JPH0716291A - 生体活性表面を有する物、人体への露出物と人体に投与された生体活性剤間の相互作用防止方法及び皮下埋設可能物に生体活性表面を与える方法 - Google Patents

生体活性表面を有する物、人体への露出物と人体に投与された生体活性剤間の相互作用防止方法及び皮下埋設可能物に生体活性表面を与える方法

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 従来技術における問題点を解決し、血液又は
血液製品との接触のために使用されるペースメーカー等
の物品及びそれらに使用する材料であって、血液や血液
生産物に接触する表面における赤血球破壊と凝固による
固形物の形成（ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｅｓｉｓ）を抑制
することのできる抗凝血材料及び物品を提供する。 【構成】 本発明の抗凝血材料及び物品は、血液又は血
液製品との接触のために使用される抗凝血物品におい
て、露出した血液又は血液製品との接触のための少なく
とも１つの表面を含み、前記表面はその上に、アクリル
酸と２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン
酸の共重合体であって、該共重合体におけるアクリル酸
と２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
の相対量が、ヘパリンの抗凝血的な結合順序と比較し得
る比率でＳＯ３−基とＣＯＯ−基を与えるように予め定
められているものによる抗凝血剤を有していることを特
徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生体活性表面を有する
物であって抗血栓性や抗菌性の医療用装置として有用な
物及びその物を用いて皮下埋設可能な物に生体活性表面
を与える方法並びに人体への露出物と人体に投与された
生体活性剤間の相互作用防止方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】少なく
とも４０年の間、生きている人や動物の血液あるいは血
液生成物と接触するたくさんの医療用装置が作りださ
れ、製造され、そして臨床上使用されてきた。そのよう
な物には、ペースメーカー、動脈の移植片、心臓弁、人
工心臓、心臓ポンプ、ヒッププロテシス（Ｈｉｐ Ｐｒ
ｏｔｈｅｓｅｓ）、人工心肺、カテーテル及び腎臓分離
機がある。
【０００３】それらの主な問題点は、それらの作動面、
すなわち血液や血液生成物（漿液、血漿及び血液から引
き出される他の流体あるいは固体）に接触する表面が血
液や血液生成物と相容れず、とりわけ赤血球破壊と凝固
して血餅（トロンボゲン生成物）を形成しやすいという
ことである。
【０００４】正常の健全な内皮は、一部分はヘパラン硫
酸塩エステルの合成に起因する非トロンボゲンである。
ヘパラン硫酸塩エステルは、抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴ
ＩＩＩ）によってトロンビン（血餅形成中の線維素への
フィブリノーゲンの重合作用の原因である酵素）の不活
性化を速めている内皮細胞の表面に結合される傾向があ
る。ヘパラン硫酸塩エステルは、自然の血管系では非常
に強力な抗凝固薬である。従って医師と医療産業にとっ
て、特にヘパリンでコーティングした表面によって、ヘ
パラン硫酸塩エステルの特性を持つ血液接触重合体表面
を造り出すことが非常に興味をもたれていた。例えば、
Ｈｏｆｆｍａｎ氏等への米国特許第３，８２６，６７８
号では、生物学上活性の分子は、ポリウレタンとポリエ
チレンのような不活性な重合体の基質に予め放射線グラ
フト重合体及び同共重合体を化学的に結合させる。グラ
フト重合体は好ましくは親水性ヒドロゲル（ＨＥＭＡ）
であって、ヒドロゲルに結合されたヘパリンを含む。
【０００５】そのような物の別の問題は、ポストインプ
ラント感染しやすいことである。人間の皮膚に存在する
表皮ブドウ球菌やときどき病院において見付けられる黄
色ブドウ球菌は、皮下埋設や類似した状況で遭遇する２
つのもっとも普通の病原体である。それらは外科的な開
口を通して人体に入り込んでくる能力を持ち、皮下埋設
部位を襲う。たとえばＧｒｅｃｏ氏等の米国特許第４，
４４２，１３３号ではこの問題に集点を当てており、Ｐ
ＴＦＥかダクロングラフトをエタノールに溶解されたＴ
ＤＭＡＣ（トリドデシルメチルアンモニウム塩化物）に
浸すことを開示している。ＴＤＭＡＣは、コーティング
を形成するために吸収され、そして例えば、結晶ペニシ
リンＧナトリウムかセフォキシチン等の抗生物質溶液で
培養される。また例えば、Ｆｏｘ Ｊｒ．氏等への米国
特許第４，６１２，３３７号では、ＰＴＦＥのような重
合体物質を、有機溶媒による抗生物質溶液に浸漬させ、
それから金属塩を伴う有機溶媒に浸漬させ、抗生物質／
有機溶媒溶液で再浸漬する。
【０００６】そのために新規かつ改良された抗血栓性お
よび抗伝染性を有する物が必要とされている。この要求
は、抗菌剤あるいは抗血栓性に対する抗凝固剤と一緒に
その重合体の殺菌作用によって生じる物を供給すること
によって対処できる。またある場合には、抗菌剤と血液
凝固阻止剤以外の生体活性剤を含むことが望ましい。本
発明はこれらを満足しようとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】血液接触重合体表面が、
アクリル酸（ＡＡ）、アクリルアミド（ＡＡｍ）、Ｎ−
（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（ＡＰ
ＭＡ）あるいは２−アクリルアミド−２−メチルプロパ
ンスルホン酸（ＡＭＰＳ）そしてそれらの共重合体、そ
してグラフト重合体に結合した生体活性剤から選択され
るグラフト重合体である物を、血液か血液生成物と接触
して使用できることを我々は知った。生体活性剤はイオ
ン的あるいは共有結合的にグラフト重合体に結合するこ
とができ、銀かゲンタマイシンのような抗生物質か抗菌
剤とすることができる。物質の重合体の表面は、ポリエ
ーテルウレタンのようなポリウレタンとすることができ
る。そのような物質によって与えられる利点は、親水性
コーティングと生体活性剤の機能を含む。例えば、ＡＭ
ＰＳ含有コーティングのような親水性コーティングは、
血栓症を減少させて滑りやすい表面を与えるが、抗菌剤
はポストインプラント伝染に対する抵抗力がある。
【０００８】本発明の１つの態様で、グラフト重合体
は、イオン電荷を有している側基を含む。そして生体活
性剤は、グラフト重合体側基とイオン的に逆の電荷を有
する。例えば、グラフト重合体は、ＡＭＰＳかＡＰＭＡ
である。そして、生体活性剤は、ゲンタマイシンか塩基
性繊維芽細胞発育因子（ｂＦＧＦ）とすることができ
る。それによって生体活性剤は、イオン化誘引による物
質上に保持される。本発明の別の態様で生体活性剤は、
グラフト重合体の側基と同じ電荷を有する。そのために
生体活性剤は反発されて、そして血液中に入る物質の表
面から溶出される。
【０００９】本発明の更に別の態様では、人体に対して
露出する物と人体に投与された生体活性剤の間の相互作
用は、その物と生体活性剤の相対的電荷を制御すること
によって制御できる。生体活性薬剤が正か負の正味イオ
ン電荷を有するところで、グラフト重合体を物の露出部
分に与えることができ、それによって物が生体活性薬剤
と同一の正味イオン電荷を有し、物と投与された生体活
性薬剤の間のイオンの誘引が防がれる。
【００１０】本発明の更に別の態様では、ブルーデキス
トランのようなアルブミン結合色素が生体活性剤であ
り、イオン的にか共有結合的にＡＰＭＡ／ＡＡｍ共重合
体のようなグラフト重合体に結合させることができる。
そして表面は、物の表面に接触している血液からアルブ
ミンを引き付ける。
【００１１】本発明の更に別の態様では、グラフト重合
体は、グラフト重合体のための予め定められた相対的量
のＡＡｍ、ＡＡ、ＡＭＰＳ、ＨＥＭＡ、ＡＰＭＡから選
択されたモノマーによる生体活性剤の親水性と共役の制
御を与える。例えば、ＡＰＭＡとＡＡｍの共重合体をポ
リウレタン表面に結合させ、そしてヘパリンをその共重
合体に結合させる。
【００１２】
【実施例】以下本発明の実施例を説明する。本発明は同
時に皮下埋設可能な物についてのたくさんの問題を解決
することを意図している。本発明は、例えば滑りやすい
表面を与える一方で、血栓症だけでなくポストインプラ
ント伝染に抵抗できる抗菌剤のような、親水性コーティ
ングと生体活性剤の機能に関する。他の生体活性剤も考
えられる。
【００１３】血液か血液生成物との接触のための物の作
動表面の基質は、生物学上不活性な重合体物質からな
る。本発明によると、陰イオンあるいは陽イオンの側基
のための正味電荷を有する親水性グラフト重合体は、永
久に共有結合的に基質にグラフト重合作用によって結合
する。生体活性剤のそれと異なる適切な電荷を与えるた
めに選択するとき、イオン化性質によって選択される種
々の生体活性剤を伴うグラフト重合体を、イオン化共役
に適している抗血栓性のスリップコーティングを与える
のに選択する。グラフト重合体への生体活性剤のイオン
化共役は、所望の生体活性剤の溶液に、表面グラフト重
合体を浸すことだけで達成される。別の本発明の態様で
は、それらの間での非結合保証する生体活性剤に類似し
た電荷を有するグラフト重合体を選択するのを許す。生
体活性剤の共有結合形の共役のために適切な機能的化学
的グループを与えるために選択するとき、生体活性剤を
伴う他のグラフト重合体を共有結合形の結合に適してい
る親水性スリップコーティングを与えるために選択す
る。
【００１４】この発明に係る種々の物が、表１で示され
た物質のグループから選択した固相重合体の基質によっ
て与えられる。
【表１】ポリアミド ポリカーボネート ポリエーテル ポリエステル ポリオレフィン ポリスチレン ポリウレタン ポリ塩化ビニル シリコン ポリエチレン ポリプロピレン ポリイソプレン ポリテトラフルオロエチレン 現在のところ、ポリウレタンがこの発明に関して好まし
い重合体の基質を与えると考えられる。
【００１５】使用するグラフト重合体は、親水性グラフ
トモノマーをもたらす。そのようなモノマーは、基質表
面の上の親水性重合体コーティングを引き起こす。親水
性コーティングはタンパク質相互作用を最小限にして、
そして表面にスリップ特性を与える。モノマーは、少な
くとも１つのビニル群を含まなければならない。ビニル
群は、生じるべき遊離基重合作用に必要である。モノマ
ーは中性、陰イオンあるいは陽イオンである。移植後
に、そしてもし化学的改質の後に必要であるならば、結
果として生じるグラフト重合体は、正味の正あるいは負
の電荷を持つはずである。電荷は、逆に帯電された生体
活性分子のイオンの結合を許容する。中性のモノマー
は、陰イオンあるいは陽イオンの表面をもたらすため
に、移植後に化学的に改質され得る。例えば、移植させ
たアクリルアミドは、アクリル酸に加水分解され、従っ
て陰イオン表面を形成する。
【００１６】特に本発明によりたくさんの移植スリップ
コーティングが使用される。最も望ましいものは、セリ
ウムイオン開始によって基質表面の上へ移植されたモノ
マーによって構成されている。陽イオンあるいは陰イオ
ン側基を有するモノマーが移植される。前者の例は、Ｎ
−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（Ａ
ＰＭＡ）とその共重合体である。また後者の主要な例
は、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン
酸（ＡＭＰＳ）である。
【００１７】これらの帯電された表面は、帯電した生体
活性剤のイオン化共役に適している。生体活性剤のイオ
ン化共役が、ゆっくり適切な状態の下のこれらの生体活
性薬剤を溶出する利点を有する。抗菌生体活性剤の例
は、ゲンタマイシン硫酸塩エステルと銀イオンである。
表２で示されたタイプから選択された生体活性剤は概
ね、イオン化あるいは共有結合形の共役のために本発明
で使用される。
【表２】抗菌物質 血液凝固阻止剤 酵素 触媒 ホルモン 発育因子 レクチン薬剤 ビタミン 抗体 抗原 核酸 生物学的製剤配位子として働く色素 ＤＮＡとＲＮＡ断片 タンパク質 ペプチド
【００１８】基質表面にモノマーを移植する技術として
はセリウムイオン開始（ＣｅＩＶ）が最も現在望ましい
が、他の移植技術もよく知られており、そして適切な状
況で使用され得る。例えば、コロナ放電、紫外線照射、
電離放射線（60Ｃｏ、Ｘ線、高レベルエネルギー電子、
プラズマガス放電）が知られている。これらの移植技術
は、どのように重合体基質作用面上に遊離基を形成する
かについての例である。その上に形成される遊離基が、
ビニル（ＣＨ2 ＝ＣＨ−Ｒ）タイプモノマーの移植を開
始させる。
【００１９】生体活性剤のイオン化共役は、所望の生体
活性剤の溶液に表面グラフト重合体だけを浸すことによ
って達成される。例えば、抗菌剤、殺菌性（阻止環）テ
ストはＡＭＰＳ／ＡｇＮＯ3 及びＡＭＰＳ／ゲンタマイ
シン硫酸塩エステル表面で行われる。顕著な抗菌活動が
なされた。ＡＭＰＳ／ゲンタマイシン硫酸塩エステル表
面のケースで、最大限の活動は２４時間の脱イオン水
（ＤＩ）でのすすぎの後にも保持される。
【００２０】以下の説明においては、重合体の基質表面
としてのフィルムに対する処理例を述べているが、本発
明がこれに限定されることを意図するものではない。同
様にイオン的に生体活性剤と一緒に結合した移植された
親水性表面は、他の基質表面、例えば血液か血液生成物
と接触するための物の表面、管状、シート状、ロッド状
を含むいかなる形状あるいは形態の物の表面を有する人
工臓器での使用のための適当な形状物、血液取り扱い設
備、あるいは種々の身体の皮下埋設物及びその他の封入
物に結合するかもしれない。
【００２１】ＡＭＰＳ抗血栓性のコーティングを説明す
る。既に述べたように、正常の健全な内皮は非トロンボ
ゲンである。それは部分的にはヘパラン硫酸塩エステル
の合成によるものである。このヘパラン硫酸塩エステル
は、ＡＴＩＩＩによってトロンビン（血餅形成の中の線
維素へのフィブリノーゲンの重合作用のために原因であ
る酵素）の不活性化を速めて、内皮細胞の表面に結合す
る傾向がある。ヘパラン硫酸塩エステルは自然の血管系
で非常に強力な抗凝固薬である。ヘパリンは強酸性のグ
リコサミノグリカンで、Ｎ−とＯ−硫酸塩エステル群を
高レベルで含む。ヘパリンはより硫酸化されているが、
ヘパラン硫酸塩エステルに構造上類似している。ヘパリ
ンの抗凝固因子活動は、その分子のサイズと電荷に直接
依存しており、従ってそれは分子量を増大させ、及び／
またはスルホン化の程度が抗凝固因子活動を増大させ
る。それゆえヘパリンと同様に、高度にスルホン化され
た重合体表面がＡＴＩＩＩによるトロンビンの不活性化
を刺激し得る。
【００２２】２−アクリルアミド−２−メチルプロパン
スルホン酸（ＡＭＰＳ）コーティングはその親水性によ
って種々のタンパク質の非特異的吸収を減少させ、そし
て優先的にＡＴＩＩＩを吸収する極めてスルホン化され
た表面を与える表面を生じさせるためのものである。
【００２３】ＡＭＰＳについてこの発明に関する研究の
多くは、ポリウレタンのための一般的なＡＭＰＳ表面改
質技術を作りだすことに向けられたが、しかしながらこ
の技術は、２、３の改質した他の物質表面のためにも使
用できる。発展させた技術は、その表面に直接ＣｅＩＶ
イオンのあるポリウレタンとＡＭＰＳモノマーのグラフ
ト共重合表面の上の遊離基の発生に基づく。
【００２４】例１を説明する。押し出し成形したＰｅｌ
ｌｅｔｈａｎｅ５５Ｄ（商標）ポリウレタンが、ポリウ
レタン物質として使用された（以下において特に言及し
なければ、ポリウレタンとあるのはこのＰｅｌｌｅｔｈ
ａｎｅ５５Ｄポリウレタンである）。それは米国ミシガ
ン州ミッドランドのＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙから購入できる。ポリウレタンのフィルムは、
７２時間に渡ってアセトンで抽出され、またＣｅＩＶイ
オン移植より前に７２時間のに渡ってエタノールで抽出
した。溶媒抽出過程は、移植過程に干渉するかもしれな
いいかなる加工助剤も取り除く。脱イオン水の５０％Ａ
ＭＰＳモノマー溶液が用意され、モノマー溶液１００ｍ
ｌに対してＣｅＩＶイオン溶液２０ｍｌを加えた。Ｃｅ
ＩＶイオン溶液は、５０ｍｌ脱イオン水にセリウム硝安
２．７４ｇと硝酸３．１５ｇを加えてなるものである。
それからＣｅＩＶモノマー溶液を脱気し、そして移植よ
り前に窒素雰囲気に溶出した。ポリウレタンサンプルは
脱気されたモノマー溶液に入れてかき回した。移植は２
時間に渡って行なわれ、移植されたサンプルをそれから
取り出して徹底的に脱イオン水で洗浄した。
【００２５】トルイジンブルー色素を使用して、ＡＭＰ
Ｓ移植物質の上のスルホン酸群の存在を測定した。正に
帯電したトルイジンブルー色素は、負に帯電した表面と
イオン的に結合する。そのためにＡＭＰＳ表面へのトル
イジンブルー色素の結合が、ＡＭＰＳの中のスルホン酸
群による負の電荷の存在を表示する。ＡＭＰＳ移植され
たサンプルはそのために、１％トルイジンブルー色素／
脱イオン水溶液に１分間入れておいて、脱イオン水でリ
ンスした。それから結合した色素を、１％の硫酸ドデシ
ルナトリウム（ＳＤＳ）を加えた脱イオン水溶液を使用
して表面から溶出させた。溶出した色素の量は、６４０
ｎｍでの分光光度分析で決定した。ポリウレタンサンプ
ルから溶出した色素とＡＭＰＳと共に移植されたポリウ
レタンサンプルの量を、図１で示す。
【００２６】ポリウレタンの含有が示されたときは、い
かなるＡＭＰＳもトルイジンブルー色素を吸収しない。
これはポリウレタンがいかなる負に帯電した群も含まな
いという事実による。しかしながらＡＭＰＳコーティン
グは、表面上のスルホン酸群の存在を示すトルイジンブ
ルー色素を大量に吸収した。ＡＭＰＳ表面のスルホン化
量が大きいので、そのＡＴＩＩＩを結合する能力を次に
調査した。
【００２７】例２を説明する。ＡＭＰＳ表面コーティン
グされた物質では改質した重合体基質表面に現れたスル
ホン酸群によるＡＴＩＩＩの活性化によって凝固が遅れ
るので、ＡＭＰＳコーティングサンプルによりＡＴＩＩ
Ｉの表面媒介性活性化が評価される。最初にサンプルを
ＡＴＩＩＩにさらす前の１５分間に渡りリン酸塩緩衝食
塩水（ＰＢＳ）ですすぐ。すすいだ後にサンプルを過剰
精製ＡＴＩＩＩ（５０ＩＵ／ｍｌ）に１５分間さらし
た。吸収されなかったＡＴＩＩＩは、トリス緩衝食塩水
（２５℃でｐＨ７．４（１００ｍＭのＮａＣｌと５０ｍ
Ｍのトロメタミン））で急速すすぎによって取り除い
た。それから表面結合し活性化したＡＴＩＩＩの量は、
過剰トロンビンを伴うサンプルを培養することによって
判断した。２５℃における定量混合を伴う１０分間の培
養の後に、残留トロンビンは、分光光度計で色素の基質
（Ｈ−Ｄ−フェニルアニリン−Ｌ−ピペコリン−Ｌ−ア
ルギニン−ｐ−ニトロアニリン二塩化物）に対する反応
によって測定した。それから４０５ｎｍにおける吸収度
の変化を測定した。
【００２８】その結果は図２で示す。結果が示すよう
に、ＡＭＰＳ表面被覆は、いくらかヘパリンのような活
性を持つように見える。実際に、ＡＭＰＳコーティング
されたサンプルは、ＣＢＡＳ（ＣａｒｍｅｄａＢｉｏａ
ｃｔｉｖｅＳｕｒｆａｃｅ：商標）コーティングポリウ
レタンサンプルより多くのＡＴＩＩＩ活性を持つように
見える。ＣＢＡＳはＣａｒｍｅｄａ ＡＢ（スウェーデ
ン法人）から購入できるヘパリンコーティングである。
このヘパリンのような効果は、ＡＭＰＳコーティングに
現われるスルホン酸群によるものである。そのためにＡ
ＭＰＳコーティングは、一般にヘパリンコーティングす
る物質と共生する非トロンボゲンの特性を持つことが予
想される。
【００２９】ＡＭＰＳ／ゲンタマイシン感染抵抗コーテ
ィングを説明する。皮下埋設可能な重合体の装置のある
１つの主な問題は、ポストインプラント感染に影響され
やすいことである。人間の皮膚に存在する表皮ブドウ球
菌やときどき病院において見付けられる黄色ブドウ球菌
は、２つのもっとも普通の病原体である。それらは外科
的開口を通して人体に入る能力を持ち、皮下埋設部位を
襲う。その可能性は十分な外科的技術とクリーンな手術
室環境を通して最小限にできるが、完全に排除すること
はできない。また多くの場合、ポストインプラント感染
の結果は深刻である。皮下埋設された装置に依存してい
る場合の５％までが感染する。罹病率／死亡率は最もよ
くその結果を示す。
【００３０】ＡＭＰＳ表面への抗菌剤付加における最も
基本的な研究は、ゲンタマイシンについて行ない、それ
がＡＭＰＳコーティングに対してイオン的に結合する能
力を有することを測定した。市場ではゲンタマイシンは
硫酸塩として入手できる。ＡＭＰＳがスルホン酸機能性
を含むので、ゲンタマイシン硫酸塩エステル溶液へのＡ
ＭＰＳコーティングされた重合体の液浸は、表面へのゲ
ンタマイシンの吸収から生じたことがわかった。さらに
試験管内では、吸収されたゲンタマイシンは、表面から
溶出し、従ってＡＭＰＳ表面に殺菌性活性に与えた。結
果としてＡＭＰＳコーティングへの抗菌剤の適当な付加
が、非トロンボゲンのコーティングだけでなく感染抵抗
を生じさせた。
【００３１】例３を説明する。ゲンタマイシンをＡＭＰ
Ｓ表面に添加するための処置は次に述べる通りであっ
た。上述のようにＡＭＰＳ表面は重合体基質で作った。
それからＡＭＰＳコーティングした重合体を、ゲンタマ
イシン硫酸塩エステル（通常は５％ｗ／ｗ）の水溶液に
浸した。この液浸は、３分間ほどでよい。液浸の完了
後、サンプルを取りだし、脱イオン水中で１０−１５秒
間すすぎ、空気中で乾燥させ、保存する。
【００３２】サンプルは『阻止環』テストを使用して抗
菌性活性を分析した。阻止環テストは、薬剤か薬剤を装
填したシステムについての抗菌性の効力のガラス器内の
テストとして文献で知られている。それは次に述べる通
り設定、実行した。血液寒天培地プレートを、試験用細
菌性有機体と共に一晩中培養した。それからこのプレー
トからの１つのか、２つの群体をふきとり、そして標準
的混濁度（Ｍａｃｆａｒｌａｎｄ標準で１．５ｘ１０9
／ｍｌ）のＴＳＢ溶液に入れて混ぜた。それからこの細
菌性の溶液を、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地
プレート上で画線培養した。試験対象のサンプルは、そ
れから正あるいは負の調節を伴って寒天培地にプレスす
るか埋め込んだ。正の調節は、明確な抗菌性の特性を有
する薬剤装填サンプルであるべきで、負の調節は、いか
なる薬剤も含んでいないサンプルであるべきである。１
つか２つのサンプルを、それらのサイズでにもよるが、
同一のプレート上で試験できる。寒天培地にサンプルを
装填したあとは、上下をひっくり返して一晩中３７℃で
培養した。後日、プレートを培養器から取り出し、そし
て各測定したサンプルまわりの細菌阻止環を取り除く。
細菌発育と阻止の領域は、外見上明らかである。寒天培
地上の細菌の正常混濁状態は、阻止された発育では全く
ない。阻止環は、定規だけで測定できる。もし『環』が
長方形であるならば、阻止の近似平均の半径を選ぶ。阻
止環分析は、種々の薬剤装填物質の相対的効力の十分な
規準となる。
