JPH02129193A - ０−ホスホノコリンエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、０−ホスホノコリンエステル誘導体に関す
るものである。さらに詳しくは、この発明は、生理活性
を有し、しかも水溶性および脂溶性の両性質を持つため
に医薬としての処方性にも優れた新規な０−ホスホノコ
リンエステル誘導体に関するものである。

（従来の技術とその課題） これまで数多くの生理活性化合物が知られており、また
、これらのうちの多くのものが医薬品としても使用され
ている。

しかしながら、これらの医薬品化合物のある種のもの、
たとえば官能基としてはアルコール基やカルボン酸基等
を有するもののいくつかは、水不溶性または水難溶性の
ためにその処方上に大きな制約があった。たとえばこの
ような水不溶性または水難溶性化合物としては、副腎皮
質ステロイドホルモン、非ステロイド消炎鎮痛活性化合
物、βラクタム系抗生物質、ジヒドロピリジン系Ｃａ拮
抗剤などがある。

これらは、水に対しての不溶または離溶という性質のた
めに、経口剤などの限定された処方でのみ使用するのが
一般的であった。注射剤やその他形態での処方とする場
合には、多価酸と半エステル化し、アルカリ金属塩に変
換して使用するなどの手段を採っていたが、水溶液とし
ての安定性に欠け、水不溶性物質を析出するなどの処方
剤として好ましくない場合が多い。

このため、これまでの医薬品開発の考え方に欠けていた
、処方のあり方を念頭に置いての医薬品等の化合物の探
索とその開発が早急に進められねばならない状況にある
。

この発明は、以上の通りの軍備に鑑みてなされたもので
あり、これまでの医薬品化合物の処方上の制約を克服す
ることのできる、水溶性で、しかも脂溶性であるという
新しい類型に属する化合物を提供することを目的として
いる。

〈課題を解決するための手段） すなわち、この発明は、上記の課肪を解決するために、
次の一般式（■）： （式中のＲは水不溶性または脂溶性の化合物の官能基残
基、Ｘは、−Ｃｏ−０−、−０−−３−または−ＮＲ′
−を示し、ｍはＯ〜１８．ｎは０〜１を示す、また、Ｒ
′はＨまたは低級アルキル基を示す、） で表わされる水溶性および脂溶性のＯ−ホスボッコリン
エステル誘導体を提供するものである。

この発明の化合物は、上記の通りのＯ−ホスホノコリン
エステル結合を有するものであるが、この構造的特徴は
、多くの水溶性または難溶性の生理活性化合物の官能基
に、次の一般式（■）：のコリニルホスホリルアルキル
基を導入する場合には、これら化合物の水溶性が高まり
、しかも号られな化合物は水溶液中で安定であるとのこ
の発明の発明者によって見出された知見に基づいている
。

また、驚くべきことには、この発明の化合物である一般
式（Ｉ）で表わされる化合物は、上記の通りの水溶性の
高まりだけでなく、酸またはアルカリの添加によっても
その水溶性は減することはない。

このような事実は、カルボン酸またはアミンを、たとえ
ばナトリウム塩、塩酸塩などの塩を形成する手段によっ
て水溶性にしたとしても、一般に酸またはアルカリの添
加によってこの水溶性が消失することと大きく異なって
いる。

さらに興味あることとして、−最大（Ｉ）で表わされる
この発明の誘導体化合物は、メタノール、エタノール、
クロロホルムなどの有機溶剤にも溶解するという脂溶性
を有しているのでもある。

このような水溶性と脂溶性という二つの性質を有してい
ることは、この発明の化合物が極めて有用なものである
ことを物語っている。

−最大（Ｉ［）で表わされるコリニルホスホリルアルキ
ル基は、生体中、特に細胞膜の構成成分であるリン脂質
の部分構造と類似していることがら、。

このコリニルホスホリルアルキル基を導入することは、
得られた一般式（Ｉ＞の誘導体化合物が水溶性および脂
溶性を併せ持ち、生体になじみ易く、その結果として、
バイオアベイラビリティ−を向上させるものと考えられ
る。

