JPH02134383A

JPH02134383A - ４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ―〔３，２―ｃ〕―ピリジンの製造方法

Info

Publication number: JPH02134383A
Application number: JP1244894A
Authority: JP
Inventors: Jacques Gosteli; ジャック　ゴステリ; Aleksander Warm; アレクサンダー　ヴァルム
Original assignee: Lonza AG
Current assignee: Lonza AG
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-20
Publication date: 1990-05-23
Also published as: US4990618A; ATE127120T1; EP0360293A2; EP0360293A3; DE58909406D1; CA1337695C; US4965359A; EP0360293B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −ピペリジン。　　　　　　　　　　　　　　　　　　
本発明は、式で示される４、５．６．７−チトラヒドロ
ーチエノー（３，２−Ｃ）−ピリジンの新規な製造方法
に関する。

式中、Ｒは水素、フォルミル基、アセチル基もしくはベ
ンゾイル基であるか、またはベンジル基であり、場合に
より芳香環が少なくとも１個のハロゲン原子で置換され
ていることがある。

この化合物は抗血栓作用をもち、血小板の凝集を阻止す
る（Ｅ、　３ａｌｔｉｅｌ　ｅｔ　ａｌ、　Ｄｒｕ（Ｉ
ｔｓ、　３４（１９８７）、ｐ２２２）。

チェノピリジン誘導体の製造に関しては、多くの方法が
知られている。　ＤＥ−ＰＳ−２５３０５１６には、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドを用いて、アルキル基のアリル
位置を臭素化する方法が記載されている。　しかし、こ
の方法は未だ工業化されていない。

Ｂｕｌｌ、　　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　　Ｂｅ１ｇ１ｑ
ｕｅ　７９．　　（１９７９）ｐ３０１およびＡｒｋｉ
ｖ、　Ｋｅｍｉ、　　３２（１９７０）ｐ２１７，２４
９には、他の製造方法が記載されている。　いずれの方
法も５〜６以上の反応工程を要し、酸または複雑なアル
カリ金属の水素化物を用いている。　これらは実験室規
模では成功しているが、未だ工業化されていない。

使用原料が高価であるために、いずれも経済的に成り立
たないからでおる。　収率もまたきわめて低い。

ＤＥ−ＰＳ−２４０４３０８には、４，５．６゜７−チ
トラヒドローチエノー（３，２−Ｃ）−ピリジン、その
医薬への使用およびこれらの！！！造方決方法載されて
いる。

この方法は、式〔式中、ＡとＢは、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ニトロ基およびアミノ基からなるグループから選ばれた
原子または有機基をあられす。〕で示される化合物を、式Ｈａｌ−Ｒ（式中、ｌ−１ａｌ
はハロゲン原子を、Ｒは置換基を有することもあるアル
キル基、アリル基またはアラルキル基を、それぞれあら
れす。〕と縮合させて、式で示されるピリジニウム塩を生成させ、続いてこのピリ
ジニウム塩を水素化して、式（１）の誘導体とする方法
である。

この方法も多くの複雑な反応段階を要するから、コスト
がかさみ実施が困難である。

本発明の課題は、上記のような欠点がなく、前述のピリ
ジン誘導体の製造に容易に使用できる方法を提供するこ
とにある。

本発明で用いる出発原料は、一般式で示される４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エ
ステルであって、式中、Ｒは前記と同じ意味をもち、Ｒ
１は炭素数１〜４のアルキル基をあられす。　この化合
物は、マクエルベインらの方法（ＭＣＥＩＶａｉｎ　ｅ
ｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、Ａｍ、　　　Ｃｈｅｌｌｌ。

Ｓｏｃ、６８，１９４６．１０４９）によってアンモニ
アとアクリル酸エステルとから合成できる。

第一段階で、４−オキソ−ピペリジン−３−力ルボン酸
エステルを塩基の存在下にハロゲン化アリルと反応させ
、文献未記載の、式の４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペリジン−
３−カルボン酸エステルとする。　式中、ＲとＲ１はそ
れぞれ前記と同じ意味をもつ。

ハロゲン化アリルとしては、対応する塩化物、臭化物ま
たはヨウ化物が好適に用いられる。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
の水素化アルカリ、ナトリウム−１−ブチラード、カリ
ウム−１−ブチラードなどのアルカリアルコラード、ま
たは炭酸アルカリもしくは水酸化アルカリを、その塩基
度を強化するような適当な溶媒、たとえばジメチルホル
ムアミドとともに用いる。

