JPH02131769A - 医療素子の基板および医療素子の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮主圀！ 本発明ほ、血液適合性表面を備えた基板、およびそれを
形成する方法に関する．より詳細にほ、血液適合性表面
ほ、凝血の形成に抑止効果のある、または形成された凝
血を破壊する機能のある生理的活性材料を少なくとも表
面の一部に結合することによって製造される．この結合
ほ、表面に共有原子結合されたポリ酸を含み、生理的活
性材料がポリ酸に結合されている． 背景技術 公知のように、様々な種類の生体材料の表面にヘパリン
またはヘパリンの類似物を固定することによってそれら
の血液適合性を改善する様々な試みがなされてきた．そ
こで、米国特許第４，５２３７１４号からほ、基板の表
面をヘパリン、ヘパリン系材料またはヘパリンの類似物
、および蛋白質の共役根で被覆することによって、生体
適合性にすることが知られている．この共役根ほ、ｌ一
エチル−３−ジメチル−アミノプロビル●カルボジイミ
ド（ＥＤＣ）などが結合剤として存在するなかで実行さ
れる結合によって形成される．共役根に結合するに適し
た遊離官能基群が存在する基板表面の部分に同共役根を
付加する．この種の共役根を形成するのに必要な結合を
得るために、基板表面上のこれらの遊離官能基は遊離ア
ミノ基として与えられる． この従来技術の基板の血液適合性を増すにほ、共役根で
表面を覆う程度を増さなければならない．これほ、あら
ゆる実際の目的に対して、結合に適した同様に多数の利
用可能な遊離官能基を基板表面に有すべきであることを
意味している．基板表面はしばしばアミノ基などの遊離
官能基を有さないので、これらの基はまず、基板材料か
ら遊離させるべきである．たとえば、化学的手段によっ
てこれを行なうことができるが、これほ、基板表面への
攻撃、すなわち損傷を伴う．勿論、この損傷は，与えな
ければならない遊離官能基の数が増すほど大きくなる． 目　　　的 本発明ほ、血液適合性表面を有する基板と、これを製造
する方法を提供することを一般的な目的とする． 本発明の他の目的ほ、多量の、かつ標準的に制御可能な
量の生理的活性材料が基板表面に利用可能な固着点によ
って結合された血液適合性表面を提供することにある． 本発明の他の目的ほ、医療素子の少なくとも選択された
部分に、基板表面への損傷を避け、または不釣合いなほ
どほとんど損傷を与えないで血液適合性表面を提供する
ことにある． 本発明のこれらの、および他の目的、特徴および利点ほ
、以下の詳細な説明を考慮すれば、明瞭に理解される． 魚』Ｊ１』示 要約すると本発明ほ、基板の表面の少なくとも一部にポ
リ酸を介して共有結合された生理的活性材料を有する基
板、およびその製造方法である．ポリ酸ほ、本発明によ
れば遊離カルボン酸基を多数含む重合体を意味し、基板
の表面に共有結合され、生理的活性材料はポリ酸の様々
な遊離カルボン酸基に付加される． 本発明は次のような見識に基づいている．すなわち、生
理的活性材料の基板表面に対する結合連鎖にポリ酸を導
入したため、元の基板表面に属さない多数の遊離官能基
が各ポリ酸分子のカルボキシル基によって生じ、この表
面が生理的活性材料に固着する多数の結合点として機能
することができる．したがって、アミノ基などのわずか
に少数の官能基が元の基板表面に導入され、またはそこ
で遊離するが，血液の凝固に影響する最終的な基板につ
いて可能性のある結合点の数は，ポリ酸によって生ずる
多数の多重遊離カルボン酸官能基によって著しく増加す
る． え▲亘立１』 次に添付図面を参照して本発明の特定の実施例を詳細に
説明する． 形成された、または形成すべきポリ酸と結合する表面を
有する基板であれば、いずれのものでも本発明に適して
いる．ひとつの例ほ、ポリ酸が直接、基板表面に結合さ
れ、かつＣＯＯＨ基を含むモノマを基板表面からこのポ
リ酸まで重合することによってポリ酸が形成される材料
か，またはポリ酸、好ましくは連鎖末端に２重結合を有
するものがグラフト反応によってこの末端により基板表
面に直接結合する材料の基板である．他の例ほ、その基
板表面から官能基を遊離させるのに適した材料からなる
基板である．この範時に属する基板材料の例ほ、官能基
として利用できる、もしくはそのような基を生ずること
