JPH0564153B2 - - Google Patents
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- JPH0564153B2 JPH0564153B2 JP59206953A JP20695384A JPH0564153B2 JP H0564153 B2 JPH0564153 B2 JP H0564153B2 JP 59206953 A JP59206953 A JP 59206953A JP 20695384 A JP20695384 A JP 20695384A JP H0564153 B2 JPH0564153 B2 JP H0564153B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
［産業上の利用分野］
この発明は、６−（1′−フルオロエチル）カル
バペネムおよびその製造法に関するものである。 ［従来の技術］ ヨーロツパ特許第10317号は、抗菌活性を有す
る広範囲のカルバペネム誘導体を開示している
が、この発明のフルオロアルキル化合物およびそ
のすぐれた抗菌作用については何も述べていな
い。 ［発明の開示］ さらに詳細に述べると、この発明は、式（） （式中、R1およびR3はそれぞれ水素、R2は−
（CH2）p−R5，R4は低級アルキル、R5は−NH2、
バペネムおよびその製造法に関するものである。 ［従来の技術］ ヨーロツパ特許第10317号は、抗菌活性を有す
る広範囲のカルバペネム誘導体を開示している
が、この発明のフルオロアルキル化合物およびそ
のすぐれた抗菌作用については何も述べていな
い。 ［発明の開示］ さらに詳細に述べると、この発明は、式（） （式中、R1およびR3はそれぞれ水素、R2は−
（CH2）p−R5，R4は低級アルキル、R5は−NH2、
【式】または
【式】R6，R7
およびR8はそれぞれ低級アルキル、ｐは１また
は２の整数である。） で示される化合物、またはその保護体、生理的に
加水分解され得るエステル体、塩または両性イオ
ンに関するものである。 この発明の化合物は、 Ａ 式（） （式中、R1〜R4は前記の意味、R10は脱離基、
R9は保護基、およびその生理的に加水分解され
得る許容されるエステル基を示す） で示される化合物に基−Ｓ−R2（式中、R2は前記
の意味）を導入するか、または Ｂ 式（） （式中、R1〜R4およびR9は前記の意味） で示される化合物またはその前駆体のOH基をふ
つ素と交換し、必要に応じて得られた化合物を脱
保護し、または必要に応じて得られた化合物を、
そのまたは他の生理的に加水分解され得る許容さ
れ得るエステル体および／またはその保護体に変
換し、得られた化合物を遊離酸、その塩または両
性イオンとして回収することによつて製造するこ
とができる。 方法Ａ）は、常法にしたがつて、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、またはアセトニトリ
ルのような不活性溶媒中、好ましくは例えば約０
℃の低温で実施することができる。 方法Ｂ）は、常法にしたがつて、例えばジエチ
ルアミノサルフアトリフルオライドのようなジア
ルキルアミノサルフアトリフルオライドを用いて
実施することができる。 保護基の脱離は、常法にしたがつて、得られた
生成物の単離精製法と同様に行なわれる。 エステル、保護体および塩の製造および交換
は、常法によつて行なわれる。 種々の形のカルバペネムの製造法は、例えばヨ
ーロツパ特許出願公開第1628，10316，10317，
17992，37080，37081，38869，50334，33209，
44142，60612，61231，44170，59478，58317号に
記載されており、適当な場合にはこの発明の化合
物の製造に同じように適用することができる。 式（）の出発原料は新規であり、式（） （式中、R1，R3，R4，R9およびR10は前記の
意味） に基R10（R10は前記の意味）を導入することによ
り製造することができる。 脱離基R10の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステ
ルクロライド、例えば燐酸ジフエニルエステルク
ロライド、またはスルホン酸、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸の反応により形成されたものであ