その際、使用する塩基に対しては不活性の溶媒を用いる
ことが好ましい。

また、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを用いるの
が有利である。

反応温度は、０℃から用いた溶媒の沸点までの間で行な
う。

得られた４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペリ
ジン−３−カルボン酸エステルは、常法に従って処理し
た後、次の段階に移行する。

別の方法として、一般式〔式中、ＲおよびＲ７は前記の意味をもつ。〕の〕３，
３′−イミノジプロピオン酸エステから前段階の４−オ
キソ−ピペリジン−３−カルボン酸エステルが得られ、
これを分離することなく直接に４−オキソ−３−（２〜
プロペニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エステルと
することもできる。

この方法は、前記の方法よりもすぐれている。

すなわち、対応する３、３′−イミノジプロピオン酸−
１−ブチルエステルを原料とし、これを不活性溶媒中で
カリウム−１−ブチラードの存在下に臭化アリルと反応
させて、直接に対応する４−オキソ−３−（２−プロペ
ニル）−ピペリジン３−カルボンミーｔ−ブチルエステ
ルが得られる。

これは分離することなく次の段階で使用できる。

この３．３′〜イミノジプロピオン酸−１−ブチルエス
テルは、最初にアンモニアとｔ−ブチルアクリレートを
反応させ、次いで一般式（式中、Ｒは前記の意味をもち
、ｌ−１ａ１は塩素または臭素を必られす。）で示されるハロゲン化物と反応させることにより得られ
る。

次の段階は、脱炭酸反応によるエステル官能基の分離と
、文献未記載の、４−オキソ−３−（２−プロペニル）
−ピペリジン〔式中、Ｒは前記の意味をもつ。〕への転化である。エステル基の分離は、既知の脱炭Ｍ機
構により定量的に進行する。　この反応には塩酸、硫酸
、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸など
の酸、水酸化アルカリまたはアルカリアルコラードなど
の塩基、チオレート、ハロゲン化アルカリまたはシアン
化アルカリなどの強い求核試薬を用いるのがよく、ざら
に求核性を強める溶媒（たとえば、ジメチルスルフオキ
シド、ジメチルフォルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、Ｎ、Ｎ’　−ジメチルプロピレン尿素）とと
もに用いるのが好ましい。

とくに好ましいのは、チオレートをヘキサメチレンリン
酸トリアミド、またはジメチルプロピレン尿素と併用す
ることである。

チオレートのなかでは、たとえばナトリウム１−プロパ
ンチオレートのようなアルカリアルカンチオレートが推
奨される。

とくに好ましい方法に従い、エステル官能基としてｔ−
ブチル基を選んだ場合には、脱炭酸試薬として稀塩酸が
最適であることがわかった。

反応温度は、用いる脱炭酸試薬により異なる。

チオレートの場合にはＯ〜４０″Ｃ１とくに室温が好ま
しい。　塩酸の場合には還流温度で行なう。

４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペリジンの処
理は常法に従って行なう。

本発明方法による第三段階は、４−オキソ−３−（２−
プロペニル）−ピペリジンを、酸の存在下にオゾンと反
応させ、続いて式〔式中、Ｒは前記の意味をもつ。〕の〕４−オキソー３−ピペリジンアセトアルデヒにする
ことである。

酸としては、アミンと反応して塩を形成するのにふされ
しいすべての化合物が考えられる。　とくに有利な化合
物はトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または塩化水
素である。

オゾン化により生成したオシニドを所望のアルデヒドに
するためには、既知の還元剤を添加する。

還元剤としては、たとえばトリフェニルホスフィン、水
素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩また
はジアルキルチオエーテルが好適である。　とくに好ま
しいのは硫化メチルである。

オゾン化反応は、不活性雰囲気中で不活性溶媒の存在下
に、−７０〜＋４０℃の温度で行なうのが有利である。

得られた４−オキソ−３−ピペリジンアセトアルデヒド
は常法に従って分離するが、好ましいのは、その場（ｉ
ｎ　５ｉｔｕ）でハロゲン化金属の存在下に塩化水素お
よび硫化水素と処理して閉環し、目的生成物とすること
である。