ができる遊離アミノ基、インシアン酸塩基、カルボキシ
ル基、および（または）アルコール基を有するものであ
る．ポリ酸ほ、たとえばこの基がアミノ基であれば、官
能基に直接結合でき、また、たとえばカルボキシル基の
場合ほ、まず、ポリ酸と反応させる前に低分子量のジア
ミノで変性するなど、官能基をまず化学的に変性してか
ら結合を行なうことができる．本発明の方法に適したポ
リ酸は，好ましくは水溶性のポリ酸である．この種のポ
リ酸ほ、カルボキシル基を場合によっては側鎖を介して
付加する脂肪性主鎖を含んでもよい．この種のポリ酸の
例はポリアクリル酸であり、これは多数の、たとえばｌ
０００と１００００単位の間のモノマ単位からなるもの
でもよい．その場合、各モノマ単位はそれに応じて１つ
のカルボキシル基を含む．ポリメタクリル酸も同様に適
している．また、非脂肪性主鎖を有するポリ酸、たとえ
ばポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸も適して
いる．さらに、モノマ単位当り２つ以上のカルボキシル
基を呈する重合体も使用できる．また、本発明による基
板ほ、架橋されたポリ酸を含んでものよい． 本発明によって使用される生理的活性材料は，凝血の形
成を阻止する効果を有するもの、または形成された凝血
を破壊する能力を有するものである．これは，凝固防止
効果を有する材料、ｍ維素溶解効果を有する材料、血小
板凝集禁止効果および（または）血小板被着禁止効果を
有する材料がよい．たとえば、ヘパリン、ヘバリノイド
、プロスタグランディン、ウロキナーゼ、ストレブトキ
ナーゼ、またはそれらの組合せが用いられる．典型的に
はヘパリン系材料を用いる． 凝血形成の阻止効果を有する材料，または形成された凝
血を破壊する能力のある材料を、スペーサ化合物を介し
てポリ酸に結合するのも、必須ではないが、有利である
．これについてはポリ酸自体もスペーサとして機能する
．このスペーサ化合物ほ、ＮＨ２基を２つ以上含む化合
物、たとえばポリエチレンオキシドを含むアミノ末端基
でよい．他の適切なスペーサ化合物ほ、たとえば蛋白質
である． 本発明はまた、血液適合性表面を有する基板を製造する
方法にも関する．多数の官能基を基板表面から遊離し、
または基板表面に導入する前段ないしは初段を含む．初
段または第２段でほ、基板表面に結合された官能基をポ
リ酸に結合し，そののち第２段または第２で生理的活性
材料を２以上のアミノ基を含むスペーサ化合物を介して
ポリ酸に結合する． ポリ酸は直接、基板表面に付加してもよい．これほ、そ
れが少なくとも１つのＣＯＯＨ基を含む基板表面からモ
ノマを重合することによって形成されているため、また
は基板表面にグラフト反応によって付加されたポリ酸を
有するためである．この場合．　Ｃ−Ｃ　２重結合を含
むポリ酸を使用できる．ボリマ単位当り２つ以上のカル
ボキシル基を含むポリ酸、たとえばポリマレイン酸、ま
たはポリ酸の活性化前駆物質を使用することもできる．
その特定の例はポリ酸アンヒトラードである．添付の図
に示された反応式を参照して，本発明，とくＫ本発明に
よる方法を例をあげて説明する．本発明のこの例の詳細
は次のとおりである． 図に示す例において、遊離官能基としてアミノ基を生ず
ることができる基板材料を用いる．予備反応段階で遊離
アミノ基を遊離させる．基板材料がすでに遊離アミノ基
などを呈しているときほ、この予備反応段を省略できる
．基板材料が、たとえばポリエーテルウレタンであれば
、その表面を同図の式（ａ）に示す方法で化学的に処理
することができる．たとえば、そのような基板を約３０
分間、約６０°Ｃの温度で３ＭのＮａＯＨ水溶液中で加
水分解にかけてもよい．この図示の反応でほ、ウレタン
結合が破壊され、アミノ基およびヒドロキシル基が形成
される． 遊離アミノ基を基板表面に導入する他の方法も適してい
る．たとえば、遊離アミノ基を、いわゆる「プラズマグ
ロー放電」によって物理的に導入することもできる．こ
の方法によれば、たとえば適切に選択された化合物との
気相における反応で遊離ＮＨ２基を生ずるような選択さ
れた種類の基板表面で基が形成される． 形成された遊離アミノ基を続いてポリ酸、たとえばポリ
アクリル酸に共有結合させる．この場合、図に示す反応
段（Ａ）ではｎ＝１０００である．遊離アミ７基を含む
基板表面を基礎として、ポリ酸との結合を結合剤、たと