る。 式（）の化合物は、式（ａ） の化合物から上記方法Ａ）と同様に製造すること
ができる。 この方法は常法であり、基R10の導入後基−Ｓ
−R2を導入するものである。 式（）の化合物もまた新規であり、例えば下
記反応式によるか、または上記反応式と同様の方
法により製造することができる。 反応式 １ ａ ｂ ｃ ｄ ｅ ｆ ｇ ｈ ｉ ｊ ｋ ｌ 反応式 ２ ａ ｂ ｃ ｄ ｅ ｆ ｇ 反応式1i）と同様に続ける。 上記反応式中に示される反応は、そのタイプの
反応で慣用される方法を用いて実施することがで
きる。例えば閉環反応は、芳香族炭素水素、例え
ばベンゼンのような不活性溶媒中で遷移金属触媒
の存在下に行なうことができる。遷移金属触媒の
例としては、酢酸ロジウム（）または銅アセチ
ルアセトネートが含まれる。 式（）および（ａ）の化合物は、下記互変
形で存在することができる。 その他の中間体は公知であるか、または公知方
法および／または後記実施例の方法と同様にして
製造することができる。 この発明のカルバペネムは、β−クラタム環内
に２個のキラル中心（５，６位）を含む。 これらは、6R，5R−、6S，5R、6R，5S−、
6S，5S−異性体またはその混合物のような種々
の配置で存在し得る。R3およびR4が異なる場合、
さらに不斉炭素原子が４位に存在し、これは好ま
しくはＲ配置を持つ。使用した出発原料が特定の
配置をもつ場合には、得られた最終産物は同じ配
置をもち、混合物の出発原料からは混合物の最終
産物を生ずる。このように、これらの化合物の配
置は上記Ａ）またはＢ）のような反応中に変わる
ことはない。異性体混合物は、分別結晶化のよう
な慣用方法により分割することができる。 生物活性は、５位がＲ−配置である化合物に属
することが知られている。 別のキラル中心が、R1が水素の場合に存在し、
これもまた上記Ａ）のような反応によつて影響さ
れない。しかし、Ｂ）のような反応においてふつ
素が導入される場合には逆転が起る。すなわち、
８−Ｒ−ヒドロキシ出発原料のふつ素化によつて
８−Ｓ−フルオロ最終産物がえられ、逆も同様で
ある。 ［効果］ 式（）の化合物の遊離体または生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体は、種々の
細菌、例えばシユードモナス・エルギノーザ、エ
ンテロバクテル・クロアカエ、エンテロバクテ
ル・アグロメランス、スタフイロコツカス・エピ
デルミデイス、ストレプトコツカス・アロンソ
ン、ストレプトコツカス・ニユーモニアエ、エア
ロコツカス・ピリダンス、スタフイロコツカス・
アウレウス、ストレプトコツカス・ピオゲネス、
ストレプトコツカス・フエカリス、エシエリヒ
ア・コリ、プロテウス・ブルガリス、プロテウ
ス・ミラビリス、プロテウス・モルガニ、クレブ
シーラ・ニユーモニアエ、セラチア・マルケセン
ス、サルモネラ・ライフイムリウムに対して、例
えば0.001ないし50μg／mlの濃度における試験管
内系列希釈試験、および例えば約0.1ないし100
mg／動物体重Kgの用量におけるマウスの生体内試
験において阻止効果を示し、化学療法活性、特に
抗菌活性を有する。 また、上記化合物は0.1ないし10μg／mlの濃度
でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマー
ゼ製剤の抗菌活性は、色素生産性基質ニトロセフ
インを用いて試験することができる（文献：オカ
ラガン等、色素生産性セフアロスポリン基質を用
いるβ−ラクタマーゼの新検出法、アンテイミク
ロバイアル・エイジエンツ・アンド・ケモセラピ
−第１巻第４号第283−288頁、1972年）。β−ラ
クタマーゼの阻害は、同じ基質を用いて0.1M燐
酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な濃度の阻
害剤と共に25℃で予備インキユベートするか、ま
たは阻害剤と基質（ニトロセフイン）を同時に加
え、阻害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加
水分解と比較して測定する。活性は、阻害率％ま
たはIC50（酵素を50％阻害する阻害剤濃度）で表
わされる。 またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌
に対して他のβ−ラクタム抗生成物と併用したと
きの顕著な相乗効果によつても知ることができ