【００３３】表皮ブドウ球菌はＡＭＰＳコーティングさ
れた重合体に関連してなされた全ての阻止環テストのテ
スト有機体であった。
【００３４】ＡＭＰＳコーティング含有の殺菌性の特性
がゲンタマイシンを吸収したことを図３のグラフが示
す。図３は、ポリウレタン、ＡＭＰＳコーティングポリ
ウレタン、そして吸収ゲンタマイシンを含有するＡＭＰ
Ｓコーティングポリウレタンの効力比較を示しているグ
ラフである。
【００３５】図３に示す結果のように、しかしながら吸
収されたゲンタマイシンを含んでいるＡＭＰＳ移植され
たポリウレタンが顕著な殺菌性の活性を示したが、普通
のポリウレタンかＡＭＰＳ移植されたポリウレタンに伴
ういかなる殺菌性特性も存在しなかった。異なるイオン
状態下のＡＭＰＳ移植表面から溶出するゲンタマイシン
の能力が、次に調査された。
【００３５】図４は、イオン強度がどのようにＡＭＰＳ
コーティングからのゲンタマイシンの溶離のレートに影
響を及ぼすかを判断するためになされた溶離テストの結
果を示す。貯蔵溶液のイオン強度が強まるに連れて、阻
止環の減少が早まり、そしてそのために、表面からのゲ
ンタマイシン溶離のレートが早くなっている。これは、
コーティングへの薬剤のイオンの結合が生じたというこ
とだけでなく、生理的なイオン強度（０．９％濃度）で
脱着のレートは、長くなり薬剤の溶出は遅くなることを
示す。これらの動態は、繊維質装填基盤からの薬剤の拡
散のそれに著しく類似し、治療のための薬剤量が比較的
に長い期間に渡って溶出されることを示す。
【００３６】例４を説明する。この例は、ゲンタマイシ
ンの吸収がＡＭＰＳコーティングされた表面のＡＴＩＩ
Ｉ活性を減少させるかどうか決めるために用意した。そ
れはゲンタマイシン硫酸塩エステルの水溶液（通常５重
量％）への５分間の液浸によってゲンタマイシンを有す
るＡＭＰＳ移植された表面を装填することからなる。ゲ
ンタマイシン中での液浸の完了後、サンプルを移し、脱
イオン水中で１０−１５秒間すすぎ、そして乾燥させる
か、２４時間１０％ＮａＣｌ溶液中に放置した。
【００３７】それからサンプルをＡＴＩＩＩ活性分析し
た。まずサンプルはＡＴＩＩＩにさらす前の１５分間リ
ン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）ですすいだ。すすぎ後にサ
ンプルを、過剰精製ＡＴＩＩＩ（５０ＩＵ／ｍｌ）に１
５分間さらし。吸収されなかったＡＴＩＩＩは、トリス
緩衝食塩水（２５℃でｐＨ７．４（１００ｍＭのＮａＣ
ｌと５０ｍＭのトロメタミン））で急速すすぎによって
取り除いた。それから表面結合し活性化したＡＴＩＩＩ
の量は、過剰トロンビンを伴ってサンプルを培養するこ
とによって判断した。２５℃においての定量混合を伴う
１０分間の培養の後に、残留トロンビンは、分光光度計
で色素の基質（Ｈ−Ｄ−フェニルアニリン−Ｌ−ピペコ
リン−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン二塩化物）
に対する反応によって測定した。それから４０５ｎｍに
おける吸収度の変化を測定した。結果は図５で示す。図
示の結果のように、吸収されたゲンタマイシンを含むＡ
ＭＰＳ表面が、その元のＡＴＩＩＩ活性の大きい割合
（７４％）を占める。吸収されたゲンタマイシンの為に
ＡＭＰＳ表面が失うＡＴＩＩＩ活性が、ゲンタマイシン
溶離で戻る。そのために、ＡＭＰＳコーティングはゲン
タマイシンと共に装填される間、その抗トロンボゲンの
特性のほとんどを保持していて、ゲンタマイシンの溶離
とともにすべてのその抗トロンボゲンの特性を回復し、
そのようなコーティングは、非トロンボゲンかつ細菌抵
抗性のものであると結論づけられる。
【００３８】ＡＭＰＳコーティングの目的は、皮下埋設
可能な装置へのスリップ特性を与えることに加え、血栓
化を防ぐためにヘパリンのような表面を作ることであ
る。コーティングが本当にＡＴＩＩＩのこの選択的な吸
収力によってヘパリンのような表面を作ることを、上記
データが論証する。これらの抗トロンボゲン特性に加え
て、陰イオンのＡＭＰＳコーティングがイオン的に結合
する能力を有するとともに陽イオンの抗菌剤をゆっくり
溶出し、従って表面に長期の生体活性特性をも与えるこ
とがわかった。生体活性剤のこの付加的な点は、ＡＴＩ
ＩＩを選択的に吸収するＡＭＰＳ表面の能力に影響を及
ぼさないことこともわかった。
【００３９】これらの結果はＡＭＰＳコーティングが、
皮下埋設可能な重合体の医療用装置の生体適合性を顕著
に増大させる感染−抵抗表面修飾因子であるだけでなく
有効な非トロンボゲンであることを示す。負に帯電した
表面に引き付けられる陽イオンの抗菌剤の他の例を下記
の表３で示す。
【表３】ゲンタマイシン カナマイシン ネオマイシン 銀イオン クロルヘキシジン バンコマイシン ストレプトマイシン エリスロマイシン 正に帯電した表面に引き付けられる陰イオンの抗菌剤の
特定の例を下記の表４で示す。
【表４】アンピシリン オキサシリン セファゾリン バシトラシン セファロスポリン セファロチン セフロキシン（ｃｅｆｕｒｏｘｉｎｅ） セフォキシチン ノルフロクサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ） ペルフロクサシン（ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ） スルファダイアジン
【００４０】イオン的に帯電された表面（グラフト重合
体）への塩基性繊維芽細胞発育因子結合を説明する。塩
基性繊維芽細胞発育因子（ｂＦＧＦ）は多くの組識源か
ら絶縁し、そして１８，０００の近似分子量を有する単
一鎖タンパク質である。それは９の等電点を伴う陽イオ
ンのタンパク質である。イオン的に帯電された表面のあ
るｂＦＧＦの結合を以下説明する。使用したサンプル
は、正あるいは負に帯電したものか、または中性の親水
性グラフト重合体である。修飾ポリウレタン表面は、セ
リウムのイオン移植によって調製した。非コーティング
ポリウレタンサンプル（ＰＵ）も使用した。
【００４１】例５は中性に帯電させたサンプル（ＡＡ
ｍ）の例である。中性に帯電させたポリウレタンサンプ
ル（１ｃｍ2 ）は室温において４５分間以下の脱気され
た移植溶液（アクリルアミド（ＡＡｍ）５０ｇ、セリウ
ム硝酸アンモニウム１．１ｇ、硝酸１．３ｇ、脱イオン
水（ＤＩ）７０ｍｌ）にサンプルを入れることによって
用意した。移植の後にサンプルを脱イオン水で徹底的に
すすいだ。
【００４２】例６は正に帯電したサンプル（ＡＰＭＡ、
ＡＡｍ）の例である。正に帯電させたポリウレタンサン
プル（１ｃｍ2 ）は室温において４５分間以下の脱気さ
れた移植溶液（アクリルアミド（ＡＡｍ）４０ｇ、Ｎ−
（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（ＡＰ
ＭＡ）１０ｇ、セリウム硝酸アンモニウム１．１ｇ、硝
酸１．３ｇ、脱イオン水７０ｍｌ）にサンプルを入れる
ことによって用意した。移植の後にサンプルを脱イオン
水で徹底的にすすいだ。
【００４３】例７は負に帯電されたサンプル（ＡＭＰ
Ｓ）の例である。負に帯電したポリウレタンサンプル
（１ｃｍ２）は室温において２時間以下の脱気された移
植溶液（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスル
ホン酸（ＡＭＰＳ）５０ｇ、セリウム硝酸アンモニウム
１．１ｇ、硝酸１．３ｇ、脱イオン水７０ｍｌ）にサン
プルを入れることによって用意した。移植の後にサンプ
ルを脱イオン水で徹底的にすすいだ。
【００４４】例５−７の結果を説明する。以上の処理の
後、移植されたサンプル（１ｃｍ2）を２４孔ポリスチ
レン組織培養プレートに入れて、シリコーンゴム環でそ
の場所にしっかり固定した。評価分析するまで、サンプ
ルを室温において水中に貯蔵した。リン酸塩中の薄めら
れたｂＦＧＦが、ｌｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（Ｂ
ＳＡ）と共に食塩水（ＰＢＳ）を緩衝した。サンプルは
２５℃で一晩中培養された。０．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ
／ｍＬ及び５０ｎｇ／ｍＬというｂＦＧＦの３つの濃度
を研究した。Ｏ．１ｍｇ 125Ｉ−で標識したｂＦＧＦ
を、各孔に加えた。孔には合計０．５ｍＬを加えた。サ
ンプルをＰＢＳで洗い、Ｂｅｃｋｍａｎガンマカウンタ
ーでカウントした。
【表５】 処理 ＣＰＭ ＰＵ（調節） ８９７１ ＃５ ＡＡｍ ６７２１ ＃６ ＡＰＭＡ ４１１３ ＃７ ＡＭＰＳ ２９９３１ 表５と図６のデータから分かるように、種々の表面に結
合する繊維芽細胞発育因子の量が示される。結果が示す
とき、負に帯電したサンプル（Ａｍｐｓ）は他のサンプ
ルよりかなり多くのｂＦＧＦを吸収した。
【００４５】他方、もし逆の結果、即ち誘引ではなく反
発を望むならば、同じ電荷、即ち（＋，＋）か（−，
−）を有するグラフト重合体／生体作用因子を選択する
ことになるであろう。これはそれらの間のいかなる相互
作用も最小限にすることを望む場合になされるであろ
う。例えば、皮下埋設された表面に関してペプチド相互
作用を最小限にすることが望まれる。これを実行するた
めには、皮下埋設された表面に、電荷反発を通して相互
作用の不足を高めるペプチドに類似した電荷を含む親水
性の重合体を移植するようにすることができる。図６に
関する例としてｂＦＧＦを撃退するのにＡＰＭＡ／ＡＡ
ｍコーティングを選ぶことができる。図７に関しては、
トルイジンブルーを撃退するのにＡＰＭＡ／ＡＡｍコー
ティングを選ぶことができる。最後に図８に関しては、
ポンソーＳを撃退するのにＡＭＰＳコーティングを選ぶ
ことができる。
【００４６】帯電した表面（グラフト重合体）への色素
のイオン結合を説明する。帯電した表面へ結合する陽イ
オン及び陰イオンの色素の能力も調査した。これは生物
学的製剤配位子として種々の色素を利用するために関心
を持たれる。この研究で使用した陽イオンの色素は、ト
ルイジンブルー色素であった。そして使用した陰イオン
の色素は、ポンソーＳ色素であった。
【００４７】使用したポリウレタン基質サンプルは負あ
るいは正に帯電したか、中性の親水性表面を有する。ポ
リウレタン表面は、セリウムのイオン移植によって調製
した。コーティングしていないポリウレタンサンプル
（ＰＵ）も使用した。
【００４８】例８は中性に帯電したサンプル（ＡＡｍ）
の例である。中性に帯電させたポリウレタンサンプル
（１ｃｍ2 ）は室温において４５分間以下の脱気された
移植溶液（アクリルアミド（ＡＡｍ）５０ｇ、セリウム
硝酸アンモニウム１．１ｇ、硝酸１．３ｇ、脱イオン水
７０ｍｌ）にサンプルを入れることによって用意した。
移植の後にサンプルは、脱イオン水で徹底的にすすい
だ。
【００４９】例９は正に帯電したサンプル（ＡＰＭＡ／
ＡＡｍ）の例である。正に帯電させたポリウレタンサン
プル（１ｃｍ2 ）は室温において４５分間以下の脱気さ
れた移植溶液（アクリルアミド（ＡＡｍ）４０ｇ、Ｎ−
（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（ＡＰ
ＭＡ）１０ｇ、セリウム硝酸アンモニウム１．１ｇ、硝
酸１．３ｇ、脱イオン水７０ｍｌ）にサンプルを入れる
ことによって用意した。移植の後にサンプルをは、脱イ
オン水で徹底的にすすいだ。
【００５０】例１０は負に帯電されたサンプル（ＡＭＰ
Ｓ）の例である。負に帯電したポリウレタンサンプル
（１ｃｍ２）は室温において２時間以下の脱気された移
植溶液（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスル
ホン酸（ＡＭＰＳ）５０ｇ、セリウム硝酸アンモニウム
１．１ｇ、硝酸１．３ｇ、脱イオン水７０ｍｌ）にサン
プルを入れることによって用意した。移植の後にサンプ
ルを脱イオン水で徹底的にすすいだ。
【００５１】例８−１０の結果を説明する。例８−１０
（１ｃｍ2 ）の移植サンプルは、１％トルイジンブルー
色素を入れた脱イオン水溶液（１２ａ−１４ａ）中か１
％ポンソーＳ色素を入れた脱イオン水溶液（１２ｂ−１
４ｂ）中に１分間入れた。浸染の後にサンプルを、５０
０ｍｌ脱イオン水で徹底的にすすいだ。染色したサンプ
ルは、１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を入れた
脱イオン水溶液中で２４時間撹拌した。
【００５２】それから溶出した色素を含んでいる各ＳＤ
Ｓサンプル溶液の吸収度を、トルイジンブルー色素のた
めの６４０ｎｍとポンソーＳ色素のための５２０ｎｍの
波長においてＢｅｃｋｍａｎＤＵ６４分光光度計で測定
した。それから各サンプルに吸収された色素量を、色素
の公知量を使用して発生させた吸収度標準曲線にサンプ
ルの吸収度と比較することによって算出した。トルイジ
ンブルー色素吸収度の結果は、図７だけでなく表６でも
示す。
【表６】 トルイジンブルー色素吸光度 処理 吸収されたトルイジンブルーの量 （ｍｇ／ｃｍ2 ） ＰＵ（調節） ２．１７ ＃８ａ ＡＡｍ １．５２ ＃９ａ ＡＰＭＡ／ＡＡｍ １．５８ ＃１０ａ ＡＭＰＳ ９６．０７ ポンソーＳ色素の吸収度の類似した結果を表７と図８で
示す。
【表７】 ポンソーＳ色素吸収度 処理 吸収されたポンソーＳ色素の量 （ｍｇ／ｃｍ2 ） ＃８ｂ ＡＡｍ ２．２４ ＃９ ＡＰＭＡ／ＡＡｍ ２９．６２ ＃１０ｂ ＡＭＰＳ ０．２４
【００５３】その結果が示すように、負に帯電したサン
プル（ＡＭＰＳ）が陽イオンの色素（トルイジンブル
ー）についてかなり他のサンプルより多く吸収した。こ
れに対して、正に帯電したサンプル（ＡＰＭＡ／ＡＡ
ｍ）が陰イオンの色素（ポンソーＳ）についてかなり他
のサンプルより多く吸収した。
【００５４】生体活性剤の共有結合について説明する。
共有結合的にスリップコーティングを移植した皮下埋設
可能な物質、たとえばポリウレタンへ色素のような生体
活性剤を結合するという概念は、この発明の別の態様で
ある。アルブミンを優先的に結合する表面を持つ物質
は、あまりトロンボゲン的でなく、またあまり親炎症性
ではなく、さらに付着した病原細菌を宿す傾向がほとん
どない。
【００５５】本発明は、ブルーデキストラン、デキスト
ランまたはシバクロンブルー色素を共有結合的に移植さ
れた重合体表面に結合させるための技術を開示する。こ
れらの結合は、基質表面への遊離基の発生及び生体活性
剤、即ちブルーデキストラン、デキストランまたはシバ
クロンブルー色素の共有結合に続いて生じるその表面へ
の直接のビニルモノマーの共重合化に基づく。物質への
グラフト共重合化については多くの技術が報告されてい
る。グラフト共重合化は、モノマーに変化を与えそれら
の濃度を可変することによる移植された重合体の組成物
を制御する方法を与え、以下の特性を有する移植された
表面を作ることが可能である。 １．親水性 ２．一般のタンパク質のいかなる非特定相互作用もな
い。 ３．化学的機能化と変更に耐える活性群の十分な数が、
共有結合的に生体活性剤、たとえばブルーデキストラン
かデキストランかシバクロンブルー色素を結合させるの
に要求された。 ４．機械的、化学的、そして酵素の安定度
【００５６】移植は化学量論的に親水性の所望の量を含
んでいる表面を生じさせるように設計する。そして所望
の量の官能基を生体活性剤の共役のために使用した。親
水性スペーサーモノマー（中性、陰イオン、陽イオン）
は適切に帯電された親水性スペーサーを生じさせるのに
選ぶことができる。共役モノマーは、生体活性剤、たと
えばブルーデキストラン、デキストランまたはシバクロ
ンブルー色素を固定するために必要とされる官能基を有
する側鎖、即ち−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＮＣＯ
に基づいて選択する。ＣｅＩＶイオンを有するポリ（エ
ーテルウレタン）がグラフト共重合化に利用されたメカ
ニズムである。利用したモノマーは、アクリルアミド
（ＡＡｍ）とＮ−（３−アミノプロピル）メタクリルア
ミド塩酸塩（ＡＰＭＡ）である。これらのモノマーは、
ある程度はそれらの反応性と水溶解度特性に基づいて選
んだ。ＡＡｍモノマーは、親水性スペーサーモノマーと
して使用される。ＡＰＭＡモノマーは、共役モノマーと
して使用される。ＡＡｍが結合性クロマトグラフィの基
盤として広く使用されてきた。ＡＡｍは中性の親水性モ
ノマーである。そのためにＡＡｍの重合体は、僅かなプ
ロテイン結合しか示さなかった。ＡＰＭＡはアミノ含有
モノマーである。
【００５７】ポリウレタン表面で行われる表面アミノ化
の量（ＡＰＭＡとＡＡｍのグラフト共重合）は、モノマ
ー濃度と触媒濃度と移植時間によって影響される。その
ために、極めてアミノ化されたポリウレタン表面を作り
上げるための最適移植状態を測定する研究を行なった。
作り上げられた表面アミノ化量を、ポンソーＳ色素（負
に帯電された色素分子）で表面を変色させることによっ
て測定した。色素は、アミノ化された表面上の第１アミ
ンとイオン的に結合している。色素は、着色の後にＳＤ
Ｓを使用した表面から溶出され、５２０ｎｍで分光光度
分析により数量化できる。
【００５８】例１１はＡＰＭＡ／ＡＡｍ移植処置であ
る。押し出し成形したポリウレタンフィルムは、ＣｅＩ
Ｖイオン移植より前にアセトンとエタノールで抽出し
た。溶媒抽出過程は、移植過程を妨害し得るいかなる加
工助剤も取り除くものである。脱イオン水の中のモノマ
ー溶液を調製し、種々の量のＣｅＩＶイオン溶液を加え
た。ＣｅＩＶイオン溶液は、５０ｍｌ脱イオン水中に
２．７４ｇ．セリウムの硝酸アンモニウムと３．１５ｇ
の硝酸を加えてなるものである。ＣｅＩＶ−モノマー溶
液を脱気し、そして移植より前に窒素雰囲気に溶出させ
た。ポリウレタンサンプルは脱気したモノマー溶液に入
れてかき回した。移植は数時間進んだ。それからサンプ
ルを取り出して、徹底的に脱イオン水で洗った。
【００５９】ポンソーＳ色素を使用して、サンプルのグ
ラフト共重合化において生じた表面アミノ化の量を測定
した。移植されたサンプルは１分間１％ポンソーＳ色素
／脱イオン水溶液に入れて脱イオン水ですすいだ。それ
から結合した色素を、１％ＳＤＳ溶液を使用している表
面から溶出させた。溶出した色素の量を、５２０ｎｍで
分光光度分析により測定した。従ってそれはブルーデキ
ストランかデキストランかシバクロンブルー色素の結合
を許容する。
【００６０】シバクロンブルー色素は、直接そのトリア
ジン環上のそのリアクタンス性塩素を通してＡＰＭＡモ
ノマーの上のアミノ官能基に反応した。デキストランと
ブルーデキストランは共有結合的に安定しているシッフ
塩基反応を通してＡＰＭＡ上のアミノ基に結合させるこ
とができる。ナトリウム過ヨウ素酸塩を使って、最初に
デキストランかブルーデキストランは酸化される。酸化
作用は、ＡＰＭＡを形成するイミンの第１アミンに反応
するリアクタンス性アルデヒド群を形成する。ナトリウ
ムシアノボロボランを使用するとイミンが安定する。
【００６１】シバクロンブルー色素は、物質の表面上の
ブルーデキストランを形成する共有結合的に結合された
デキストランに反応する。これは表面の上に所望量と同
量の色素を結合することを可能にする。また、結合され
るデキストランの分子量は所望により可変できる。
【００６２】ブルーデキストラン表面コーティング技術
を説明する。ブルーデキストラン表面被覆技術は、Ｃｅ
ＩＶイオンを有すクリーンなポリウレタン表面の上へＡ
ＡｍとＡＰＭＡモノマーのグラフト共重合と共に始ま
る。ＣｅＩＶイオンは、アクリルアミド（図９ａとｂ）
のグラフト共重合化を始めるポリウレタン表面上に遊離
基を作る。ＡＰＭＡモノマーは、第１アミノ基を含み、
それからデキストランの共役のために使用され、シバク
ロンブルー色素でその後に染色される。デキストランの
結合は第一に、ナトリウム過ヨウ素酸塩を有する炭水化
物を酸化させ、アルデヒド群を形成することからなる
（図１０）。それからこれらのアルデヒド群は、還元型
アミノ化を通しての移植されたＡＰＭＡモノマーの第１
アミノ基に共有結合的に結合される（シッフ塩基反応
（図１１））。ナトリウムシアノボロボラン（ＮａＣＮ
ＢＨ3 ）はイミンリンケージ（図１２）を安定させるた
めに使用する。それから最後に、シバクロンブルー色素
を、表面結合デキストラン（図１３）に共有結合的に結
合させる。
【００６３】表８は、採用された種々の移植状態と、ポ
ンソーＳ着色技術によって測定するとき作り上げられた
表面アミノ化の量を示す。これらの結果に基づいて、５
０％のトータルのモノマー濃度と３０分の反応時間と２
０％の触媒濃度と０．１０のＡＭＰＡ／ＡＡｍモノマー
比率（１０／９０％）を使用して、サンプルは移植され
た。
【００６４】例１２はアミノ化されたポリウレタン表面
へのデキストラン結合の例である。初めにデキストラン
１．０ｇを、１．０ｍｇのＮａＩＯ4 を含む１８ｇの脱
イオン水に入れて酸化させた。混合物は、２時間に渡り
暗中で培養した。それから酸化させられた混合物は、い
かなる余分の過ヨウ素酸塩も除去するために、２４時間
に渡り脱イオン水に対して透析した。それからＡＰＭＡ
／ＡＡｍ移植ポリウレタンサンプルは、ＮａＣＮＢＨ3
（３ｍｇ／ｍｌ）の付加に続いて、室温で１時間に渡り
酸化デキストラン溶液中に入れた。結果として生じる混
合物は、室温で２時間に渡り反応できた。それからサン
プルを取り出して脱イオン水で徹底的にすすいだ。
【００６５】例１３は例１２の処置の後に、共有結合的
に結合したデキストランを含んでいるサンプルを、シバ
クロンブルー色素で染めた例である。サンプルは、２０
０ｍｌの脱イオン水にシバクロンブルー色素１．０ｇ、
ＮａＣｌ４．０ｇ、ＮａＨＣＯ3 １２．０ｇを入れた色
素溶液に一晩中入れて置いた。それからブルーデキスト
ランサンプルを徹底的に脱イオン水ですすいだ。
【００６６】例１３のブルーデキストラン表面コーティ
ング物質の走査型電子顕微鏡分析を説明する。走査型電
子顕微鏡による走査が、ブルーデキストラン表面コーテ
ィングポリウレタンの表面について行なった。表面は、
６０００Ｘの倍率で調査した。表面の走査型電子顕微鏡
写真では、ブルーデキストラン／ＡＰＭＡ／ＡＡｍコー
ティングが２ミクロンの厚さで外観的には一様であるこ
とを示した。
【表８】 ポリウレタンの表面アミノ化フィルム モノマー Ｒｘｎ時間 触媒 ＡＰＭＡ／ＡＡＭ ポンソーＳ ％ 絶対値 ５０ ３０ ２０ ０. １０ ０. ９１１ ５０ ３０ １０ ０. １０ ０. ７７０ ５０ ３０ ４０ ０. １０ ０. ６５５ ５０ ３０ ５ ０. １０ ０. ５４７ ５０ ３０ ６０ ０. １０ ０. ５１６ ５０ ３０ ３ ０. １０ ０. ０８４ ５０ ３０ １ ０. １０ ０. ００４ ５０ １５ ２０ ０. １０ ０. ５９０ ５０ １５ ６０ ０. １０ ０. ３９５ ５０ １５ １０ ０. １０ ０. ３６８ ５０ １５ ５ ０. １０ ０. ３３１ ５０ １５ ４０ ０. １０ ０. ３００ ５０ １５ ３ ０. １０ ０. ０７５ ５０ １５ １ ０. １０ ０. ００６ ５０ ５ ２０ ０. １０ ０. １５０ ５０ ５ ６０ ０. １０ ０. １４４ ５０ ５ ４０ ０. １０ ０. １３７ ５０ ５ １０ ０. １０ ０. １０９ ５０ ５ ５ ０. １０ ０. ０４１ ５０ ５ ３ ０. １０ ０. ０１０ ５０ ５ １ ０. １０ ０. ００６ ４０ １５ ３ ０. ０５ ０. ３６７ ４０ １５ ５ ０. ０５ ０. ３６３ ４０ １５ １ ０. ０５ ０. ０１７ ３０ １５ ３ ０. ０５ ０. ３１０ ３０ １５ ５ ０. ０５ ０. ２３２ ３０ １５ １ ０. ０５ ０. ０３０ ２０ １５ ３ ０. ０５ ０. ３２８ ２０ １５ ５ ０. ０５ ０. ２１７ ２０ １５ １ ０. ０１ ０. ０９１ ２０ ５ ３ ０. ０５ ０. ０６０ ２０ ５ １ ０. ０５ ０. ０４１