えばカルボジイミドの存在の下に効果的に行なうことが
できる．好ましくほ、水溶性力ルポジイミドを用いる．
これほ、水は基板材料に対して腐食性でないためである
．この結合反応におけるカルボジイミドなどの結合剤の
機能ほ、ポリ酸の遊離力ルポキシル基の一部がカルボジ
イミドによって活性化され、これらの活性化されたカル
ボキシル基が次に基板の遊敲ＮＨ２基と反応することで
ある． ポリアクリル酸と基板の遊離アミノ基の結合生成物ほ、
図の反応段（Ｂ）に示すが、次に生理的活性材料、たと
えばヘパリンの基板表面に対する最終的な固定化の基礎
として機能することができる形にされる．この目的のた
めに、ポリ酸の遊離力ルポキシル基がポリエチレンオキ
シド（ＰＥＯ）にアミノ末端基で結合される．これを同
図の反応段（Ｂ）に示す． 最終の生理的活性材料を固定化する付加点のサブライヤ
として機能する他に、２以上のアミノ基を有するアミノ
基末端化されたポリエチレンオキシドは，いわゆる「ス
ペーサ」基として活性である．ヘパリンなどの生理的活
性材料ほ、基板に付加するなどの固定化の場合に比べて
相対的に可動性のある条件下の方が良好に機能すること
が知られている．ヘパリンなどを基板表面へ直接結合さ
せると、これが非常に固定化され，その結果、その生理
的活性度が低下する．したがって、ポリエチレンオキシ
ドが「スペーサ」基として機能し、生理的活性材料とこ
れを最終的に結合すべき基板表面との間にさらにスペー
スを与える．図の反応段（Ｂ）に示す反応は反応段（Ａ
）の各線に沿うタイプのものであるので、反応段（Ｂ）
による結合はまた、所望に応じてカルボジイミドなどの
結合剤の存在下に効果的に行なうこともできる． 図に反応段（Ｃ）として示す最終段でほ、好ましい実施
例によれば、アルデヒド末端基を含むヘパリン（ＨＥＰ
）が付加される．このアルデヒド基ほ、アミノ基で末端
化されたポリエチレンオキシドのＭ離アミノ基でシッフ
塩基を形成する．このシップ塩基を還元させてナトリウ
ムΦシアノポロハイドライドによって安定な２次アミノ
を形成することができる．同図に示す反応式に従うこと
によって得られる反応生成物ほ、式１を有する反応生成
物であり、これは基板表面に結合される．反応順序を変
えることもできる．たとえば、アルデヒド末端基を含む
ヘパリン系材料を、まず、ナトリウム●シアノポロハイ
ドライドなどの還元剤の存在下で非結合状態の過剰のア
ミノ基末端化されたポリエチレンオキシドで反応させる
こともできる．続いて，こうして得られた反応生成物を
その反応生成物の分子の半分のポリエチレンオキシドの
遊離アミノ基を介してポリ酸に結合する．このポリ酸の
カルボン酸基ほ、たとえば水溶性力ルポジイミドによっ
て前活性化しておく．前述のように、ヘパリンの他に、
凝血に影響を与える材料を式ｌを有する反応生成物に結
合させてもよい．したがって、たとえば、１０００モノ
マ単位を有するポリアクリル酸を用いる場合ほ、式ｌを
有する反応生成物において、たとえば分子比で７５％の
ヘパリンと２５１の他の生理的活性材料が可能なように
分布を実現することができる．本発明によって基板表面
を生体適合性にすることによって、様々な利点が得られ
る．ポリ酸を使用するので、凝血に影響を与える材料、
たとえばヘパリンなどの生理的活性材料のほとんどほ、
所望に応じて基板に結合できる．生理的活性材料の、基
板、たとえばカテーテルに結合できる程度の量、または
相対的な量は一般に、ポリ酸の分子量に依存し、一般に
はこれを制御して基板の血液適合性を確保することがで
きる． また、図の反応段（Ａ）に例示するように、ポリ酸と、
官能基を遊離する、たとえばアミノ基を生ずる反応とを
使用することほ、必ずしもとくに高い効率を有するもの
ではない．ポリエーテルウレタン表面の加水分解の場合
、これほ、すべての実際の目的について、大量の連鎖を
分離する必要がなく、したがって表面損傷を少なくでき
る一方、限定された規模で基板表面における官能基の導
入のみが生ずる必要があることを意味する．さらに、基
板表面にスペーサ化合物を直接結合させる代りに、ポリ
酸を使用すれば、ヘパリン系材料などの結合された凝血
に影響を与える材料の移動度を増すことができる．この
移動度ほ、結合された生理的活性材料の凝固防止効果に
とって重要である． 原理のいくつかの応用例を示すものであることがわかる
