JPH0212959B2 - - Google Patents
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- JPH0212959B2 JPH0212959B2 JP61157359A JP15735986A JPH0212959B2 JP H0212959 B2 JPH0212959 B2 JP H0212959B2 JP 61157359 A JP61157359 A JP 61157359A JP 15735986 A JP15735986 A JP 15735986A JP H0212959 B2 JPH0212959 B2 JP H0212959B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- anthracycline compound
- acetone
- reaction
- trialkylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
本発明は抗腫瘍性抗生物質として有用なアンス
ラサイクリン化合物R20X2（13―デオキソ―10―
ヒドロキシカルミノマイシン。以下R20X2とい
う）の製造法に関する。
ラサイクリン化合物R20X2（13―デオキソ―10―
ヒドロキシカルミノマイシン。以下R20X2とい
う）の製造法に関する。
本発明者らは先に放線菌の培養物中にR20X2
を見出し、抗腫瘍性の有用な新規物質として特許
出願している（特開昭61―33194号公報、特開昭
61―76498号公報参照）。R20X2は、いずれの出
願においても微生物の培養物より単離されてい
る。微生物の培養による方法はそれ自身で有用な
ものであるが、より効率的な製造法が開発されれ
ば有利であることはいうまでもない。
を見出し、抗腫瘍性の有用な新規物質として特許
出願している（特開昭61―33194号公報、特開昭
61―76498号公報参照）。R20X2は、いずれの出
願においても微生物の培養物より単離されてい
る。微生物の培養による方法はそれ自身で有用な
ものであるが、より効率的な製造法が開発されれ
ば有利であることはいうまでもない。
本発明者の一人は、また、先に本発明の
R20X2の合成原料となり得るアンスラサイクリ
ン化合物R20X3（13―デオキソ―10―ヒドロキシ
カルボニルカルミノマイシン。以下R20X3とい
う）を放線菌の培養物中に見出し、特許出願して
いる（特開昭60―8300号公報）。
R20X2の合成原料となり得るアンスラサイクリ
ン化合物R20X3（13―デオキソ―10―ヒドロキシ
カルボニルカルミノマイシン。以下R20X3とい
う）を放線菌の培養物中に見出し、特許出願して
いる（特開昭60―8300号公報）。
（発明の概要）
要 旨
本発明は、R20X2のより効率的な製造法を提
供するものである。
供するものである。
すなわち、本発明による下式（）のアンスラ
サイクリン化合物R20X2の製造法は、式（）
のアンスラサイクリン化合物R20X3又はその塩
を、アセトンまたは／およびジメチルホルムア
ミド、並びにアンモニウムイオンを含む水溶液
および／またはトリアルキルアミン、の共存下に
おくこと、を特徴とするものである。
サイクリン化合物R20X2の製造法は、式（）
のアンスラサイクリン化合物R20X3又はその塩
を、アセトンまたは／およびジメチルホルムア
ミド、並びにアンモニウムイオンを含む水溶液
および／またはトリアルキルアミン、の共存下に
おくこと、を特徴とするものである。
効 果
アンスラサイクリン化合物R20X2は、放線菌
の培養による外に、本発明によつてアンスラサイ
クリン化合物R20X3の化学的変換によつて製造
しうることになつた。この場合のR20X3の化学
的変換は使用試薬の種類および反応条件において
極めて実施容易なものであると共に収率も良好で
あり、また原料のR20X3の微生物学的製造も容
易であるから、R20X3の入手は一層容易になつ
たということができる。
の培養による外に、本発明によつてアンスラサイ
クリン化合物R20X3の化学的変換によつて製造
しうることになつた。この場合のR20X3の化学
的変換は使用試薬の種類および反応条件において
極めて実施容易なものであると共に収率も良好で
あり、また原料のR20X3の微生物学的製造も容
易であるから、R20X3の入手は一層容易になつ
たということができる。
R20X3
本発明で使用するR20X3は公知物質であり、
前記の特開昭60―8300号公報に記載の方法で製造
することができる。
前記の特開昭60―8300号公報に記載の方法で製造
することができる。
R20X3の塩としては酸付加塩およびアルカリ
塩があり、前者の具体例としては塩酸、硫酸、リ
ン酸などとの無機酸塩、或いは酢酸、乳酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グ
ルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸
などとの有機酸塩がある。また後者の具体例とし
てはナトリウム、カリウム、カルシウムなどのア
ルカリ塩がある。
塩があり、前者の具体例としては塩酸、硫酸、リ
ン酸などとの無機酸塩、或いは酢酸、乳酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グ
ルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸
などとの有機酸塩がある。また後者の具体例とし
てはナトリウム、カリウム、カルシウムなどのア
ルカリ塩がある。
反応条件
本発明においては、R20X3又はその塩を、
アセトンおよび／またはジメチルホルムアミド並
びにアンモニウムイオンを含む水溶液および／
またはトリアルキルアミン、の共存下におくこと
によりR20X2を製造するのであるが、その具体
的な反応条件は次の通りである。
アセトンおよび／またはジメチルホルムアミド並
びにアンモニウムイオンを含む水溶液および／
またはトリアルキルアミン、の共存下におくこと
によりR20X2を製造するのであるが、その具体