【００６７】ブルーデキストラン表面コーティング物質
の酵素−基質複合体分析を説明すると、ＥＳＣＡ（酵素
−基質複合体分析）は、コーティングされていないポリ
ウレタンサンプル（調節）、ＡＰＭＡ／ＡＡｍ表面コー
ティングポリウレタンサンプル、デキストラン表面コー
ティングポリウレタンサンプル、ブルーデキストラン表
面コーティングポリウレタンサンプルについてなされた
（表９）。結果が示すように、ブルーデキストランは、
ブルーデキストラン表面コーティング物質の表面に現れ
る。これは炭素の減少と酸素の増加と硫黄の増加によっ
て説明される。
【表９】ブルーデキストラン表面コーティング５５Ｄ
（ブルーデキストラン）、デキストラン表面コーティン
グ５５Ｄ（デキストラン）、ＡＰＭＡ／ＡＡｍ表面コー
ティングポリウレタン（ＡＰＭＡ／ＡＡｍ）、そしてコ
ーティングされていないポリウレタンのＥＳＣＡ分析
（理論的な割合は、ブルーデキストラン（１色素／１０
糖質）についてのもの） サンプル 炭素％ 酸素％ 窒素％ 硫黄 ％ ポリウレタン（調節） ７８．５０ １５．９０ ３．９０ ０． ００ ＃１１ ＡＰＭＡ／ＡＡｍ ６７．８４ １９．７０ １２．４６ ０． ００ ＃１２ デキストラン ６６．１６ ２０．２１ １３．６３ ０． ００ ＃１３ ブルーデキストラン ６２．３６ ２０．７６ １２．９１ １． ４３ 理論的ＢＤ ５２．８０ ４０．９９ ４．３５ １． ８６
【００６８】ブルーデキストラン表面コーティング物質
の張力特性を説明する。ブルーデキストラン表面コーテ
ィングポリウレタンフィルム、デキストラン表面被覆ポ
リウレタンフィルム、ＡＰＭＡ／ＡＡｍ表面被覆ポリウ
レタンフィルム、及びポリウレタンフィルムの張力特性
は、Ｉｎｓｔｒｏｎ機械的テスト装置を使用して測定さ
れた。表１０で示すように、ブルーデキストラン表面被
覆技術のグラフト共重合化ステップと他の被覆ステップ
が実質的にポリウレタンの物理的性質を変更するという
訳ではない。
【表１０】ブルーデキストラン表面コーティングポリウ
レタン、デキストラン表面コーティングポリウレタン、
ＡＰＭＡ／ＡＡｍ表面コーティングポリウレタン及びコ
ーティングされていないポリウレタンフィルムの張力特
性 サンプル ＵＴＳ（ｐｓｉ） 伸び％ ポリウレタン（調節） ７７５０±１４４０ ３６１±３５ ＃１１ ＡＰＭＡ／ＡＡｍ ７９５０±７３６ ４４４±３７ ＃１２ デキストラン ７０３１±６３４ ４３８±３８ ＃１３ ブルーデキストラン ６８０６±８７５ ３９０±４０
【００６９】例１４は表面コーティング物質のアルブミ
ン吸収の例である。ブルーデキストラン表面コーティン
グサンプル、ブルーデキストラン繊維質装填サンプル
（５５Ｄ／ＢＤ）、及びポリウレタンサンプル（調節）
に対する放射性同位体で標識したアルブミンの結合程度
が研究された。サンプルは、125 Ｉ−アルブミン（０．
０８ｍｇ／ｍｌ）での培養より１５分前に、各１５分間
リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）ですすいだ。それからサ
ンプルを取り出してＰＢＳで再び洗い、シンチレーショ
ン・カウンターでカウントした。結果（図１４）は、ブ
ルーデキストラン表面コーティングサンプルが、調節５
５Ｄサンプル及び繊維質装填５５Ｄ／ＢＤサンプルより
多くアルブミンを吸収したことを示す。
【００７０】例１５は表面コーティングブルーデキスト
ラン上のアルブミンの吸収例である。ブルーデキストラ
ン表面コーティングサンプル、デキストラン表面コーテ
ィングサンプル、ＡＰＭＡ／ＡＡｍ表面コーティングサ
ンプル、及びコーティングされていない５５Ｄサンプル
に対する放射性同位体で標識したアルブミンの結合の程
度を研究した。この研究は、アルブミンの結合がブルー
デキストランコーティング中のシバクロンブルー色素の
存在あるいは潜在的デキストランかＡＰＭＡ／ＡＡｍコ
ーティングによるものかどうかを決定するためになし
た。サンプルは、125 Ｉ−アルブミン（０．０８ｍｇ／
ｍｌ）での培養より１５分前に、各１５分間ＰＢＳです
すいだ。それからサンプルを取り出してＰＢＳで再び洗
い、シンチレーション・カウンターでカウントした。結
果（図１５）は、ブルーデキストラン表面コーティング
サンプルが、他のサンプルより多くアルブミンを吸収し
たことを示す。それゆえにアルブミン吸収の中のこの増
加は、ブルーデキストランコーティング中のシバクロン
ブルー色素の存在によるものである。
【００７１】例１６は表面コーティング物質に吸収した
アルブミンの金免疫学的検定法（Ｉｍｍｕｎｏｇｏｌｄ
Ａｓｓａｙ）の例である。アルブミンの結合がブルー
デキストランコーティング中のシバクロンブルー色素の
存在あるいは潜在的デキストランかＡＰＭＡ／ＡＡｍコ
ーティングによるものかどうかを決定するために別の研
究を行なった。この研究でサンプルは、新鮮な人間の血
漿内で３７℃において各培養より４５分前にＰＢＳで１
５分間すすいだ。それからサンプルは５分間のＰＢＳで
すすいだ。すすいだ後、サンプルを７分間１．０％グル
タルアルデヒド溶液に入れて、１０分間ＰＢＳですすい
だ。それからサンプルを７分間１ｍｌの５０ｍＭグリシ
ン溶液内に入れた。それからサンプルを１０分間ＰＢＳ
で再びすすいだ。すすいだ後、サンプルを、３７℃にお
いて１時間１０μｇのプロテインＡ溶液を含む１ｍｌの
１５％乳状溶液中で培養した。それからサンプルは１０
分間のＰＢＳですすいだ。すすいだ後、サンプルを０．
５ｍｌのラビット抗ヒトアルブミンに入れて、３７℃で
１時間培養した。それからサンプルを１０分間のＰＢＳ
ですすいだ。すすいだ後、サンプルを、４℃において１
ｍｌの２．５％グルタルアルデヒド溶液中で一晩中培養
した。培養の後にグルタルアルデヒド溶液でサンプルを
１０分間ＰＢＳですすいだ。それからサンプルを２５分
間１ｍｌの５０ｍＭグリシン溶液中にいれ、その後金で
標識した３７℃、０．５ｍｌのプロテインＡ溶液中で１
時間培養した。それからサンプルを１０分間のＰＢＳ
で、また１０分間脱イオン水ですすいだ。それから銀エ
ンハンスメント溶液（０．５ｍｌ）を１５分間サンプル
に加えた。サンプルを取り出してそれらの表面を走査型
電子顕微鏡で写真にとった。ＡＰＭＡ／ＡＡｍ表面被覆
５５Ｄの表面、デキストラン表面被覆５５Ｄ及びブルー
デキストラン表面被覆５５Ｄの走査型電子顕微鏡写真上
のビードの数をカウントして図１６に示した。結果が示
すように、デキストランとＡＰＭＡ／ＡＡｍ表面間に顕
著な差は存在しないが、ブルーデキストラン表面上には
顕著により多いアルブミンが存在する。
【００７２】例１７はアルブミン結合の乾燥と再水和効
果を示す例である。もしブルーデキストラン表面が乾き
きると、表面が非常に親水性なのでアルブミン活性結合
のいくつかを失うかもしれないという心配がある。その
ために脱水／再水和の研究を実行した。ブルーデキスト
ラン表面コーティングポリウレタンサンプルをオーブン
内で５０℃で乾燥させ、そしてアルブミン吸収の試験を
した。乾燥したサンプルのいくつかを１時間でＰＢＳで
再び水和させ、そしてアルブミン吸収試験をした。アル
ブミン吸収テストは、１５分間125 Ｉ−アルブミン
（０．０８ｍｂ／ｍ．）中でサンプルを培養し、その後
ＰＢＳですすぎ、シンチレーション・カウンターで計数
して行なった。図１７の結果が示すように、表面からの
乾燥が、そのアルブミン活性を減少させるが、乾燥した
サンプルの再水和が、それを復活させるように思われ
る。
【００７３】例１８は表面コーティング物質によるアル
ブミンの選択的な結合の例である。線維素原の存在下で
ブルーデキストラン移植表面へのアルブミンの選択的な
結合は、アルブミン／125 Ｉ−線維素原と 125Ｉ−アル
ブミンと／線維素原の５０／５０混合物を使用して測定
した。表面へのプロテインの非特異的結合を測定するた
め及び線維素原をよく吸収する表面が極めてトロンボゲ
ンかもしれないので線維素原を用いた。それゆえに、サ
ンプルを１５分間アルブミン／１２５Ｉ−線維素原か１
２５Ｉ−アルブミン／線維素原混合物にさらし、そして
ＰＢＳですすいだ。ＰＢＳでのすすぎの後にサンプルを
シンチレーション・カウンターでカウントした。図１８
で示すように、線維素原の存在にもかかわらずブルーデ
キストラン表面コーティングサンプルがより大きいアル
ブミンの選択的吸収能力を有する。ブルーデキストラン
に表面コーティング物質を吸収したアルブミンの可逆性
を次に試験した。
【００７４】例１９は表面コーティング物質へのアルブ
ミンの可逆結合の例である。アルブミンの可逆性の結合
を、１％ＳＤＳ洗浄液でその溶出可能性を研究すること
によって測定した。ＳＤＳ洗浄後も表面に付着し残るプ
ロテインは変性して不可逆的に結合したとみなされる
（Ｒａｐｏｚａ、１９９０年）。
【００７５】そのためにサンプルを 125Ｉ−アルブミン
で５時間培養し、それから取り出して１時間１％ＳＤＳ
溶液で洗った。図１９で示すように、ブルーデキストラ
ンを移植された表面に初めに吸収されたアルブミンの約
９５％が、ＳＤＳ洗浄の間に除去した。これらの結果
が、吸収されたアルブミンが変性しないで、そしてブル
ーデキストラン表面コーティングサンプルに可逆的に結
合されることを示す。ブルーデキストラン表面コーティ
ングサンプル上のアルブミンの結合部位を次に試験し
た。
【００７６】例２０は表面コーティング物質上のアルブ
ミンの結合部位の例である。ブルーデキストラン表面コ
ーティングポリウレタンへのアルブミンの結合部位を、
ポリウレタンの表面に移植されたブルーデキストランに
対するアルブミン結合を競争的にブロックするゾル相ブ
ルーデキストランを使用することによって調査した。ブ
ルーデキストラン表面コーティングポリウレタンサンプ
ルとコーティングされていないポリウレタンサンプル
は、１５分 125Ｉ−アルブミン（０．０８ｍｇ／ｍｌ）
で培養より前に各１５分間ＰＢＳですすいだ。それから
サンプルを可溶ブルーデキストランを含んでいるＰＢＳ
かＰＢＳで洗って、シンチレーション・カウンターでカ
ウントした。結果は図２０に示す。図２０で示すよう
に、洗浄緩衝液内のブルーデキストランが表面コーティ
ング物質に付着したアルブミンの９５％を選択的に除去
している。そのために表面コーティング物質に結合され
たアルブミンは、表面上のブルーデキストランと結合し
ている。
【００７７】例２１はブルーデキストラン表面コーティ
ング物質の血液ループ評価分析を示す。ポリウレタン
（直径２ｍｍ、長さ３０ｃｍ）をブルーデキストランで
表面コーティングした。プラスチック注射器に抗凝固因
子を入れずに人間の被験者に静脈穿刺した。それから全
血の１ミリリットルの部分標本を、コーティングされて
いないポリウレタン管サンプルを入れた１２ｘ７５ｍｍ
ガラス試験管にすぐに供給した。ポリウレタン管の一端
を巻きつけ、他端をシリコーンコネクターによって各々
接続した。血液がサンプルを入れてすぐに、ストップウ
ォッチをスタートさせた。それから血液が凝固するま
で、ポリウレタン管を９回／分で回転させた。血餅が確
かめられるまで、ガラス製の試験管をゆっくりと３０秒
ごとに傾けた。ストップウォッチは、これらのポイント
で止め、時間を記録した。新しい全血の１ｍｌがポリウ