ハロゲン化金属としては、スズ、亜鉛またはチタンの塩
化物、臭化物またはヨウ化物があげられ、とくに好まし
いのは四塩化チタン、四塩化スズまたは臭化亜鉛である
。

通常は、先のオゾン化反応で使用した溶媒が用いられる
。

閉環反応は、−７０〜＋４０°Ｃ１好ましくは２０〜＋
２０℃の温度で行なう。

反応終了後、所望の４．５．６．７−チトラヒドローチ
エノー（３，２−Ｃ）−ピリジンが常法に従って得られ
るから、これを精製する。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１Ａ１）　　エチル−１−ベンゾイル−４−オキソ−３−
（２−プロペニル）−３−ピペリジン力ルポキシラート
の製造エチル−１−ベンゾイル−４−オキソ−３ビベリジンカ
ルポキシラート１．１６９（４゜２２ミリモル）、ｔ−
ブタノール９ｄおよび力リウムーｔ−ブチラード０．５
７９（４，９３ミリモル）を、２５℃で３０分間攪拌し
た。

次いで、臭化アリル０．７０ｇ（５，ロアミリモル）を
２分間で滴下した。

混合溶液を１６時間還流したのち冷却し、反応混合物を
濃縮し、塩化メチレン３０ｒｄｔと水３０ｍとに分画し
た。

乳濁液を１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整した。　層を分離し、
水層を各３０−の塩化メチレンで３回抽出した。

有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥俊、濃縮した
。

その結果、粗生成物１．３４！？が得られた。

これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。

収　量：精製エチル−１−ベンゾイル−４−オキソ−３
−（２−プロペニル）−３−ピペリジン力ルポキシラー
ト０．８５０ｇ（６４％） ’Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣ，Ｉｌ　３　、３００ＨＨｚ）
δ、　ｐｐｍ７．４５，８．５Ｈ５，７０，ｂｓ、１Ｈ５，０７，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２，２Ｈ４，６０，ｂＳ、２Ｈ４，１８，ｍ、２Ｈ３，３２，ｍ、２Ｈ２、８３，ｄｄｄ　、　　Ｊ＝１５１１ｚ、　　１１Ｈ
ｚ。

６、　５１１ｚ、　　１　Ｈ２，５２，ｂＳ、３Ｈ１，２６，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２，３ＨＡ２＞　　エチル−１−（（２−クロロフェニル）メチ
ルツー４−オキソ−３−（２−プロペニル）−３−ピペ
リジン力ルポキシラートの製造エチル−１−（（２−ク
ロロフェニル）メチルツー４−オキソ−３−ピペリジン
力ルポキシラート２０．００９（０，０６７モル）をｔ
−ブタノール５０ｄに入れて、３０’Ｃに温めた。

次に、カリウム−１−ブチラード８．５３ｇ（０，０７
４モル）をｔ−ブタノール５０ｄに溶解し、４５℃に加
温した。　この溶液を先の反応溶液に、３０℃で２分間
にわたり滴下し、ざらに１時間、３０℃で攪拌した。　
続いて、臭化アリル８．５０ｇ（０，６７モル）を３０
℃、１０分間で滴下し、ざらに２時間３０℃で攪拌した
。

反応混合物をロータリーエバポレータで完全に蒸発乾固
し、固形残渣に水１００ｍとエーテル１００ｒｄを加え
た。

層を分離し、塩基性の水層をエーテル５０ｍで２回抽出
した。　次いで、エーテル層を合わせて５０ｍの飽和硫
酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸留した。　
その結果、黄色の油状生成物が１７られた。

収　量：メチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル
ツー４−オキンー３−（２−プロペニル）−３−ピペリ
ジン力ルポキシラート２０．８５ｇ（９１，８％） ’Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｆ！３　、３００ＨＨｚ）δ、
ｐｐｍ７．４８．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ２，ＩＨ７，３７，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ２，１Ｈ７，２５，Ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２８５．８６−５．７２．ｍ、ＩＨ５，０３，ｄ、Ｊ＝１７Ｈ２，１Ｈ５，０２，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ２，１Ｈ４，２９−４，０７，ｍ、２Ｈ３゜７０．Ｓ、２Ｈ３、４５，ｄｄ、　Ｊ＝　１２．５Ｈｚ。

２、　５Ｈ２，１Ｈ３，１０−３，０２，ｍ、１Ｈ２，９６−２，８４，ｍ、１Ｈ２，５８−２，３１，ｍ、５Ｈ１，２３，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３ＨＡ３）　　メチル−１−（（２−クロロフェニル）メチ
ルツー４−オキソ−３−（２−プロペニル）−３−ピペ
リジン力ルポキシラートの製造メチル−１−（（２−ク
ロロフェニル）メチル〕−４−オキソー３−ピペリジン
力ルポキシラート１４．６０ｙ　（５１，８ミリモル）
を４Ｏｄのｔ−ブタノールに溶解し、３０°Ｃに加温し
た。　これにカリウム−↑−ブチラード６゜５７９　（
５８，４ミリモル）をｔ−ブタノール４！Ｍに溶解した
溶液を、２分間で添加した。