また、生理活性化合物の作用点として重要な場所である
細胞膜に対する親和性が高まるなめ、これら化合物が疾
患部位に集まり易くなることが期待され、これにより生
理活性の作用効果が向上し、副作用の軽減も可能となる
ものと考えられる。

さらに、この発明の誘導体化合物は、−最大＜１）中、
ｍが大きくなるに従って中枢作用を発現し、もしくは増
強するという性質も有している。

この性質は薬物の脳関門の通過性が向上したためと考え
られ、これにより向精神薬または抗痴呆薬への応用も可
能となる。

このような特徴的性質を有するこの発明の一般式（Ｉ）
で表わされる誘導体化合物は、たとえば、次の製造プロ
セス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）等に従って、簡便に製造
することができる。

（Ａ） （ＢＩ　　ＨＯ（ＣＨ２１ｆｆｉＯ−Ｃｏ−Ｒ？ 一−−−−→　　　０Ｈ−（ＣＨ）　　−Ｃｏ−ＯＲ（
Ｈ）　　　　　２″′ （Ｃ）　　ＨＯ（Ｃ）１２−−０−Ｒ （ＤＩ　　　ＲＯＭ 朽 もちろん、この発明の一般式（Ｉ）で表わされる誘導体
化合物の製造はこれらのプロセスに限定されるものでは
ない。

また、−最大＜Ｉ）中のＲで示される水不溶性または龍
溶性化合物の官能基残基にも特段の限定はない。適宜な
生理活性、医薬品化合物からの誘導基であってもよい。

このようなＲとしての残基については、たとえば、ベタ
メサゾン、ゲトグロフエン、イブプロフェン、ナプロキ
セン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、セファロチ
ン、ジしドロピリジン、ヒドロカフェイン酸などを例示
することもできる。

このように例示することのできる一般式（Ｉ）のこの発
明の０−ホスホノコリンエステル誘導体は何れも水溶性
を示すため、医薬品としては経口剤のほかに注射剤、点
眼剤、点鼻剤などの全ての処方態様に適用することが可
能となる。しかも後述の実施例からも明らかなように、
薬理作用は向上し、副作用は軽減されるという嬰著な効
果が得られもする。

（実施例） 以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説
明する。

実施例１ （ベタメタシン２ｌ−０−（コリニル）ホスフェートの
製造） 下記の反応式に従って、ベタメタシン（Ｉ）１．０ｇお
よびＢｒＣＨ２ＣＨ２ＰＯ２Ｃ１２１，５４ｇをＴ　Ｈ
Ｆ　２．Ｏｍｌに溶解し、水冷下に撹拌しながらＥ　ｔ
　３Ｎ　１　、４２ｍ１を滴下して３時間反応させた。

Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液４０ｍ１およびＡ　ｃ　ＯＦ、
　ｔ　６０ｍ１を加えて撹拌後、ＡｃｏＥｔ層を分離し
、２Ｎ−ＨＣＩで洗浄し、化合物（２）　０．３９ｇを
得た。

これを１ｍｌのメタノールに溶解し、 （ＣＨ）　　Ｎ／ＣＨＣＩ　３３０ｍ１を加え、室温で
−夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して目的の化合物（３）を、白色粉末とし
て０．１１ｇ得た。

ＳＩ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　５５８［（Ｍ＋１）”　　
］１Ｒ（ａｍ　　　＞　　　　　３３５０．　１７２Ｏ
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３） １．０６（ｓ、３１１）、１．０８（ｄ、３１１）。