．当業者にほ、本発明の真の精神と範囲を逸脱すること
な〈、様々な変形が可能である．このように本発明によ
れば、医療素子の基板、およびこの基板を製造する方法
が提供される．この基板ほ、少なくともその一部の上に
、生理的活性材料を表面に結合することによって製造さ
れる血液適合性表面を有する．生理的活性材料ほ、凝血
の形成に対して阻止効果を有するものであり、および（
または）形成された凝血を破壊することができる．生理
的活性材料をポリ酸に結合し、ポリ酸を基板表面に共有
結合によって付加する．

【図面の簡単な説明】

図は本発明による典型的な反応式の例を示す図である． 特許出願人　セントロン　ベー．オー．二フ．代　理　
人　香取　孝雄 これまでに説明した本発明の実施例は本発明の丸山　隆
夫 手続補正書（方式） 平成元年４月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、基板の表面の少なくとも一部が、凝血の形成に対し
   て阻止効果を有し、または形成された凝血を破壊するこ
   とのできる生理的活性材料を有する医療素子の基板にお
   いて、 前記生理的活性材料はポリ酸に結合され、該ポリ酸は前
   記基板の表面に化学結合によって付加され、該化学結合
   は該ポリ酸と該基板の表面との間の共有結合であること
   を特徴とする医療素子の基板。 ２、請求項１に記載の基板において、前記ポリ酸は、該
   基板表面の官能基を介して該基板表面に結合されること
   を特徴とする医療素子の基板。 ３、請求項１に記載の基板において、前記ポリ酸は該基
   板表面に直接結合されることを特徴とする医療素子の基
   板。 ４、請求項１に記載の基板において、前記ポリ酸は水性
   媒体に可溶性であることを特徴とする医療素子の基板。 ５、請求項１に記載の基板において、前記ポリ酸は、カ
   ルボキシル基を付加する脂肪性主連鎖を含むことを特徴
   とする医療素子の基板。 ６、請求項５に記載の基板において、前記ポリ酸は、ポ
   リアクリル酸またはポリメタクリル酸であることを特徴
   とする医療素子の基板。 ７、請求項６に記載の基板において、前記ポリ酸は、約
   １０００モノマ単位ないし１００００モノマ単位を含む
   重合体であることを特徴とする医療素子の基板。 ８、請求項４に記載の基板において、前記ポリ酸はポリ
   アスパラギン酸であることを特徴とする医療素子の基板
   。 ９、請求項４に記載の基板において、前記ポリ酸はポリ
   グルタミン酸であることを特徴とする医療素子の基板。 １０、請求項１に記載の基板において、前記ポリ酸は架
   橋されていることを特徴とする医療素子の基板。 １１、請求項１に記載の基板において、前記生理的活性
   材料は、スペーサ化合物を介して前記ポリ酸に結合され
   ることを特徴とする医療素子の基板。 １２、請求項１１に記載の基板において、前記スペーサ
   化合物は、２以上のＮＨ＿２基を含む化合物であること
   を特徴とする医療素子の基板。 １３、請求項１２に記載の基板において、前記スペーサ
   化合物は、アミノ末端基を含むポリエチレンオキシドで
   あることを特徴とする医療素子の基板。 １４、請求項１２に記載の基板において、前記スペーサ
   化合物は蛋白質であることを特徴とする医療素子の基板
   。 １５、請求項１に記載の基板において、前記生理的活性
   材料は、凝固防止効果を有する材料、繊維素溶解活性を
   有する材料、血小板凝集禁止効果を有する材料、血小板
   被着禁止効果を有する材料、およびそれらの組合せから
   なる群から選択されることを特徴とする医療素子の基板
   。 １８、請求項１５に記載の基板において、前記生理的活
   性材料は、ヘパリン、ヘパリン化合物、ヘパリン系材料
   、プロスタグランディン、ウロキナーゼ、ストレフトキ
   ナーゼ、およびそれらの組合せからなる群から選択され
   ることを特徴とする医療素子の基板。 １７、請求項１８に記載の基板において、前記生理的活
   性材料は、抗トロンビンIIIに対して高い親和性を、お
   よび（または）血小板に対して低い相互作用を有するヘ
   パリンであることを特徴とする医療素子の基板。 １８、基板の表面の少なくとも一部が、凝血の形成に対