１５分間に拝した後、ざらにｔ−ブタノール２５ｍ１を
加えた。　次いで、臭化アリル６．３４ｇ（５１，４ミ
リモル）を１０分間以内に加え、２時間、３０〜３５℃
でさらに攪拌した。

反応混合物を濃縮し、残渣に水７０ｄとエーテル７０ｄ
を加えた。

有ｖｉａを５０ｄの硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。

収　量：メチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル
ゴー４−オキソ−３−（２−プロペニル）−３−ビペリ
ジンカルポキシラート４０．６８ｇ（８８，１％）１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣ−１１３、３００）ＩＨｚ）δ、
　ｐｐｍ７．４７．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、’ＩＨ７，３
７，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１１−１７．２５．Ｑ、Ｊ＝
７．５）１２．２Ｈ５，８５−５，７１，ｍ、Ｈ（５，０３，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、ＩＨ５，０２，ｄ、Ｊ＝１１．５ＨｚＬ　ＩＨ３，７１，ｓ
、５Ｈ。

３、４３．　ｄｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　２．５Ｈｚ。

１日３．０９−３．０２．ｍ、ＩＨ２，９５−２，８４，ｍ、ＩＨ２，５８−２，５０，ｍ、２Ｈ２、４７−２，３２，ｍ、　　３　　トＩＢ）　　１−
（（２−クロロフェニル）メチＪし）−３−（２−プロ
ペニル）−４−ピペリジオンの製造メチル−１−（（２−クロロフェニル）メチルゴー４−
オキソ−３−（２−プロペニル）−３−ピベリジンカル
ボキシラート０．３７ｇ（’１．１５ミリモル）、ナト
リウム−１−プロパンチオラート０．３３１！ｉＦ　（
３，５２ミリモル）およびヘキサメチルリン酸トリアミ
ド７ｄを、アルゴン雰囲気下に２時間、室温で攪拌した
。

反応溶液に１Ｎ塩１１０ｍを加えて酸性にし、５ｄのエ
ーテルで３回洗浄した後、１０％の炭酸ナトリウム水溶
液を加えてｐＨを９に調整した。

この溶液を３５ｍのエーテルで抽出し、エーテル層を５
ｄの水で３回、５ｄの硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮した。

収　ｉ：１−（（２−クロロフェニル）メチル〕−３−
（２−プロペニル）−４〜ピペリドン０．２２２５ｇ（
７４％） ’Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣ，ｌ！３．３００Ｍｔｉｚ）δ
、　ｐｐｍ７．５２．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ７，３８，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ７，２５，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ５，８０−５，５６，ｍ、ＩＨ５，００，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ、１Ｈ４、９８，ｄ、　　Ｊ＝１０１１２．　　１　　ト１３
．７３．３．７２，２ｄ、ＡＢ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２
Ｈ３，１３−２，９８，ｍ、２Ｎ２．６６−２．５０．ｍ、４Ｈ２，４５−２，３２，ｍ、２Ｈ２、０８，ｄｔ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ、　　７．　５Ｈｚ
。

１日Ｃ）　　１−Ｎ２−クロロフェニル）メチル〕−４−オ
キソー３−ピペリジンアセトアルデヒドの製造１−（（２−クロロフェニル）メチル）−３−（２−プ
ロペニル）−４−ピペリドン８．１ｇ（３０，７ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下に塩化メチレン８５ＩＩｄｌに
加え、この溶液を−６０〜−７０℃に冷却した。　これ
にトリフルオロ酢酸７．１５ｇ（６１，４ミリモル）を
塩化メチレン１５ｍ１に溶解した溶液を１０分間で加え
た。　これに、溶液が緑青色になるまでオゾンを吹き込
んだ。

窒素ガスを導入して過剰のオゾンを除去した。

次いで、硫化メチル２．３６ｙ　（３６，８ミリモル）
を塩化メチレン１０ｄに溶解した溶液を加え、５分間攪
拌したのち、−６０〜−７０℃とした。

反応混合物を濃縮し、残渣にエーテル３００ｉ、水１５
０ｒＩＸ１および炭酸ナトリウム４．２３を添加した（
ｔ）０８）。

有機層を分離し、これを５０ｄの水で３回、５０ＩＩＪ
Ｉｌの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。