的な反応条件は次の通りである。
上記の各成分を共存させる方法には特に制限は
なく、合目的的な任意の方法を採用することが可
能である。具体的には、例えば、R20X3をアン
モニウムイオンを含む水溶液および／またはトリ
アルキルアミンに溶解させ、これにアセトンおよ
び／またはジメチルホルムアミドを添加すればよ
い。反応系は、均一溶液であることが望ましい。
なく、合目的的な任意の方法を採用することが可
能である。具体的には、例えば、R20X3をアン
モニウムイオンを含む水溶液および／またはトリ
アルキルアミンに溶解させ、これにアセトンおよ
び／またはジメチルホルムアミドを添加すればよ
い。反応系は、均一溶液であることが望ましい。
各成分の使用量は臨界的でなく、任意に使用量
を選択することができるが、反応効率を考える
と、大略次の様な条件下が望ましい。
を選択することができるが、反応効率を考える
と、大略次の様な条件下が望ましい。
R20X3又はその塩は、アンモニウムイオン
を含む水溶液および／またはトリアルキルアミ
ンに溶解し得る量を使用する。
を含む水溶液および／またはトリアルキルアミ
ンに溶解し得る量を使用する。
R20X3又はその塩の１モルに対し、アンモ
ニウムイオンおよび／またはトリアルキルアミ
ンを10モル以上使用する。
ニウムイオンおよび／またはトリアルキルアミ
ンを10モル以上使用する。
アンモニウムイオンを含む水溶液および／ま
たはトリアルキルアミンの１容量に対し、アセ
トンおよび／またはジメチルホルムアミドを２
〜100容量使用する。
たはトリアルキルアミンの１容量に対し、アセ
トンおよび／またはジメチルホルムアミドを２
〜100容量使用する。
アンモニウムイオンの供給源としては、アンモ
ニア水、またはアンモニウム塩、たとえば塩化ア
ンモニウム、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウ
ム、等を用いることができる。また、トリアルキ
ルアミンとしては、トリ低級アルキルアミン、た
とえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン等を特に好ましいものとし
て用いることができる。これらは代表的なものの
例示であつて、これら以外にも合目的的な任意の
ものを用いることが可能である。
ニア水、またはアンモニウム塩、たとえば塩化ア
ンモニウム、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウ
ム、等を用いることができる。また、トリアルキ
ルアミンとしては、トリ低級アルキルアミン、た
とえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン等を特に好ましいものとし
て用いることができる。これらは代表的なものの
例示であつて、これら以外にも合目的的な任意の
ものを用いることが可能である。
処理温度は、上記の反応系の凝固点乃至沸点の
範囲内、特に室温付近の温度（０℃〜30℃）、が
適している。
範囲内、特に室温付近の温度（０℃〜30℃）、が
適している。
上記反応条件下では、R20X3のヒドロキシカ
ルボニル基をヒドロキシ基に変換する反応は、数
分〜数日で終了する。
ルボニル基をヒドロキシ基に変換する反応は、数
分〜数日で終了する。
本発明の方法で得られる反応混合物から本発明
の目的物であるR20X2を単離・精製するには、
アンスラサイクリンの製造の分野で用いられる公
知の精製法、例えばシリカゲル等を用いるクロマ
トグラフイーによりこれを行なうことができる。
の目的物であるR20X2を単離・精製するには、
アンスラサイクリンの製造の分野で用いられる公
知の精製法、例えばシリカゲル等を用いるクロマ
トグラフイーによりこれを行なうことができる。
なお、本反応は、分子状酸素の共存下で実施す
るとより高い反応収率が得られるので、例えば通
気下に行なうことが特に好ましい。
るとより高い反応収率が得られるので、例えば通
気下に行なうことが特に好ましい。
本発明による反応は全反応体が溶液状態で進行
することが望ましいことは前記したところであ
る。しかし原料R20X3を適当なカラムに吸着さ
せておいてアセトンおよび／またはジメチルホル
ムアミドとアンモニア水および／またはトリアル
キルアミンとを溶出液としてこのカラムを処理し
てR20X3をR20X2として溶出させることが可能
であるので、このような態様も本発明に包含され
る。
することが望ましいことは前記したところであ
る。しかし原料R20X3を適当なカラムに吸着さ
せておいてアセトンおよび／またはジメチルホル
ムアミドとアンモニア水および／またはトリアル
キルアミンとを溶出液としてこのカラムを処理し
てR20X3をR20X2として溶出させることが可能
であるので、このような態様も本発明に包含され
る。
実施例 １
R20X3 100mgを2.8％アンモニア水３mlに溶解
させる。これにアセトン15mlを添加して、室温
（20℃）で１時間放置する。これを濃縮乾固し、
クロロホルム：メタノール10：１の系でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーを行なつて、
R20X2 47.4mgを得た。なお、原料R20X3は、特
開昭60―8300号公報記載の方法に従つて製造して
あつたものである（以下、実施例３まで同様）。
させる。これにアセトン15mlを添加して、室温
（20℃）で１時間放置する。これを濃縮乾固し、
クロロホルム：メタノール10：１の系でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーを行なつて、
R20X2 47.4mgを得た。なお、原料R20X3は、特
開昭60―8300号公報記載の方法に従つて製造して
あつたものである（以下、実施例３まで同様）。
実施例 ２
R20X3 100mgをトリエチルアミン溶液３mlに
溶解させ、これにジメチルホルムアミド15mlを添
加して、室温（20℃）で１時間放置する。これを
濃縮乾固し、クロロホルム：メタノール＝10：１
の系でシリカゲルカラムクロマトグラフイーを行