る。この発明の化合物は、β−ラクタマーゼに対
して安定である。 したがつて、この発明の化合物は、化学療法
剤、特に抗菌活性を有する抗生物質として有用で
ある。 この用途において、抗菌活性的菌剤として適当
な１日合計用量は約１ないし６ｇであり、必要で
あれば約250ないし3000mgの用量で１日２ないし
４回投与するか、または持効性製剤として投与す
る。 式（）の化合物は、この適応症に用いる公知
の標準品、例えばセフオタキシムと同様に投与す
ることができる。個々の化合物における適当な１
日用量はその相対力価のような多数の要因によつ
て変る。例えば、この発明の好適な化合物である
（4R，5R，6R）−１−アザ−６−〔１（Ｒ）−フル
オロエチル〕−４−メチル−７−オキソ−３−
〔Ｎ，Ｎ，N′−トリメチルアミジノメチル〕チオ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸は、マウスのストレプトコツカス敗血症モ
デルにおいて、約１mg／Kgの治療用量を示したの
に対して、セフオタキシムは５mg／Kgであつた。
したがつて、これらの化合物は、従来用いられて
いるセフオタキシムと同一またはそれより低い用
量で投与し得ることがわかつた。 遊離の塩形成基を含む化合物は、その形のま
ま、または化学療法上許容される塩の形で使用す
ることができ、これは遊離形と同じオーダーの活
性を有する。適当な塩は、アルカリもしくはアル
カリ土類金属塩およびアンモニウム塩またはアミ
ノ酸塩である。 上記化合物は、常用の化学療法上許容される希
釈剤および担体と混合することができ、錠剤、カ
プセルまたは腸管外用製剤として投与することが
できる。これらの組成物も、この発明の一部を構
成する。 したがつて、この発明は、治療を必要とする対
象に式（）の化合物またはその化学療法上許容
される塩および化学療法剤特に抗菌活性を有する
化合物の有効量を投与することからなる、細菌と
の闘争方法を提供するものである。 保護基としては、抗生物質の化学において
OH，NH2およびCOOHの保護基に用いられるも
のが用いられ、例えばｐ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、第３級ブチル
ジメチルシリル、トリメチルシリルが含まれる。 生理的に加水分解される許容されるエステル基
（また容易に脱離できるエステル基でもある）と
は、生理的条件下で加水分解されて塩基を生じそ
れ自体が生理的に許容されるものを意味し、アセ
トキシメチル、１−アセトキシエチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル、５−インダニル、
または好ましくはピバロイルオキシメチル、ヘキ
サノイルオキシメチル、フタリジル、エトキシカ
ルボニルメトキシメチル、または３−エトキシカ
ルボニル−１−アセトニルがこれに含まれる。 ある種の保護基は生理的に加水分解される許容
される基であり、その逆の場合もある。 ［実施例］ 以下に示す実施例はこの発明を説明するもので
ある。 実施例 １ （5RS，6RS）−３−（２−アミノエチルチオ）
−１−アザ−６−［１（RS）−フルオロエチル］
−４−メチル−７−オキソビシクロ［3.2.0］
ヘプタ−２−エン−カルボン酸 ａ （5RS，6RS）−１−アザ−３，７−ジオキ
ソ−６−［１（RS）−フルオロエチル］−４−メ
チル−ビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カル
ボン酸・４−ニトロベンジルエステル130mgの
ジクロロメタン20ml溶液を氷冷し、エチルジイ
ソプロピルアミン0.13mlを加え、次いでりん酸
ジフエニルエステルクロライド146μを加え
る。０℃で15分間経過後、更にエチルジイソプ
ロピルアミン0.13mlを加え、次いで４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルシステアミン90mgの
ジクロロメタン５ml溶液を加える。０℃で１時
間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルと飽和
NaCl水溶液間に分配する。有機相をMgSO4で
乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフイー（溶離液：ジクロロメタン／
エーテル＝10/1）に付す。（5RS，6RS）−１−