１．５６（ｓ、３１１）、３．２０（ｓ、９１１）実施
例２ （セファロチン１２−（コリニルホスホリル）ドデカニ
ルエステルの製造） 下記の反応式に従って、まずセファロチン（１）１．０
ｇ、化合物（２）　０．７３ｇ　、および４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）０．３１ｇをＴＨＦ　
３５　ｍｌ　ニ溶解し、Ｄ　ＣＣ０，６ｇ　ノＴ　Ｉｆ
　Ｆ溶液を撹拌下に滴下した。−夜反応後、不溶物を沢
別し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーｎ
−Ｈｅｘ−ＡｃＯＥｔ）にて精製して、化合物（３）の
エステルを１．１２ｇ得た。

これをメタノール／水の混合液に溶解し、触媒量のｐ　
−Ｔ　ｓ　ＯＨを添加して３時間撹拌した。溶媒を留去
し、残渣をＡｃＯＥｔ２５ｍｌに溶解し、Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄後、Ａｃ０Ｅｔを留去して黄褐色な粘
稠油状物１．１ｇを得た。

これをさらにＴ　ＨＦ　２５　ｍｌに溶解し、Ｂ　ｒ　
ＣＨ２ＣＨ２Ｐ　０２　Ｃｌ　２１．０　ｇを添加し、
水冷撹拌下にＥｔ３Ｎを０．８ｍ１滴下しな。

１時間撹拌した後に溶媒を留去した。

残留物に（ＣＨ３）　３Ｎ／ＣＨＣ１３３０（Ｉｌｌを
加え、２時間撹拌し、その後溶媒を留去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ３−　Ｍ　ｅ　
ＯＨ）で精製し、淡黄色油状物として、目的の化合物（
４）を１．１３ｇ得た。

Ｓ　Ｉ−ＭＳ　（ｍ／ｚ　）　　　７４６　　（Ｍ”　
）Ｉ　Ｒ（ａｍ−’）　　３４００　３３００．１７７
０．１７３ＯＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）１
．２６（ｂ、　ｓ、　、　１６Ｎ）、　２．０６（ｓ、
　３１１Ｊ３．２６ｆｂ、ｓ、、９１１）、６．９３−
７．４０（ｒａ、３１１）実施例３ （ゲトプロフェン６−（コリニルホスホリル）ヘキシル
エステルの製造） 下記反応式に従って、まず、ゲトプロフェン（１）　２
．５４ｇおよび１．６−ヘキサンジオールとの反応によ
って化合物（２）のエステルを無色油状物として１．２
２．得た。

ＳＩ−ＭＳ　　３５４　　（Ｍ”　） この化合物（２）　０−３５ｇとＢｒＣＨ２ＣＨ２ＰＯ
Ｃ１０，３６ｇのＴＨＦ溶液を水冷下に撹拌し、Ｅｔ３
Ｎを滴下し、さらに室温で３０分間撹拌した。溶媒を留
去し、残留物を精製することなくＴＨＦに溶解し、過剰
の（ＣＨ３）　３Ｎのベンゼン溶液を加え、室温にて一
夜撹拌後、溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ
Ｉ　３Ｍ　ｅ　ＯＨ＞で精製し、目的の化合物（３）を
無色油状物として０．２２ｇ得た。

Ｓ　Ｉ　−ＭＳ　＜ｍ／ｚ　）　　　　５１９　　（Ｍ
”　）ＩＲ（（至）−’）　　　　　　　１７２５ＮＭ
Ｒ（δ、ＣＤＣｊ　３） １．３５（Ｓ、４Ｎ）。

１．５４−１．７０（１Ｍ、４Ｈ）　。

１．５２（ｔ、３Ｈ）。

３．３２（Ｓ、９Ｈ）。

８０−４．３０（ｍ、９Ｈ）　。

７．０６−７．６２（ｎ、９ｔｌ） ３、３３（ｓ、　９Ｎ）。

３．６５−４．２０（ｎ、８１１）。

６．５０−７．９８（ｍ、　７１１） 実施例４ （メフェナム酸４−（コリニルホスボリル）ブチルエス
テルの製造） 下記反応式に従い、メフェナム！（１）より、実施例３
と同様にして、目的の化合ｅｌ（２）を得た。