   して阻止効果を有し、または形成された凝血を破壊する
   ことのできる生理的活性材料を有する医療素子の製造方
   法において、該方法は、 多数の官能基を、前記基板表面から遊離し、またはこれ
   に導入することによって、該基板表面に結合させる予備
   段と、 該基板表面に結合された官能基をポリ酸に共有結合させ
   る第１段と、 第１段の後で、生理的活性材料に該ポリ酸を結合させる
   第２段とを含むことを特徴とする医療素子の製造方法。 １９、請求項１８に記載の方法において、該方法ほ、ス
   ペーサ化合物を前記ポリ酸および生理的活性材料に付加
   し、該生理的活性材料を該スペーサを介して該ポリ酸に
   結合させる工程を含むことを特徴とする医療素子の製造
   方法。 ２０、請求項１８に記載の方法において、前記スペーサ
   化合物を付加する工程は、２以上のアミノ基を含むスペ
   ーサ化合物を使用し、該アミノ基の１つは前記ポリ酸に
   付加され、該アミノ基の他の１つは前記生理的活性化合
   物に付加されることを特徴とする医療素子の製造方法。 ２１、請求項１８に記載の方法において、前記予備段は
   、前記基板表面に前記ポリ酸を直接付加することを含む
   ことを特徴とする医療素子の製造方法。 ２２、請求項２１に記載の方法において、前記ポリ酸は
   、前記基板表面からモノマを重合することによって形成
   され、該モノマはＣＯＯＨ基を含むことを特徴とする医
   療素子の製造方法。 ２３、請求項２１に記載の方法において、前記ポリ酸の
   前記生理的活性材料への直接付加はグラフト反応を含む
   ことを特徴とする医療素子の製造方法。 ２４、請求項２３に記載の方法において、前記グラフト
   反応は、Ｃ＝Ｃ２重結合を有するポリ酸を反応させるこ
   とを含むことを特徴とする医療素子の製造方法。 ２５、請求項１８に記載の方法において、第１段は、モ
   ノマ単位当り２以上のカルボキシル基を含むポリ酸を用
   いることを含むことを特徴とする医療素子の製造方法。 ２８、請求項１８に記載の方法において、第１段は、前
   記ポリ酸の活性化された前駆物質を用いることを含むこ
   とを特徴とする医療素子の製造方法。 ２７、請求項２６に記載の方法において、前記ポリ酸の
   活性化された前駆物質はポリ酸アンヒトラードであるこ
   とを特徴とする医療素子の製造方法。 ２８、請求項２０に記載の方法において、前記スペーサ
   化合物を付加する工程は、前記生理的活性材料としてア
   ルデヒド末端基を含むヘパリンを与え、２以上のアミノ
   基を含むスペーサ化合物を与えることを含み、さらに該
   生理的活性材料を該スペーサ化合物に還元剤の存在下で
   結合させることを含むことを特徴とする医療素子の製造
   方法。 ２９、請求項２８に記載の方法において、前記アルデヒ
   ド末端基を含むヘパリンを、まず還元剤の存在下で２以
   上のアミノ基を含む過剰のスペーサ化合物と反応させ、
   結果としての反応生成物を形成し、前記ポリ酸のカルボ
   ン酸基を前活性化し、該結果としての反応生成物を該カ
   ルボン酸基を前活性化しておいたポリ酸に結合し、該結
   合は前記スペーサ化合物の他のアミノ基を介しているこ
   とを特徴とする医療素子の製造方法。 ３０、請求項２８に記載の方法において、該方法はさら
   に、前記還元剤としてナトリウム・シアノボロハイドラ
   イドを使用することを含むことを特徴とする医療素子の
   製造方法。 ３１、請求項１８に記載の方法において、該方法はさら
   に、第１段において前記、ポリ酸を官能基としてのアミ
   ノ基に結合中に結合剤を使用することを含むことを特徴
   とする医療素子の製造方法。 ３２、請求項３１に記載の方法において、前記結合剤は
   カルボジイミドであることを特徴とする医療素子の製造
   方法。 ３３、請求項２０に記載の方法において、前記２以上の
   アミノ基を含むスペーサ化合物を前記ポリ酸に付加する
   工程は、結合剤の存在下で行なうことを特徴とする医療
   素子の製造方法。 ３４、請求項３３に記載の方法において、前記結合剤は
   、カルボジイミド、およびペプチド化学に従ってアミド
   基を形成する他の結合剤からなる群から選択されること
   を特徴とする医療素子の製造方法。