アザ−６−［１（RS）−フルオロエチル］−４−
メチル−３−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノエチルチオ］−７−オキソ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸・４−ニトロベンジルエステルを得
る。 NMR（CDCl3）：1.18−1.40（ｍ，４，５）；1.50−
1.66（ｍ，1.5）；2.69−3.60（ｍ，６）；4.6（dd，１
，
Ｊ＝９，2.5Hz）；4.48−4.80（ｍ，0.5）；5.00−
5.40（ｍ，4.5）；7.53（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）；7.56
（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）；8.25（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）；
8.28（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）。 ｂ （5RS，6RS）−１−アザ−６−［１（RS）−
フルオロエチル］−４−メチル−３−［２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエ
チルチオ］−７−オキソビシクロ［3.2.0］ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸・４−ニトロベ
ンジルエステル0.1ｇおよび10％Pd／C0.1ｇを
テトラヒドロフラン５mlおよびりん酸塩緩衝液
５ml（PH７）に懸濁し、20℃、水素圧１バール
で１時間水素化する。触媒を濾過し、残留物を
緩衝液で洗浄した後、濾液を合わせ、酢酸エチ
ルで抽出し、水性相を凍結乾燥する。凍結乾燥
物をHP−20でクロマトグラフイーに付して精
製する。300nmで紫外線吸収するフラクシヨン
を凍結乾燥して標記化合物を得る。 UV（PH７緩衝液）：λmax＝295nm 次の式の化合物を上述の方法と同じまたは類
似の方法により得ることができる。
は２の整数である。） で示される化合物、またはその保護体、生理的に
加水分解され得るエステル体、塩または両性イオ
ンに関するものである。 この発明の化合物は、 Ａ 式（） （式中、R1〜R4は前記の意味、R10は脱離基、
R9は保護基、およびその生理的に加水分解され
得る許容されるエステル基を示す） で示される化合物に基−Ｓ−R2（式中、R2は前記
の意味）を導入するか、または Ｂ 式（） （式中、R1〜R4およびR9は前記の意味） で示される化合物またはその前駆体のOH基をふ
つ素と交換し、必要に応じて得られた化合物を脱
保護し、または必要に応じて得られた化合物を、
そのまたは他の生理的に加水分解され得る許容さ
れ得るエステル体および／またはその保護体に変
換し、得られた化合物を遊離酸、その塩または両
性イオンとして回収することによつて製造するこ
とができる。 方法Ａ）は、常法にしたがつて、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、またはアセトニトリ
ルのような不活性溶媒中、好ましくは例えば約０
℃の低温で実施することができる。 方法Ｂ）は、常法にしたがつて、例えばジエチ
ルアミノサルフアトリフルオライドのようなジア
ルキルアミノサルフアトリフルオライドを用いて
実施することができる。 保護基の脱離は、常法にしたがつて、得られた
生成物の単離精製法と同様に行なわれる。 エステル、保護体および塩の製造および交換
は、常法によつて行なわれる。 種々の形のカルバペネムの製造法は、例えばヨ
ーロツパ特許出願公開第1628，10316，10317，
17992，37080，37081，38869，50334，33209，
44142，60612，61231，44170，59478，58317号に
記載されており、適当な場合にはこの発明の化合
物の製造に同じように適用することができる。 式（）の出発原料は新規であり、式（） （式中、R1，R3，R4，R9およびR10は前記の
意味） に基R10（R10は前記の意味）を導入することによ
り製造することができる。 脱離基R10の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステ
ルクロライド、例えば燐酸ジフエニルエステルク
ロライド、またはスルホン酸、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸の反応により形成されたものであ
る。 式（）の化合物は、式（ａ） の化合物から上記方法Ａ）と同様に製造すること
ができる。 この方法は常法であり、基R10の導入後基−Ｓ
−R2を導入するものである。 式（）の化合物もまた新規であり、例えば下
記反応式によるか、または上記反応式と同様の方
法により製造することができる。 反応式 １ ａ ｂ ｃ ｄ ｅ ｆ ｇ ｈ ｉ ｊ ｋ ｌ 反応式 ２ ａ ｂ ｃ ｄ ｅ ｆ ｇ 反応式1i）と同様に続ける。 上記反応式中に示される反応は、そのタイプの
反応で慣用される方法を用いて実施することがで
きる。例えば閉環反応は、芳香族炭素水素、例え
ばベンゼンのような不活性溶媒中で遷移金属触媒
の存在下に行なうことができる。遷移金属触媒の
例としては、酢酸ロジウム（）または銅アセチ
ルアセトネートが含まれる。 式（）および（ａ）の化合物は、下記互変
形で存在することができる。 その他の中間体は公知であるか、または公知方
法および／または後記実施例の方法と同様にして
製造することができる。 この発明のカルバペネムは、β−クラタム環内
に２個のキラル中心（５，６位）を含む。 これらは、6R，5R−、6S，5R、6R，5S−、
6S，5S−異性体またはその混合物のような種々
の配置で存在し得る。R3およびR4が異なる場合、
さらに不斉炭素原子が４位に存在し、これは好ま
しくはＲ配置を持つ。使用した出発原料が特定の
配置をもつ場合には、得られた最終産物は同じ配
置をもち、混合物の出発原料からは混合物の最終
産物を生ずる。このように、これらの化合物の配
置は上記Ａ）またはＢ）のような反応中に変わる
ことはない。異性体混合物は、分別結晶化のよう
な慣用方法により分割することができる。 生物活性は、５位がＲ−配置である化合物に属
することが知られている。 別のキラル中心が、R1が水素の場合に存在し、
これもまた上記Ａ）のような反応によつて影響さ
れない。しかし、Ｂ）のような反応においてふつ
素が導入される場合には逆転が起る。すなわち、
８−Ｒ−ヒドロキシ出発原料のふつ素化によつて
８−Ｓ−フルオロ最終産物がえられ、逆も同様で
ある。 ［効果］ 式（）の化合物の遊離体または生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体は、種々の
細菌、例えばシユードモナス・エルギノーザ、エ
ンテロバクテル・クロアカエ、エンテロバクテ
ル・アグロメランス、スタフイロコツカス・エピ
デルミデイス、ストレプトコツカス・アロンソ
ン、ストレプトコツカス・ニユーモニアエ、エア
ロコツカス・ピリダンス、スタフイロコツカス・
アウレウス、ストレプトコツカス・ピオゲネス、
ストレプトコツカス・フエカリス、エシエリヒ
ア・コリ、プロテウス・ブルガリス、プロテウ
ス・ミラビリス、プロテウス・モルガニ、クレブ
シーラ・ニユーモニアエ、セラチア・マルケセン
ス、サルモネラ・ライフイムリウムに対して、例
えば0.001ないし50μg／mlの濃度における試験管
内系列希釈試験、および例えば約0.1ないし100
mg／動物体重Kgの用量におけるマウスの生体内試
験において阻止効果を示し、化学療法活性、特に
抗菌活性を有する。 また、上記化合物は0.1ないし10μg／mlの濃度
でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマー
ゼ製剤の抗菌活性は、色素生産性基質ニトロセフ
インを用いて試験することができる（文献：オカ
ラガン等、色素生産性セフアロスポリン基質を用
いるβ−ラクタマーゼの新検出法、アンテイミク
ロバイアル・エイジエンツ・アンド・ケモセラピ
−第１巻第４号第283−288頁、1972年）。β−ラ
クタマーゼの阻害は、同じ基質を用いて0.1M燐
酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な濃度の阻
害剤と共に25℃で予備インキユベートするか、ま
たは阻害剤と基質（ニトロセフイン）を同時に加
え、阻害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加
水分解と比較して測定する。活性は、阻害率％ま