レタン管内で凝固したレートが、ガラス製の管で凝固す
るレートと比較した。結果は表１１で示す。
【表１１】ガラス製の試験管、コーティングされていな
いポリウレタン管、及びブルーデキストラン表面コーテ
ィングポリウレタン管の全血凝固時間 サンプル 凝固時間 ガラス ５分３２秒 コーティングしていないポリウレタン ９分４３秒 ブルーデキストラン表面コーティングポリウレタン １６時間以上 表１１の中の結果が、ブルーデキストラン表面コーティ
ングとコーティングされていない表面の管は、両方とも
全血凝固の抑制に効果を有することを示す。しかしなが
ら、ブルーデキストランを含む管は、回転させ得る１６
時間の間における完全凝固を防ぐのに十分大きい効果を
有する。その結果、明らかにブルーデキストラン表面コ
ーティングは、ポリウレタンの血栓化を減少させる。
【００７８】例２２は、凝固の研究後に、ブルーデキス
トラン表面コーティング物質の表面にアルブミンコーテ
ィングが存在するかどうかを知るために、ドデシル硫酸
ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ
−ＰＡＧＥ）の測定をポリウレタン管で行なったもので
ある。両方のポリウレタン表面をしっかりとＰＢＳです
すいだ。それから管を２つに切り分けた。各管の一片を
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ緩衝液に入れて、付着したプロテイン
を取り出すために一晩中培養した。緩衝液は、脱イオン
水で６２．５ｍＭのトリスＨＣｌと５％β−メルカプト
エタノールと１０％グリセロールと２．３％ＳＤＳから
なる。それからＳＤＳ−ＰＡＧＥ測定を溶出したプロテ
インを含む１００μｌ緩衝液で実行した。電気泳動後、
ゲルをクーマシーブリリアントブルーで染色し、溶出し
たプロテインの同一性を、ゲルに含まれた標準分子量を
基準に測定した。ブルーデキストラン表面コーティング
物質に吸収した主要なプロテインがアルブミンであるこ
とをこの実験の結果が示す。対比によってコーティング
されていない物質は、アルブミンをあまり吸収しておら
ず、これに比例してより非アルブミンプロテインを吸収
している。
【００７９】例２３は、ポリウレタン管の各一片を、一
晩中２．５％グルタルアルデヒド溶液に入れた。それか
ら走査型電子顕微鏡で各管の表面を吟味した。走査型電
子顕微鏡写真は、コーティングされていない物質の表面
上にたくさんの血栓があることを示したものである。一
方、ブルーデキストランコーティング表面上にはまった
く血栓が形成されなかった。実際に、いかなる種類の実
視細胞性付着も存在しなかった。それゆえにブルーデキ
ストラン表面コーティング技術は、ポリウレタン表面の
血栓化を減少させた。次にブルーデキストラン表面コー
ティングがヘパリンのようなこと活性を有するか否かを
試験した。
【００８０】例２４は、ブルーデキストラン表面コーテ
ィング物質のＡＴＩＩＩ活性を示すものである。色素分
子毎の３つのスルホン酸群によるＡＴＩＩＩの活性化に
よって、ブルーデキストラン表面コーティング物質にお
ける凝固が妨げ得る。この相互作用は、ヘパリンのよう
なことＡＴＩＩＩの活性化を引き起こすかもしれない。
【００８１】それゆえにコーティングされたサンプルに
よるＡＴＩＩＩの表面媒介活性化を評価した。ＡＴＩＩ
Ｉにさらすより前に、まずサンプルを１５分間のＰＢＳ
ですすいだ。すすいだ後、サンプルは、過剰精製ＡＴＩ
ＩＩ（５０ＩＵ／ｍｌ）に１５分間さらした。非吸収Ａ
ＴＩＩＩは、トリス緩衝食塩水（２５℃でｐＨ７．４
（１００ｍＭのＮａＣｌと５０ｍＭのトリス））で急速
なすすぎをして取り除いた。それから表面結合した活性
のＡＴＩＩＩの量は、過剰トロンビンでサンプルを培養
することによって評価した。２５℃において定量混合し
つつ１０分間培養した後に、残留トロンビンを分光光度
計で色素の基質（Ｈ−Ｄ−フェニルアリル−Ｌ−ピペコ
リン酸−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン二塩化
物）との反応によって測定した。それから４０５ｎｍに
おける吸収度の変化を測定した。結果は、図２１で示
す。ブルーデキストランを表面コーティングがいくらか
ヘパリンのような効果を持つように見える。おそらくこ
のヘパリンのような効果は、ブルーデキストランコーテ
ィング中のシバクロンブルー色素によるものであろう。
【００８２】例２５はブルーデキストラン表面コーティ
ング物質への細菌付着を示すものである。ポリウレタン
のブルーデキストランでコーティングした表面とコーテ
ィングされていない表面への病原細菌の付着を、細菌付
着を防ぐことについてのブルーデキストラン表面コーテ
ィング技術の効果を測定するために調査した。表皮ブド
ウ球菌は細菌性の付着研究のためによく選ばれるが、そ
れは最も頻繁に医療用装置感染に関係するためである。
【００８３】表皮ブドウ球菌は心臓浸出物寒天培地で一
晩中成長させた。細菌は外方に向かって集中し、等張食
塩水で３時間洗浄した。細菌は７ｘ１０6 ｃｆｕ／ｍｌ
に再懸濁させた。また表面コーティングとコーティング
されていないポリウレタンブルーデキストランサンプリ
ンルはどちらもゆっくりと混合させつつ懸濁液に２５℃
で２時間浸すかあるいはアルブミン溶液で予め１５分間
培養した後、細菌性溶液中で２時間培養した。サンプル
は、培養後に滅菌した等張食塩水ですすぎ、５ｍｌの滅
菌食塩水中に入れた。それからサンプルを１分間２０ワ
ットで音波破砕した。音波破砕後５０μｌの溶液は置換
された細菌を含むものとなり、集落形成して培養後にカ
ウントした。結果は、図２２で与えられる。
【００８４】サンプルを染色し、音波破砕後に光学顕微
鏡の下で検査した。光学顕微鏡で調査した結果ではサン
プルに残留付着する細菌はなかった。それは音波破砕が
付着した細菌をたたき落したことを示している。
【００８５】図２２の結果が示すように、ブルーデキス
トラン表面コーティング物質に付着した細菌はアルブミ
ンが存在しないコーティングされていない物質に付着し
た細菌の５０％以下である。おそらくこの減少は、コー
ティングされた物質の親水性表面によるものである。し
かしながらアルブミンの存在下では、ブルーデキストラ
ン表面コーティング物質はほとんど１００％細菌性の付
着を減少させる。
【００８６】ブルーデキストラン表面−コーティング技
術の概要を説明する。ブルーデキストラン表面コーティ
ング技術は、ＣｅＩＶイオンを使用しているポリウレタ
ン表面へのＡＰＭＡ／ＡＡｍのグラフト共重合化からな
る。それからデキストランはシッフベース反応を通して
のこの親水性コーティングに共有結合的に結合する。そ
れからシバクロンブルー色素は、ブルーデキストラン表
面コーティングポリウレタンを形成している結合デキス
トランに共有結合的に結合する。
【００８７】表面コーティング物質へのアルブミンの結
合が特に約９５％であり、そしてフィブリノーゲンが存
在していても生じることが示された。第２に、コーティ
ングされていない物質に吸収するアルブミンが変性し
て、そして競争的に置換され得ないように思われる。一
方、表面コーティング物質に結合されたアルブミンの９
５％は、容易に１％ＳＤＳ溶液によって置換される。第
３に、表面コーティング物質の表面の９５％へのアルブ
ミンの結合は明らかに、ブルーデキストランへのプロテ
インの主に部位特異的結合を通して仲介される。付加し
た遊離型ブルーデキストランが競争的に表面コーティン
グ物質に予め吸収されたアルブミンの約９５％を溶出す
るという観察から立証される。
【００８８】全血凝固時間、血小板の付着減少そして表
面上の線維素形成の阻止によって測定されるように、ブ
ルーデキストラン表面コーティング物質へのアルブミン
の結合は凝固の表面活性化を阻止することが示された。
ブルーデキストラン表面コーティング技術は、付着する
細菌が顕著に少なくなることを示した。
【００８９】おそらく血栓症と感染は人工的皮下埋設可
能な医療用装置を使用するにあたっての２つの最も大き
い障害であろう。これらの装置の素材は、トロンビン形
成を引き起こし、そしていろいろな種類の細菌による人
体感染の病巣となる傾向がある。装置に関連する感染
は、これらの有機体の付着傾向によって促進され、装置
表面に転移増殖する。血栓形成は、装置表面への多量の
細胞接着プロテイン（即ちフィブリノーゲン）の吸収に
よって促進される。それからこの吸収された粘着性のプ
ロテインは、血小板膜ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａ受容器及び
おそらく血小板析出と活性化に至るＧＰＩｂ受容器と相
互に作用する。血小板の析出と活性化が血小板凝集と血
栓形成を結局は引き起こす。血栓形成と感染発生を防ぐ
には、皮下埋設可能な物質は、高レベル親和力でアルブ
ミンを変性することなく選択的かつ可逆的に結合する活
性の表面を持たなければならないと考えられる。それゆ
えに、皮下埋設可能なポリウレタンのアルブミン−結合
能力を増大させる修飾技術を考え出した。
【００９０】生体材質表面を作る技術は、アルブミンが
選択的かつ可逆的に結合する高レベル親和力アルブミン
結合色素からなり、この物質がアルブミン含有生理的液
体と接触するときに表面上に再生可能な内因性のアルブ
ミンコーティングを形成する。このアルブミンコーティ
ングの形成が、細胞接着プロテインと親−凝固プロテイ
ンの物質表面への吸収を防ぐことにより、物質表面上の
血栓症促進傾向を減少させる。コーティングも、病原細
菌の物質表面への付着と転移増殖を減少させることによ
って、物質の細菌性感染を促進傾向を減少させることを
示した。この修飾技術は、物質表面の約９５％が、アル
ブミンを選択的かつ可逆的に結合する方法を与える。
【００９１】ヘパリンコーティングを説明する。移植は
化学量論的に所望量の親水性及び所望量の生体活性剤を
含む表面を生じさせるようにすることができる。親水性
スペーサーモノマー（中性、陽イオン、陰イオン）を、
適切に帯電した親水性スペーサーを生じさせるために選
択できる。図２３に示すように、生体活性共役モノマー
は、アクリルのタイプモノマーに必要とされる官能基を
有する側鎖、即ち−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＮＣ
Ｏに基づいて選択される。
【００９２】ＣｅＩＶイオンを有するポリ（エーテルウ
レタン）へのグラフト共重合化は望ましい手段である。
作用させるために選んだモノマーは、アクリルアミド
（ＡＡｍ）、アクリル酸（ＡＡ）、２−アクリルアミド
−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）そしてＮ−
（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩（ＡＰ
ＭＡ）である。これらのモノマーは、ある程度はそれら
の反応性と水溶解度特性に基づいて選んだ。ＡＡｍとＡ
ＡとＡＭＰＳモノマーを生物学的適応性親水性スペーサ
ーモノマーとして使用した。ＨＥＭＡとＡＰＭＡモノマ
ーは生体活性共役モノマーとして使用した。ＡＡｍが結
合性クロマトグラフィの基盤として広く使用されてき
た。ＡＡｍは中性の親水性モノマーである。そのために
ＡＡｍの重合体は、僅かなプロテイン結合しか示さなか
った。ＡＭＰＳとＡＡは陰イオンの親水性モノマーであ
る。ＡＭＰＳの重合体とＡＭＰＳとＡＡの共重合体はヘ
パリンのような活性を持つ。ＨＥＭＡはヒドロキシル含
有モノマーである。そしてＡＰＭＡはアミノ含有モノマ
ーである。
【００９３】移植は化学量論的に所望量の親水性及び所
望量の生体活性剤を含む表面を生じさせるようにするこ