なつて、R20X2 46.0mgを得た。
溶解させ、これにジメチルホルムアミド15mlを添
加して、室温（20℃）で１時間放置する。これを
濃縮乾固し、クロロホルム：メタノール＝10：１
の系でシリカゲルカラムクロマトグラフイーを行
なつて、R20X2 46.0mgを得た。
実施例 ３
R20X3 100mgを2.8％炭酸アンモニウム水溶液
３mlに溶解させ、これにアセトン15mlを添加し
て、室温（20℃）で１時間放置する。これを濃縮
乾固し、クロロホルム：メタノール＝10：１の系
でシリカゲルカラムクロマトグラフイーを行なつ
て、R20X2 52.8mgを得た。
３mlに溶解させ、これにアセトン15mlを添加し
て、室温（20℃）で１時間放置する。これを濃縮
乾固し、クロロホルム：メタノール＝10：１の系
でシリカゲルカラムクロマトグラフイーを行なつ
て、R20X2 52.8mgを得た。
実施例 ４
(1) R20X3を含む培養液の調製
R20株〔微工研条寄第945号（微工研菌寄第
7138号）〕を用いて下記により調製した。
7138号）〕を用いて下記により調製した。
(a) 種母の調製
使用した培地は、下記の組成の成分を１リツト
ルの水に溶解してPH7.2に調整したものである。
ルの水に溶解してPH7.2に調整したものである。
ポリペプトン １％
モラセス １％
肉エキス １％
上記培地100mlを500ml三角フラスコに分注殺菌
し、R20株をスラントより１白金耳接種し、27℃
にて５日間ロータリーシエーカー（200rpm）で
培養したものを種母とした。
し、R20株をスラントより１白金耳接種し、27℃
にて５日間ロータリーシエーカー（200rpm）で
培養したものを種母とした。
(b) 培養
使用した培地は、下記の組成の成分を１リツト
ルの水に溶解してPH6.5に調整したものである。
ルの水に溶解してPH6.5に調整したものである。
ブドウ糖 0.5％
コーンスチープリカー 1.5％
大豆粉 1.5％
マルトース 4.0％
乾燥酵母 0.2％
炭酸カルシウム（沈降性） 0.4％
上記培地25リツトルを50リツトル容ジヤーフア
ーメンターに入れて殺菌したものへ、上記種母３
本分を接種した。通気量1v.v.m、回転数200／
分、27℃で７日間培養を行つた。
ーメンターに入れて殺菌したものへ、上記種母３
本分を接種した。通気量1v.v.m、回転数200／
分、27℃で７日間培養を行つた。
(c) R20X3の処理
培養液をPH10に調整し、これを過して、液
と菌体とにわける。液をPH２に調整し、生じた
沈殿を遠心分離する。沈殿画分を乾燥して、
R20X3粗粉末7.9ｇを得る。
と菌体とにわける。液をPH２に調整し、生じた
沈殿を遠心分離する。沈殿画分を乾燥して、
R20X3粗粉末7.9ｇを得る。
遠心分離により生じたR20X3粗粉末7.9ｇを2.8
％アンモニア水１リツトルに溶解し、これにアセ
トン５リツトルを添加し、２時間室温にて放置し
てから、これを濃縮する。
％アンモニア水１リツトルに溶解し、これにアセ
トン５リツトルを添加し、２時間室温にて放置し
てから、これを濃縮する。
濃縮残渣をクロロホルム：メタノール＝10：１
の溶媒で３回抽出し、クロロホルム―メタノール
層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮する。これ
をクロロホルム：メタノール＝10：１の系でシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付すことによ
り、R20X2 0.75ｇを得た。
の溶媒で３回抽出し、クロロホルム―メタノール
層を無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮する。これ
をクロロホルム：メタノール＝10：１の系でシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付すことによ
り、R20X2 0.75ｇを得た。
一方、前記の培養液の遠心分離時に生じた上澄
液にもR20X3が溶存しているので、これをダイ
ヤイオンHP―20の樹脂に吸着させ、これを水で
洗浄し、2.8％アンモニア水―アセトン混合溶液
（混合比１：５）（本発明処理剤に相当する）にて
溶出させる。溶出した着色画分を濃縮し、濃縮残
渣を1N塩酸により中和後、クロロホルム：メタ
ノール＝10：１の溶媒で３回抽出し、クロロホル
ム―メタノール層を無水硫酸ナトリウムで脱水
後、濃縮乾固する。これをクロロホルム：メタノ
ール＝10：１の系でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付すことにより、R20X2 1.35ｇを得
る。
液にもR20X3が溶存しているので、これをダイ
ヤイオンHP―20の樹脂に吸着させ、これを水で
洗浄し、2.8％アンモニア水―アセトン混合溶液
（混合比１：５）（本発明処理剤に相当する）にて
溶出させる。溶出した着色画分を濃縮し、濃縮残
渣を1N塩酸により中和後、クロロホルム：メタ
ノール＝10：１の溶媒で３回抽出し、クロロホル
ム―メタノール層を無水硫酸ナトリウムで脱水
後、濃縮乾固する。これをクロロホルム：メタノ
ール＝10：１の系でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付すことにより、R20X2 1.35ｇを得
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）のアンスラサイクリン化合物
R20X3又はその塩を、アセトンおよび／また
はジメチルホルムアミド、並びにアンモニウム
イオンを含む水溶液および／またはトリアルキル
アミン、の共存下におくことを特徴とする、式
（）のアンスラサイクリン化合物R20X2の製造
法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61157359A JPS6314795A (ja) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | アンスラサイクリン化合物ｒ２０ｘ２の製造法 |