たはIC50（酵素を50％阻害する阻害剤濃度）で表
わされる。 またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌
に対して他のβ−ラクタム抗生成物と併用したと
きの顕著な相乗効果によつても知ることができ
る。この発明の化合物は、β−ラクタマーゼに対
して安定である。 したがつて、この発明の化合物は、化学療法
剤、特に抗菌活性を有する抗生物質として有用で
ある。 この用途において、抗菌活性的菌剤として適当
な１日合計用量は約１ないし６ｇであり、必要で
あれば約250ないし3000mgの用量で１日２ないし
４回投与するか、または持効性製剤として投与す
る。 式（）の化合物は、この適応症に用いる公知
の標準品、例えばセフオタキシムと同様に投与す
ることができる。個々の化合物における適当な１
日用量はその相対力価のような多数の要因によつ
て変る。例えば、この発明の好適な化合物である
（4R，5R，6R）−１−アザ−６−〔１（Ｒ）−フル
オロエチル〕−４−メチル−７−オキソ−３−
〔Ｎ，Ｎ，N′−トリメチルアミジノメチル〕チオ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸は、マウスのストレプトコツカス敗血症モ
デルにおいて、約１mg／Kgの治療用量を示したの
に対して、セフオタキシムは５mg／Kgであつた。
したがつて、これらの化合物は、従来用いられて
いるセフオタキシムと同一またはそれより低い用
量で投与し得ることがわかつた。 遊離の塩形成基を含む化合物は、その形のま
ま、または化学療法上許容される塩の形で使用す
ることができ、これは遊離形と同じオーダーの活
性を有する。適当な塩は、アルカリもしくはアル
カリ土類金属塩およびアンモニウム塩またはアミ
ノ酸塩である。 上記化合物は、常用の化学療法上許容される希
釈剤および担体と混合することができ、錠剤、カ
プセルまたは腸管外用製剤として投与することが
できる。これらの組成物も、この発明の一部を構
成する。 したがつて、この発明は、治療を必要とする対
象に式（）の化合物またはその化学療法上許容
される塩および化学療法剤特に抗菌活性を有する
化合物の有効量を投与することからなる、細菌と
の闘争方法を提供するものである。 保護基としては、抗生物質の化学において
OH，NH2およびCOOHの保護基に用いられるも
のが用いられ、例えばｐ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、第３級ブチル
ジメチルシリル、トリメチルシリルが含まれる。 生理的に加水分解される許容されるエステル基
（また容易に脱離できるエステル基でもある）と
は、生理的条件下で加水分解されて塩基を生じそ
れ自体が生理的に許容されるものを意味し、アセ
トキシメチル、１−アセトキシエチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル、５−インダニル、
または好ましくはピバロイルオキシメチル、ヘキ
サノイルオキシメチル、フタリジル、エトキシカ
ルボニルメトキシメチル、または３−エトキシカ
ルボニル−１−アセトニルがこれに含まれる。 ある種の保護基は生理的に加水分解される許容
される基であり、その逆の場合もある。 ［実施例］ 以下に示す実施例はこの発明を説明するもので
ある。 実施例 １ （5RS，6RS）−３−（２−アミノエチルチオ）
−１−アザ−６−［１（RS）−フルオロエチル］
−４−メチル−７−オキソビシクロ［3.2.0］
ヘプタ−２−エン−カルボン酸 ａ （5RS，6RS）−１−アザ−３，７−ジオキ
ソ−６−［１（RS）−フルオロエチル］−４−メ
チル−ビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カル
ボン酸・４−ニトロベンジルエステル130mgの
ジクロロメタン20ml溶液を氷冷し、エチルジイ
ソプロピルアミン0.13mlを加え、次いでりん酸
ジフエニルエステルクロライド146μを加え
る。０℃で15分間経過後、更にエチルジイソプ
ロピルアミン0.13mlを加え、次いで４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルシステアミン90mgの
ジクロロメタン５ml溶液を加える。０℃で１時
間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルと飽和