とができる。親水性スペーサーモノマー（中性、陽イオ
ン、陰イオン）を、適切に帯電された親水性スペーサー
を生じさせるために選択できる。共役モノマーは、ヘパ
リンを固定するために必要とされる官能基を有する側
鎖、即ち−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＣＨＯ、−ＮＣＯに基づ
いて選択する。
【００９４】ＡＡｍかＡＭＰＳモノマーを親水性スペー
サーモノマーとして使用する。ＡＰＭＡモノマーは、結
合モノマーとして使用する。ＡＡｍは結合性クロマトグ
ラフィの基盤として広く使用されてきた。ＡＡｍは中性
の親水性モノマーである。そのためにＡＡｍの重合体
は、僅かなプロテイン結合しか示さなかった。ＡＰＭＡ
はアミノ含有モノマーで、従ってヘパリンの結合を許容
する。
【００９５】ヘパリンは安定しているシッフ塩基反応
（還元型アミノ化）を介してＡＰＭＡ上のアミノ基に共
有結合的に結合する。ナトリウム過ヨウ素酸塩か亜硝酸
を使用して、ヘパリンを酸化させる。両方の酸化作用技
術は、リアクタンス性アルデヒド群を形成する。これら
のアルデヒド群は、ＡＰＭＡを構成するイミンの第１ア
ミンに反応する。ナトリウムシアノボロボランを使用し
て、イミンを安定させる。
【００９６】以下の例２６は、ポリウレタン表面をヘパ
リン化するための技術を示す。現在、Ｃａｒｍｅｄａ
（商標）コーティングしたポリウレタン表面の約５倍の
ヘパリン活性を有しているをポリウレタン表面もたらす
技術が知られている。上述のヘパリン化された表面と共
に調製されたチャンドラーループは、コーティングが血
液凝固を２時間の研究の間防いだことを示している。
【００９７】ヘパリン表面コーティング技術は、ＣｅＩ
Ｖイオンを有するクリーンなポリウレタン表面上へのア
クリルアミド（ＡＡｍと）Ｎ−（３−アミノプロピル）
メタクリルアミド（ＡＰＭＡ）モノマーのグラフト共重
合化で始まる。ＣｅＩＶイオンは、アクリルアミド（図
９ａ、９ｂ）のグラフト共重合化を始めるポリウレタン
表面上の遊離基を作る。ポリウレタン表面における表面
アミノ化量（ＡＰＭＡとＡＡｍのグラフト共重合化）は
ポンソーＳ色素（負に帯電された色素分子）で表面を染
色することによって測定できる。この色素は、アミノ化
された表面の上の第１アミンとイオン的に結合する。色
素は、着色の後にＳＤＳを使用している表面から溶出
し、そして５２０ｎｍで分光光度分析により数量化され
る。
【００９８】それからこのアミノ化された表面は、結合
ヘパリンのために使用される。ヘパリンの結合はまず、
ナトリウムｍ−過ヨウ素酸塩（ＮａＩＯ4 ）との酸化に
よってアルデヒド群（図１０）を形成することからな
る。そしてこれらのアルデヒド群は、還元型アミノ化
（シッフ塩基反応、図１１）により、移植されたＡＰＭ
Ａ／ＡＡｍの中の第１のアミノ基に共有結合的に結合し
た。ナトリウムシアノボロボラン（ＮａＣＮＢＨ3 ）は
イミンリンケージ（図１２）を安定させるために使用し
た。
【００９９】結合したヘパリンの量は、トルイジンブル
ー色素（負に帯電されたヘパリンと共にイオン的に結合
する正に帯電した色素）で表面を染色することによって
測定できる。トルイジンブルーはＳＤＳを使用している
表面から溶出し、そして６４０ｎｍで分光光度分析によ
り数量化する。トロンビン−ＡＴＩＩＩ活性化分析法を
使用して、表面のヘパリン−活性を測定する。分析法
は、過剰ＡＴＩＩＩにヘパリン被覆されたサンプルをさ
らすことから始まる。それから非吸収ＡＴＩＩＩは、ト
リス緩衝食塩水中での急速なすすぎによって取り除く。
それから表面の結合及び活性化ＡＴＩＩＩの量は過剰ト
ロンビンでサンプルを培養することによって評価する。
培養の後に残留トロンビンを、分光光度計で色素の基質
との反応によって測定する。４０５ｎｍにおいての吸収
度の変化を測定した。結果を図２４に示す。
【０１００】例２７は、シバクロンブルー色素表面被覆
技術が、ＣｅＩＶイオンを有するポリウレタン表面上へ
のＡＭＰＳとＨＥＭＡモノマーのグラフト重合作用で始
まることを説明するものである。ＣｅＩＶイオンは、モ
ノマーのグラフト共重合化を始める遊離基をポリウレタ
ン表面上に作る。ＨＥＭＡモノマーは、ヒドロキシルグ
ループを含み、これはシバクロンブルー色素の結合のた
めに使用する。
【０１０１】共有結合的に結合するシバクロンブルー色
素を含むポリウレタン表面は、まず室温において２時間
に渡り脱気した移植溶液（２−アクリルアミド−２−メ
チルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）４０ｇ、２−ヒド
ロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）１０ｇ、セリ
ウム硝安１．１ｇ、硝酸１．３ｇ、脱イオン水７０ｍ
ｌ）にポリウレタンサンプルを入れて調製した。移植の
後にサンプルは、脱イオン水で徹底的にすすいだ。それ
からＡＭＰＳ／ＨＥＭＡ移植サンプルを、脱イオン水２
００ｍｌ中にシバクロンブルー色素１．０ｇ、ＮａＣｌ
４．０ｇ、ＮａＨＣＯ3 １２．０ｇを入れてなるシバク
ロンブルー色素溶液中に一晩中入れた。それから染色し
たサンプルを徹底的に脱イオン水ですすいだ。
【０１０２】
【発明の効果】本発明に係る生体活性表面を有する物は
以上説明してきたように、抗菌剤あるいは抗血栓性に与
える抗凝固剤と一緒に重合体の表面に移植したグラフト
重合体に生体活性剤を結合させてなるものとしたので、
新規かつ改良された抗血栓性及び殺菌性による抗伝染性
を有し、抗血栓性や抗菌性の医療用装置として有用な物
を提供することが可能になるという効果がある。
【０１０３】本発明に係る人体への露出物と人体に投与
された生体活性剤間の相互作用防止方法は以上説明して
きたように、物の人体に対して露出する部分に、生体活
性剤と同じく正または負の正味イオン電荷を有するグラ
フト重合体を与えるようにしたので、物と投与された生
体活性薬剤の間のイオンの誘引が防がれ、相互作用を容
易に防止できるようになるという効果がある。
【０１０４】本発明に係る皮下埋設可能物に生体活性表
面を与える方法は以上説明してきたように、ＡＡｍ、Ａ
ＰＭＡ及びＣｅＩＶイオンを含む水溶液中において皮下
埋設可能な物の重合体の表面をモノマー溶液に接触さ
せ、移植された表面に生体活性剤を結合するようにした
ので、表面が親水性コーティングと生体活性剤の機能を
含み、血栓症を減少させて滑りやすい表面を与え、ポス
トインプラント伝染に対する大きな抵抗力を有するもの
になるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＡＭＰＳと結合させたポリウレタンの表面から
溶出したトルイジンブルー色素の量を示しているグラフ
である。
【図２】非コーティングポリウレタン、ヘパリンコーテ
ィングポリウレタンそしてＡＭＰＳコーティングポリウ
レタンのサンプルのＡＴＩＩＩ活動の比較を示している
グラフで、サンプルによって不活性化されたトロンビン
の１ｃｍ2 当たりの量として示すグラフである。
【図３】ポリウレタン、ＡＭＰＳコーティングポリウレ
タン、そして吸収ゲンタマイシンを含有するＡＭＰＳコ
ーティングポリウレタンの阻止環を示しているグラフで
ある（使用された細菌は、表皮ブドウ球菌）。
【図４】脱イオン（ＤＩ）水、０．９％ＮａＣｌ溶液そ
し１０％ＮａＣｌ溶液内で阻止環で測定されるＡＭＰＳ
結合ポリウレタンサンプルからのゲンタマイシンの溶離
レートを示しているグラフである。
【図５】ゲンタマイシン含有ＡＭＰＳコーティングポリ
ウレタンとゲンタマイシンの２４時間溶離の後のＡＭＰ
ＳコーティングポリウレタンのＡＴＩＩＩ活動を示して
いるグラフである。
【図６】ポリウレタン（ＰＵ）及びアクリルアミド（Ａ
Ａｍ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド
塩酸塩（ＡＰＭＡ）及びアクリルアミド（ＡＡｍ）共重
合体もしくは２−アクリルアミド−２−メチルプロパン
スルホン酸（ＡＭＰＳ）を結合させたポリウレタンに結
び付く繊維芽細胞発育因子の量を示しているグラフであ
る。
【図７】図６と同じ基質、即ちＰＵ、ＡＡｍ、ＡＰＭＡ
／ＡＡｍ及びＡＭＰＳへのトルイジンブルー色素吸収を
示しているグラフである。
【図８】図６、図７と同じ基質、即ちＰＵ、ＡＡｍ、Ａ
ＰＭＡ／ＡＡｍ、ＡＭＰＳへのポンソーＳ色素の結合を
示すグラフである。
【図９】ａは、ポリウレタン表面の上の遊離基のＣｅＩ
Ｖイオン誘導に対して提案された反応機構を示し、ｂ
は、ＣｅＩＶイオン活性化ポリウレタン表面でのＡＡｍ
とＡＰＭＡのグラフト重合作用を示す。
【図１０】デキストランの過ヨウ素酸塩酸化作用を示
す。
【図１１】酸化させたデキストランと結合させたＡＰＭ
Ａの還元型アミノ化（シッフベース反応）を示す。
【図１２】イミンリンケージのナトリウムシアノボロボ
ランの安定化を示す。
【図１３】表面結合デキストランへのシバクロンブルー
色素の共有結合を示す。
【図１４】ポリウレタン、ポリウレタン（５５Ｄ／Ｂ
Ｄ）を被覆したブルーデキストラン群、及びポリウレタ
ン（ブルーデキストラン）を被覆したブルーデキストラ
ン表面に対する125 ｌ−アルブミン吸収を示しているグ
ラフである。
【図１５】非コーティングポリウレタン、ＡＰＭＡ／Ａ
Ａｍ表面コーティングポリウレタン、デキストラン表面
コーティング５５Ｄポリウレタン、そしてブルーデキス
トラン表面コーティングポリウレタンに対する125 ｌ−
アルブミン吸収を示しているグラフである。
【図１６】新しい人間の血漿からサンプリングしたＡＰ
ＭＡ／ＡＡｍ表面コーティングポリウレタン、デキスト
ラン表面コーティングポリウレタン、そしてブルーデキ
ストラン表面コーティングポリウレタンに吸収されるア
ルブミンの金免疫学的検定法を示しているグラフで、１
ｃｍ2 当たりの金ビーズの数として示す。
【図１７】ＰＢＳで１時間にわたり乾燥及び再水和した
ブルーデキストラン表面コーティングポリウレタンのサ
ンプルに対する125 ｌ−アルブミン吸収を示しているグ
ラフで、吸収結果は最初のアルブミンの割合（％）とし
て示してある。
【図１８】フィブリノーゲンの存在下でのポリウレタン
及びブルーデキストラン表面コーティングポリウレタン
サンプルに対するアルブミンの選択的な吸収を示してい
るグラフで、アルブミンの表面に吸収した全体的なタン
パク質の割合（％）を示す。
【図１９】１％ＳＤＳ洗浄の間にポリウレタン及びブル
ーデキストラン表面コーティングポリウレタンサンプル
から除去された吸収アルブミンの割合（％）を示してい
るグラフである。
【図２０】ＰＢＳかブルーデキストラン含有ＰＢＳで洗
浄したブルーデキストラン表面コーティングポリウレタ
ン及び非コーティングポリウレタンサンプルで吸収した
1 25ｌ−アルブミンの競合置換を示しているグラフで、
ブルーデキストラン洗浄の間にサンプルから取り除いた
アルブミンの割合（％）を示している。
【図２１】非コーティングポリウレタン、ＣＢＡＳ（ヘ
パリン）コーティングポリウレタン、及びブルーデキス
トラン表面コーティングポリウレタンサンプルのＡＴＩ
ＩＩ体動の比較を示しているグラフで、サンプルによっ
て不活性化されたトロンビンの１ｃｍ2 当たりの量を示
している。
【図２２】ブルーデキストラン表面被覆ポリウレタンへ
の細菌固守をアルブミンなしでかつプレアルブミン吸収
を伴う非被覆ポリウレタンサンプルと比較してその減少
の割合を示すグラフである。
【図２３】重合体を構成している種々のモノマーの組成
を示す図である。
【図２４】ＣＢＡＳコーティングされたポリウレタン及
びヘパリンコーティングポリウレタン表面における不活