Ｓ　Ｉ−ＭＳ　（ｍ／ｚ　）　　　　　５０８　　（Ｍ
”　）Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’）　　　　　　　　１７１ＯＮ
ＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５） １．３５−１．９０（ｉ、　８１１）。

２．１８（ｓ、３１１）。

２．３６（ｓ、３Ｈ）。

実施例５ （４−（３−二トロフェニル）−２，６−ジメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン＃！ｉ３
−エチル−５−［２−（コリニルホスボリル）エチルエ
ステルの製造） 下記の反応式に従い、まずジヒドロピリジン誘導体（１
）とエチレングリコールとをＤＭＡＰの存在下にＴＨＦ
中で、ＤＣＣ滴下で反応させ、淡黄色油状物の化合物（
２）を０．３４ｇを得た。

この化合物を、ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＰＯ２Ｃｌ２Ｏ，４１
９ｆとともに無水Ｔ　ＨＦ　３０　ｍｌに溶解し、室温
撹拌下Ｅｔ　３Ｎ　０．３５　ｇを滴下し、さらに５時
間撹拌した。

Ａｃ０Ｅｔ１００ａ＋Ｉを加え、水洗、乾燥した。

溶媒を留去して得た残渣をＴ　ＨＦ　２０　ｍｌに溶解
し、これに、過剰の（ＣＨ３）３Ｎのベンゼン溶液を加
え、−夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。

目的の化合物（３）を淡黄色油状物として０．２７．得
た。

ＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　　５５５　　（Ｍ”　）
ＮＭＲ（δ、ＣＤ３０Ｄ） １．２０　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３３（ｓ、
６１１）。

３．２３（ｓ、９Ｎ）、３．５０−３．７０（ｉ、２Ｈ
）。

４．００−４．３３（ｎ、８Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ
）。

７、４３（ｄ、　１Ｎ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６６（
ｄ、　１町Ｊ＝８Ｈ７）。

７．９３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．０３（ｓ
、　ＩＨ）実施例６ （ヒドロカフェイン酸２−（コリニルホスボリル）エチ
ルエステルの製造） 下記反応式に従って、３．４−ジ（アセチルオキシ）フ
ェニルプロピオン酸（１）　２．１２ｇと、１３　ｒ（
ＣＨ２）　２０ＴＨＰ２．Ｏｆをに２Ｃ０３１，２１、
の存在下、ＤＭＦ１５ｍｌ中で室温で８時間撹拌した６
反応液を水中に注入し、エーテル抽出した。精製後、無
色油状物として化合物（２）を２．２ｇ得た。

これをＴ　ＨＦ　２０　ｍｌ　ニ溶解し、Ｏ”ＣでＩＯ
％ＨＣｌ５ｍ１を加えて４時間撹拌した。有機層を分離
後乾燥、１４Ｗｉシた。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、化合物（３）を無色粘稠物として
１．３ｇ得な。

ＭＳ　（ｍ／Ｚ）　　　　　３１０　　（Ｍ＋ンこの化
合物０．４０ｔｒ、ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＰＯ２Ｃｌ　２０
．４６８　ｆのＴＨＦ１５＋ｎｌ溶液に、水冷下Ｅ　ｔ
、　３Ｎ０．３９１　ｆを滴下し、３時間撹拌した。

Ａｃ０Ｆ、ｔを加え、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。

残留物をＴ　ＨＦに溶解し、これに過剰の（ＣＨ３）３
Ｎを含むベンゼン溶液を加え、室温で２時間撹拌した。

溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、無色粘稠物として、目的の化合物
（４）を０．２７ｇ得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ３０Ｄ） ２．４８−２．８８（ｎ、４＋１）、３．１５（Ｓ、９
Ｎ、　Ｎ（ＣＨ３）　３３．４８−３．６２（ｍ、２Ｈ
）、３．９４−４．３５（ｎ、６Ｈ，３ｘ　ＣＨ２）４
．８３（ｓ、２Ｈ，２ｘ　ＯＨ）。