NaCl水溶液間に分配する。有機相をMgSO4で
乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフイー（溶離液：ジクロロメタン／
エーテル＝10/1）に付す。（5RS，6RS）−１−
アザ−６−［１（RS）−フルオロエチル］−４−
メチル−３−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）アミノエチルチオ］−７−オキソ
ビシクロ［3.2.0］ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸・４−ニトロベンジルエステルを得
る。 NMR（CDCl3）：1.18−1.40（ｍ，４，５）；1.50−
1.66（ｍ，1.5）；2.69−3.60（ｍ，６）；4.6（dd，１
，
Ｊ＝９，2.5Hz）；4.48−4.80（ｍ，0.5）；5.00−
5.40（ｍ，4.5）；7.53（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）；7.56
（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）；8.25（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）；
8.28（ｄ，２，Ｊ＝９Hz）。 ｂ （5RS，6RS）−１−アザ−６−［１（RS）−
フルオロエチル］−４−メチル−３−［２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエ
チルチオ］−７−オキソビシクロ［3.2.0］ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸・４−ニトロベ
ンジルエステル0.1ｇおよび10％Pd／C0.1ｇを
テトラヒドロフラン５mlおよびりん酸塩緩衝液
５ml（PH７）に懸濁し、20℃、水素圧１バール
で１時間水素化する。触媒を濾過し、残留物を
緩衝液で洗浄した後、濾液を合わせ、酢酸エチ
ルで抽出し、水性相を凍結乾燥する。凍結乾燥
物をHP−20でクロマトグラフイーに付して精
製する。300nmで紫外線吸収するフラクシヨン
を凍結乾燥して標記化合物を得る。 UV（PH７緩衝液）：λmax＝295nm 次の式の化合物を上述の方法と同じまたは類
似の方法により得ることができる。
【表】
式（）の化合物の４−ニトロベンジルエステ
ルは、同様にまたは上述の様に得ることができ
る。
ルは、同様にまたは上述の様に得ることができ
る。
【表】
＼
N(
CH３)２
N(
CH３)２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R1およびR3はそれぞれ水素、R2は−
（CH2）p−R5，R4は低級アルキル、R5は−NH2、
【式】または【式】R6，R7 およびR8はそれぞれ低級アルキル、ｐは１また
は２の整数である。） で示される化合物、またはその保護体、生理的に
加水分解され得るエステル体、塩または両性イオ
ン。 ２ 式（） （式中、R1およびR3はそれぞれ水素、R2は−
（CH2）p−R5，R4は低級アルキル、R5は−NH2、
【式】または【式】R6，R7 およびR8はそれぞれ低級アルキル、ｐは１また
は２の整数である。） で示される化合物、またはその保護体、生理的に
加水分解され得るエステル体、塩または両性イオ
ンを製造するにあたり、 Ａ 式（） （式中、R1，R3およびR4は前記の意味、R10は
脱離基、R9は保護基または生理的に加水分解さ
れ得るエステル基を示す。） で示される化合物に基−SR2（式中、R2は前記の
意味。）を導入するか、または Ｂ 式（） （式中、R1，R2，R3，R4およびR9は前記の意
味。） で示される化合物またはその前駆体のOH基をフ
ツ素と交換し、 必要に応じて得られた化合物を脱保護し、また
は必要に応じて得られた化合物を、その生理的に
加水分解され得るエステル体および／またはその
保護体に変換し、得られた化合物を遊離酸、その
塩または両性イオンとして回収する ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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