性トロンビンの国際単位量を示しているグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリストファー エム．ホボット アメリカ合衆国 ミネソタ州 55331 ト ンカベイ プリーザント レーン ウエス ト 40 (72)発明者 ジョン ダブリュ．イートン アメリカ合衆国 ニューヨーク州 12180 トロイ バルサン ロード 76 (72)発明者 アラン エイチ・ジェブン アメリカ合衆国 ミネソタ州 55304 ア ノカワンハンドレッドエンドフィフティサ ード レーン ノースイースト 1314 (72)発明者 マチュー ベルガン アメリカ合衆国 ミネソタ州 55444 ブ ルックリン パーク ノース デュポント アベニュー 7824

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血液か血液生成物と接触使用する物であ
    って、血液か血液生成物と接触する少なくとも１つの露
    出する重合体表面を含み、上記重合体の表面に、メタク
    リルアミド塩酸塩（ＡＰＭＡ）、２−アクリルアミド−
    ２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、アクリル
    アミド（ＡＡｍ）、アクリル酸（ＡＡ）、２−ヒドロキ
    シエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）またはそれらの共
    重合体からなるグループから選択されたグラフト重合体
    を移植し、生体活性剤を上記グラフト重合体に結合して
    なることを特徴とする生体活性表面を有する物。
  2. 【請求項２】 上記生体活性剤をイオン的に上記グラフ
    ト重合体に結合してなる請求項１の物。
  3. 【請求項３】 上記生体活性剤を共有結合的に上記グラ
    フト重合体に結合してなる請求項１の物。
  4. 【請求項４】 上記生体活性剤が抗生物質である請求項
    １の物。
  5. 【請求項５】 上記重合体の表面がポリウレタンである
    請求項１の物。
  6. 【請求項６】 上記重合体の表面がポリエーテルウレタ
    ンである請求項１の物。
  7. 【請求項７】 上記グラフト重合体がＡＭＰＳである請
    求項１の物。
  8. 【請求項８】 上記生体活性剤が銀である請求項１の
    物。
  9. 【請求項９】 上記生体活性剤がゲンタマイシンである
    請求項１の物。
  10. 【請求項１０】 血液か血液生成物と接触使用する物で
    あって、血液か血液生成物と接触する少なくとも１つの
    露出する重合体表面を含み、上記重合体の表面に、イオ
    ン電荷と上記移植された側基に対して逆のイオン電荷を
    有する生体活性表面を有する側基を含むビニルモノマー
    を移植してなる抗血栓性で感染に抵抗する物。
  11. 【請求項１１】 上記生体活性剤が抗菌剤である請求項
    １０の物。
  12. 【請求項１２】 上記グラフト重合体がＡＭＰＳであ
    り、上記生体活性剤がゲンタマイシンである請求項１０
    の物。
  13. 【請求項１３】 上記表面がポリウレタンである請求項
    １２の物。
  14. 【請求項１４】 上記生体活性剤がグラフト重合体の側
    基と同じ電荷を有する請求項１０の物。
  15. 【請求項１５】 上記側基が正の電荷を、上記生体活性
    剤が負の電荷を有する請求項１０の物。
  16. 【請求項１６】 上記側基が負の電荷を、上記生体活性
    剤が正の電荷を有する請求項１０の物。
  17. 【請求項１７】 上記生体活性剤がｂＦＧＦである請求
    項１０の物。
  18. 【請求項１８】 上記グラフト重合体がＡＭＰＳである
    請求項１０の物。
  19. 【請求項１９】 上記グラフト重合体がＡＭＰＡである
    請求項１０の物。
  20. 【請求項２０】 アルブミン−結合色素を上記グラフト
    重合体に共有結合的に結合させた請求項１０の物。
  21. 【請求項２１】 上記グラフト重合体がＡＭＰＳ／ＨＥ
    ＭＡである請求項２０の物。
  22. 【請求項２２】 上記色素がシバクロンブルー色素であ
    る請求項２１の物。
  23. 【請求項２３】 上記グラフト重合体がＡＰＭＡ／ＡＡ
    ｍである請求項２０の物。
  24. 【請求項２４】 上記色素がシバクロンブルー色素であ
    る請求項２３の物。
  25. 【請求項２５】 上記色素がブルーデキストランである
    請求項２３の物。
  26. 【請求項２６】 上記色素をイオン的にグラフト重合体
    に結合させた請求項１０の物。
  27. 【請求項２７】 上記グラフト重合体が、ＡＡｍ、Ａ
    Ａ、ＡＭＰＳ、ＨＥＭＡ及びＡＰＭＡからなる群から構
    成要素を選択した上記重合体への親水性と結合を調節す
    るため予め定めた相対的量を有する共重合体である請求
    項１０の物。
  28. 【請求項２８】 上記ヘパリンを共有結合的に上記共重
    合体に結合させた請求項２７の物。
  29. 【請求項２９】 上記共重合体がＡＡｍとＡＰＭＡであ
    り、上記ヘパリンがそれに結合する請求項２７の物。
  30. 【請求項３０】 上記表面がポリウレタンである請求項
    ２９の物。
  31. 【請求項３１】 人体への露出物と人体に投与された正
    または負の正味イオン電荷を有する生体活性剤の間の相
    互作用を防ぐ方法であって、上記生体活性剤と同様に正
    または負の正味イオン電荷を有する上記物の露出部分に
    グラフト重合体を与えるようにしたことを特徴とする相
    互作用防止方法。
  32. 【請求項３２】 以下のステップからなる皮下埋設可能
    な物のために生体活性表面を与える方法。 （ａ）ＡＭＰＳとＣｅＩＶイオンの水溶液を調製する。 （ｂ）表面へ移植されたＡＭＰＳの重合体を設けるのに
    有効な時間に渡って皮下埋設可能な物の重合体の表面を
    モノマー溶液に接触させる。 （ｃ）移植された表面に生体活性剤を結合する。
  33. 【請求項３３】 上記生体活性剤がイオンの結合によっ
    て結合する請求項３２の方法。
  34. 【請求項３４】 上記生体活性剤が陽イオンの抗菌剤化
    合物である請求項３３の方法。
  35. 【請求項３５】 上記陽イオンの抗菌剤化合物が、ゲン
    タマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、銀イオン、
    クロルヘキシジン、バンコマイシン、ストレプトマイシ
    ン及びエリトロマイシンからなる群から選択されたもの
    である請求項３４の方法。
  36. 【請求項３６】 上記生体活性剤が塩基性繊維芽細胞発
    育因子である請求項３３の方法。
  37. 【請求項３７】 上記生体活性剤が陽イオンの色素であ
    る請求項３３の方法。
  38. 【請求項３８】 上記陽イオンの色素がトルイジンブル
    ー色素である請求項３７の方法。
  39. 【請求項３９】 以下のステップからなる皮下埋設可能
    な物に生体活性表面を与える方法。 （ａ）ＡＡｍ、ＡＰＭＡ及びＣｅＩＶイオンの水溶液を
    調製する。 （ｂ）表面に移植された第１のモノマーと第２のモノマ
    ーの重合体を設けるのに有効な時間に渡って皮下埋設可
    能な物の重合体の表面をモノマー溶液に接触させる。 （ｃ）移植された表面に生体活性剤を結合する。
  40. 【請求項４０】 上記生体活性剤をイオン結合によって
    結合する請求項３９の方法。
  41. 【請求項４１】 上記生体活性剤が陰イオンの抗菌剤化
    合物である請求項４０の方法。
  42. 【請求項４２】 上記陰イオンの抗菌剤化合物が、アン
    ピシリン、オキサシリン、セファゾリン、バシトラシ
    ン、セファロスポリン、セファロチン、セフロキシン
    （ｃｅｆｕｒｏｘｉｎｅ）セフォキシチン、ノルフロク
    サシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）ペルフロクサシン
    （ｐｅｒｆｌｏｘａｃｉｎ）及びスルファダイアジンか
    らなるグループから選択されたものである請求項４１の
    方法。
  43. 【請求項４３】 上記生体活性剤が陰イオンの色素であ
    る請求項４１の方法。
  44. 【請求項４４】 上記陽イオンの色素がポンソーＳ色素
    である請求項４３の方法。
  45. 【請求項４５】 以下のステップからなる皮下埋設可能
    な物に生体活性表面を与える方法。 （ａ）ＡＡｍ、ＡＰＭＡ及びＣｅＩＶイオンの水溶液を
    調製する。 （ｂ）表面へ移植されたＡＡｍ及びＡＭＰＳの重合体を
    設けるのに有効な時間に渡って皮下埋設可能な物の重合
    体の表面をモノマー溶液に接触させる。 （ｃ）移植された表面に生体活性剤を結合する。
  46. 【請求項４６】 上記生体活性剤が共有結合によって結
    合する請求項４５の方法。
  47. 【請求項４７】 上記生体活性剤がアルブミン結合色素
    である請求項４６の方法。
  48. 【請求項４８】 上記生体活性剤を以下のステップによ
    って共有結合的に結合させる請求項４６または４７の方
    法。（ａ）糖質に酸化剤を印加して糖質上にアルデヒド
    群を形成する。 （ｂ）還元型アミノ化によって移植された表面に酸化糖
    質を結合する。 （ｃ）イミンリンケージ安定剤を有する糖質を処理す
    る。 （ｄ）減少した糖質に生体活性剤を共有結合的に結合さ
    せる。
  49. 【請求項４９】 上記糖質がデキストランである請求項
    ４８の方法。
  50. 【請求項５０】 上記酸化剤が過ヨウ素酸塩である請求
    項４８の方法。
  51. 【請求項５１】 上記イミンリンケージ安定剤がナトリ
    ウムシアノボロボランである請求項４８の方法。
  52. 【請求項５２】 上記生体活性剤がシバクロンブルー色
    素である請求項４８ないし５１のいずれかの方法。
  53. 【請求項５３】 以下のステップからなる皮下埋設可能
    な物に生体活性表面を与える方法。 （ａ）ＡＡｍ、ＡＡ及びＡＭＰＳからなるグループから
    選択された第１のモノマーと、ＨＥＭＡ、ＡＰＭＡ及び
    ＣｅＩＶイオンからなるグループから選択された第２の
    モノマーの水溶液を調製する。 （ｂ）表面へ移植されたＡＡｍ及びＡＭＰＳの重合体を
    設けるのに有効な時間に渡って皮下埋設可能な物の重合
    体の表面をモノマー溶液に接触させる。 （ｃ）移植された表面にヘパリンを共有結合的に結合さ
    せる。
  54. 【請求項５４】 第１のモノマーがＡＡｍで、第２モノ
    マーがＡＰＭＡである請求項５３の方法。
  55. 【請求項５５】 ヘパリンを以下のステップによって共
    有結合的に結合させる請求項５３または５４の方法。 （ａ）ヘパリンに酸化剤を印加してヘパリン上にアルデ
    ヒド群を形成する。 （ｂ）還元型アミノ化によって移植された表面に酸化ヘ
    パリンを結合させる。 （ｃ）イミンリンケージ安定剤を有する結合させたヘパ
    リンを処理する。
  56. 【請求項５６】 上記酸化剤が亜硝酸とナトリウム過ヨ
    ウ素酸塩からなるグループから選択した請求項５５の方
    法。
  57. 【請求項５７】 イミンリンケージ安定剤がナトリウム
    シアノボロボランである請求項５５の方法。
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