収　量：１−（（２−クロロフェニル）メチル〕−４−
オキソー３−ピペリジンアセトアルデヒド７．０７ｇ（
７６％） ’Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣＪＩ　　３　、　　３００　聞
２）δ　、ｐｐｍ９．２９．Ｓ、１Ｈ７，５３，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ７，３８，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ２，ＩＨ７，２６，Ｑ、Ｊ＝７．５Ｈ２，２Ｈ３，７６、Ｓ、２Ｈ３，３２−３，１５，ｍ、３Ｈ２、９２，ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ。

７、５）１ｚ、　１．５ｔｌｚ、　１　Ｈ２、７２，ｔ
ｄ、　　　Ｊ＝１　４Ｈ２，６Ｈ２，１Ｆ１２、　５６
．　　ｔｄ、　　Ｊ＝１１．５Ｈｚ、　　４Ｈｚ、　　
１　Ｈ２、３Ｂ、　ｄｔ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ、　　２．
　５Ｈｚ。

Ｈ２，３４−２，２２，ｍ、２ＨＤ）　　５−　（（２−クロロフェニル）メチル）４．
５．６．７−チトラヒドローチエノー〔３゜２−ＣＤ−
ピリジンの製造１−（（２−クロロフェニル）メチル〕−３−（２−プ
ロペニル）−４−ピペリドン−０゜９７ｇ（３，６８ミ
リモル）をアルゴン雰囲気下に塩化メチレン１０ｄに溶
解し、−６０〜−７０℃に冷却した。　これにトリフル
オロ酢酸０．８６ｇ（７，３９ミリモル）を塩化メチレ
ン２．！Ｍに溶解した溶液を、５分間以内に滴下した。

　続いて、溶液が緑青色になるまでオゾンを導入した。

窒素を吹き込んで過剰のオゾンを除去した。

この反応溶液に、硫化メチル０．２８ｇ（４゜３７ミリ
モル）を塩化メチレン２．！Ｍに溶解した溶液を、５分
間で滴下した。　−６０〜−７０℃で５分間攪拌した後
、０℃に加温した。

この溶液にメタノール５ｄを加え、次いで、四塩化スズ
３．３９９　（１２，８８ミリモル）を塩化メチレン５
！ｒｄｌに溶解した溶液を、５分間で加えた。　０℃で
塩化水素の導入を開始し、５介接に硫化水素を導入した
。　６時間後に導入を停止した後、ざらに１０時間攪拌
を続けた。

反応混合物を濃縮し、残漬に水７５ｄ、エーテル７５ｄ
を加えた俊、炭酸ナトリウムを加えて９１１を約９にし
た。

有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
した。

収　！：５−（（２−クロロフェニル）メチルウ−４，
５，６，フーチトラヒドローチエノー（３，２−ｃ）−
ピリジン０．９０３９　（７３％）１ＨＮＭＲ：（ＣＤ　Ｃ，ｌ！　３．３００ＨＨｚ）δ
、　ｐｐｍ７．５４．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１１−１７
．３６．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ７，２０，Ｑ、Ｊ＝７．５ｌ−ＩＺ、２Ｈ７，０６，ｄ
、Ｊ＝５Ｈ２，１Ｈ６，７０，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ３，８３，Ｓ、２Ｈ３，６４，ｓ、２Ｈ２，８８，ｍ、４ＨＥ）　　５−　（（２−クロロフェニル）メチル〕４．
５．６．７−チトラヒドローチエノー〔３゜２−ＣＤ−
ピリジンの製造四塩化スズ１．３５ＳＦ　（５，１３ミリモル）をクロ
ロホルム１０威に投入し、これに１−（（２−クロロフ
ェニル）メチル）−４−オキソ−３−ピペリジンアセト
アルデヒド０．３９９（１，４７ミリモル）をクロロホ
ルム１５ｄに溶解した溶液を添加した。　−１５℃に冷
却後、塩化水素の導入を開始し、続いて硫化水素を導入
した。　６時間後、導入を停止した。

