたＣ＿２−Ｃ＿６アルケニル・場合によ
   り置換されたＣ＿２−Ｃ＿６アルキニル・場合により置
   換されたＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル・場合により置
   換されたＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルケニル・場合により
   置換されたヘテロシクリル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ＿１−Ｃ＿６
   アルキル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ＿２−Ｃ＿６
   アルケニル ・場合により置換されたヘテロシクリルＣ＿２−Ｃ＿６
   アルキニル ・場合により置換されたＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキリ
   デン ・場合により置換されたＣ＿３−Ｃ＿６ヘテロシクリリ
   デン ・場合により置換されたアリール から選ばれる一種の基を表す） また、基Ｒ＿４上の置換基は、独立に以下の群：・ハロ
   ゲン原子、 ・ヒドロキシル基、 ・アルコキシ基、 ・カルバモイルオキシ基、 ・場合により１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル
   基、アリール基またはヘテロアリール基によって窒素に
   おいて置換されたカルバモイルオキシ基 ・アミノ基、 ・場合により１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル
   基、アリール基またはヘテロアリール基によって窒素に
   おいて置換されたカルバモイルオキシ基、 ・場合により３個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基により置
   換されたアルキルアンモニオ基、 ・アシルアミノ基、 ・場合により１個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、アリー
   ル基またはヘテロアリール基によって窒素において置換
   されたアシルアミノ基、 ・ホルミルアミノ基 ・ウレイド基、 ・場合により１個〜４個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたウレイド基、 ・アルキルチオ基、スルフェニル基、スルフィニル基、 ・スルファモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたスルファモイル基、 ・スルフィナモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたスルフィナモイル基、 ・カルバモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたカルバモイル基、 ・シアノ基、 ・ニトロ基、 ・アミジノ基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたアミジノ基、 ・グアニジノ基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたグアニジノ基、 ・ヒドロキシカルバモイル基、 ・場合により１個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、アリー
   ル基またはヘテロアリール基によって窒素において置換
   されたヒドロキシカルバモイル基、 ・チオカルバモイル基、 ・場合により１個〜２個のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基によって窒素におい
   て置換されたチオカルバモイル基、 ・トリフルオロメチル基、 ・アルコキシイミノ基、 ・場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシカル
   ボニル基、 ・場合により置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルキルカルボ
   ニルオキシ基、 からなる群から選ばれる一種である。 またＲ＿５は下記から独立的に選ばれる。 Ｒ＿４に関し上記で定義されている基（Ｒ＿４及びＲ＿
   ５は同一でも異っていてもよい）。］ ２）前記置換基Ｒ＿１が１−ヒドロキシエチル基である
   ことを特徴とする請求項１）記載の化合物。 ３）（５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−６−（１−ヒドロキシエチ
   ル）カルバペネム誘導体である請求項２）記載の化合物
   。 ４）上記Ｒ＿３が ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿４、Ｒ＿５は前記の定義の通りである）
   からなる群から選ばれる１種であることを特徴とする請
   求項３）記載の化合物。 ５）一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （ただし、Ｒ＿２は水素原子または　ＣＯＯＲ＿２とし
   てカルボキシレートアニオンを表し、Ｒ＿４、Ｒ＿５は
   水素原子、−ＣＨ＿３−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２
   、−ＣＯＮＨＭｅまたは−ＣＯＮＭｅ＿２を表す） で示される請求項１）記載の化合物。 ６）一般式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５は前記の定義の通り
   である）で示される請求項１）記載の化合物。 ７）一般式（ I ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ （ただし、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５は前記の定義の通り
   である）で示される請求項１）記載の化合物。 ８）一般式（ I ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５は前記の定義の通り
   である）で示される請求項１）記載の化合物。 ９）一般式（ I ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５は前記の定義の通り
   である）で示される請求項１）記載の化合物。 １０）一般式（ I ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ （ただし、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５は前記の定義の通り
   である）で示される請求項１）記載の化合物。