６．４７（ｄｄ、１ｔｌ、Ｊ＝２／８　　Ｈｚ、ａｒｏ
Ｉｌａｔｉｃ　　Ｐｒｏｔｏｎ　　）６．６２−６．７
８（Ｉｌ、２ｔｌ、　　ａｒｏｎａｔｉｃ　　Ｉ’ｒｏ
ｔｏｎｓ）（２）（ＣＨＩ　　Ｎ 実施例７ 実施例３において製造したケトプロフェン６−（コリニ
ルホスホリル）へキシルニスデル０．１ｇを２　ｍｌの
水に溶解し、得られた透明な水溶液を２つに分けた。

一方の液にｌＮ−ＨＣｌを１滴１、他方の液にｌＮ−Ｎ
ａＯＨを１滴それぞれ滴下した。

両液の場合ともに、何らの析出物も生じなかった。

実施例８ 藤平法（応用薬理、旦、　１６９（１９７１）　’）に
準じて、ラット後肢点世皮下に１％カラゲニン生理食塩
液０．０５ｍ１を注入し、起炎させた後に、ケトプロフ
ェンおよび実施例３によって製造したエステルのそれぞ
れ２．５■（ＩＸｌｏ−５モル）および５．２■（ＩＸ
ＩＯ’モル）の等モル量を各々尾静脈内に注入した。

カラゲニン注入３時間後の浮腫抑制率を比較した。

その結果、実施例３の化合物の抑制率は６２．４％であ
り、これに対してケトプロフェンの場合には３８．２％
にすぎなかった。

この発明の化合物の方が有意に高い抑制率を示した。

実施例９ ５週齢のＣｒＪ　：ＣＤ　（ＳＤ）系雄ラットを各群５
匹ずつ用い、ケトプロフェンと実施例３化合物の静脈内
投与におけるそれぞれの急性毒性を検討した。

投与量は、ケトプロフェンの場合、８０．４０．２０■
／にぎを各々、高、中、低用量とし、実施例３のエステ
ル化合物の場合にはこれと等モル量の１６４．８２．４
１■／　ｋｔを高、中、低用量としな。

この結果、最少致死量は、ケトプロフェンの場合４０■
／　ｋｇの中用量であった。実施例３のエステル化合物
の場合、中用量の投与では致死作用は生ぜず、動物に何
らの異常も観察されず、１６４ｎ　ｇ／　ｋｇの高用量
の投与により、静注後５分以内に前例（５匹）が痙単を
起して死亡した。これにより、この発明の化合物がケト
プロフェンには認められない中枢作用を有していること
、および致死作用がい著しく低いことがわかった。また
、ケトプロフェンでは消化管潰瘍に起因する死亡と症状
ならびに剖検、病理組繊所見が認められたが、この発明
の化合物の場合には症状が一過性として認められたのみ
で、消化管障害ははるかに弱かった。

実施例１０ マウスのアストロダリア細胞を古川らの方法（Ｂｉｏｃ
ｈｅｌｌ、　８ｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、　Ｃｏ１１ｌｕ
ｎ、　１３６．　５７（１９８６）　）に従って培養し
、培地中に被検定物質として、実施例６により製造した
化合物を含む場合と、含まない場合とのＮＧＦの増加率
を比較した。

被検定物質を１．１１Ｍ含む培地中には、これを含まな
い場合に比べて約１３倍のＮＧＦの産生を認めた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水不溶性または難溶性の化合物の官能基残
   基、Ｘは−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ
   ′−を示し、ｍは０〜１８、ｎは０〜１を示す。また、
   Ｒ′はＨまたは低級アルキル基を示す。） で表わされる水溶性および脂溶性のＯ−ホスホノコリン
   エステル誘導体。
2. （２）式中のＲが医薬活性化合物から誘導された請求項
   （１）記載のＯ−ホスホノコリンエステル誘導体。