| US07/068,627 US4855414A (en) | 1986-07-04 | 1987-06-30 | Process for production of anthracycline compound R20X2 |
| AT87109576T ATE61373T1 (de) | 1986-07-04 | 1987-07-03 | Verfahren zur herstellung von anthracyclinderivat r2ox2. |
| CA000541196A CA1275406C (en) | 1986-07-04 | 1987-07-03 | Process for production of anthracycline compound r20x2 |
| EP87109576A EP0251327B1 (en) | 1986-07-04 | 1987-07-03 | Process for production of anthracycline compound r2ox2 |
| DE8787109576T DE3768350D1 (de) | 1986-07-04 | 1987-07-03 | Verfahren zur herstellung von anthracyclin-derivat r2ox2. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61157359A JPS6314795A (ja) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | アンスラサイクリン化合物ｒ２０ｘ２の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6314795A JPS6314795A (ja) | 1988-01-21 |
| JPH0212959B2 true JPH0212959B2 (ja) | 1990-03-30 |
Family
ID=15647941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61157359A Granted JPS6314795A (ja) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | アンスラサイクリン化合物ｒ２０ｘ２の製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855414A (ja) |
| EP (1) | EP0251327B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6314795A (ja) |
| AT (1) | ATE61373T1 (ja) |
| CA (1) | CA1275406C (ja) |
| DE (1) | DE3768350D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2667463B2 (ja) * | 1988-08-25 | 1997-10-27 | メルシャン株式会社 | 抗生物質ｄ７８８‐７の製造法 |
| ITTV20130099A1 (it) | 2013-06-20 | 2013-09-19 | Conegliano Serramenti Srl | Dispositivo di sicurezza anticaduta contro la rottura della molla di asservimento a serrande avvolgibili |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US4263428A (en) * | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
| JPS6133194A (ja) * | 1984-07-25 | 1986-02-17 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
-
1986
- 1986-07-04 JP JP61157359A patent/JPS6314795A/ja active Granted
-
1987
- 1987-06-30 US US07/068,627 patent/US4855414A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 CA CA000541196A patent/CA1275406C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-03 AT AT87109576T patent/ATE61373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 DE DE8787109576T patent/DE3768350D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-03 EP EP87109576A patent/EP0251327B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4855414A (en) | 1989-08-08 |
| EP0251327A3 (en) | 1988-03-23 |
| CA1275406C (en) | 1990-10-23 |
| EP0251327B1 (en) | 1991-03-06 |
| DE3768350D1 (de) | 1991-04-11 |
| ATE61373T1 (de) | 1991-03-15 |
| JPS6314795A (ja) | 1988-01-21 |
| EP0251327A2 (en) | 1988-01-07 |
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