ざらに、室温で１０時間ｔｉ痒を続けた。

反応溶液を濃縮し、残渣に水３０ｍ、エーテル３０ｄお
よび炭酸ナトリウム１．５ｇを加えた（ｐＨ８〜９）。

有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した
。

収　ｔｉ：５−（（２−クロロフェニル）メチルツー４
．５，６．フーチトラヒドローチエノー（３，２−Ｃ）
−ピリジン０．２７ｇ（７０％）１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣＦ　３．３００ＭＨｚ）δ、　
ｐｐｍ７．５４．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ２，１Ｈ７，３６，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ７，２０，Ｑ、Ｊ＝７．５１１ｚ、２Ｈ７，０６，ｄ、
Ｊ＝５ｔｉＺ、１Ｈ６，７０，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ３，８３，Ｓ、２Ｈ３，６４，Ｓ、２Ｈ２，８８，ｍ、４Ｈ実施例２Ａ）　ジ−ｔ−ブチル３，３′−イミノジプロピオナー
トの製造 ↑−ブチルアクリレート１１２．８ｇ（０゜８８モル）
を−６０℃に冷却した後、アンモニア５０ｇ（２，９４
モル）を加えた。　反応混合物をオートクレーブ中で３
９時間、５’Ｏ℃において攪拌した。　これにｔ−ブチ
ルアクリレート３２．０４ｇ（０，２５モル）を追加し
、ざらに５０℃で４日間攪拌を続けた。　過剰のｔ−ブ
チルアクリレートは抽出により回収した。

反応混合物をエーテル１４１．２６ｇで抽出し、トリー
ｔ−ブチル３，３’　、３”−ニトリロトリプロピオナ
ート〈ＮＲ３）とジ−ｔ−ブチル３．３′−イミノジプ
ロピオナート（ＮＲ２＞の１：１．９の混合物を得た。

　これは、１−ブチルアクリレート換算で９２％に相当
する。

この混合物（５０ｙ＞に分離のためエーテル５００ｄを
加え、０℃に冷却後、ＨＣ，Ｑ−ガス５９（０，１４モ
ル）を加えた。　得られた沈澱を濾過した。　ＮＲ８６
，３％、ＮＲ３１３，７％であった。

この沈澱を水２０ＯｒＩｄｌに溶解し、５Ｎ−ＮａＯＨ
を加えてアルカリ性とし、各５０Ｉｎｌのエーテルで３
回抽出した。　エーテル層を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。　１専られたアミン混合物を新た
にＨＣｌ４ｇで処理し、沈澱を濾過した。これは９９．
６％のＮＲ２を含有していた。　この沈澱から、表題の
目的生成物２７．２３びが（ｑられた。

１ｔ−ｉ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣ，ｌ）　　、　３００８
１−１ｚ）３．８５（↑、　Ｊ＝７．０Ｈ２，４ｔ−１
）２．４３　（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）１．６１　
（ｂｓ、１Ｈ）１．４７　（ｓ、１８ｔ−（＞Ｂ）　ジ−ｔ−ブチル−Ｎ−（（２−クロロフェニル）
−メチル）−３，３’−イミノジプロピオナートの製造２−クロロベンジルクロリド４５．０６ｙ（０，２７モ
ル）とジ−ｔ−ブチル−３，３′−イミノジプロピオナ
ート５１９　（０，１９９）をアセトニトリル３５０Ｉ
１１１に溶解し、トリエチルアミン２８．３ｙ　（０，
２８モル）を加えて加熱還流した。５時間後、ざらに２
−クロロベンシルクロリド８．８５ｇ（０，０６モル）
とトリエチルアミン９．３４ｇ（０，０９モル）を加え
た。　これを１５時間還流した後、反応混合物を濃縮し
た。　残渣に水３００ｍ１．５Ｎ−１−（Ｃ，２”ｌｏ
ｏｍおよびエーテル３００ｄを加えた。　酸性の水層に
２０％Ｎａ　ＯＨを加えてアルカリ性とした後、１００
ｄのエーテルで３回抽出した。　エーテル層から表題の
目的生成物が６７、７ｇ（９１％）得られた。

１Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ！　３，３００ＭＨｚ）７
、５　　（ｄｄ、　Ｊ＝８．０ｔｌｚ、　１．５Ｈｚ。

ＩＨ）７、３２　（ｄｄ、　Ｊ＝８．０１ｌｚ、　１．５１１
ｚ。

ＩＨ）７．２６−７．１４　（ｍ、２Ｈ）３、　　７　　（Ｓ、　　　２　　ト１　）２．８２　
（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ＞２、　４１　　（ｔ、　
　Ｊ＝７．　５Ｈｚ、　　４Ｈ）１．４４　（ｓ、１８
Ｈ）Ｃ）　　１−（（２−クロロフェニル）メチル〕−３−
（２−プロペニル）−４−ピペリドンの製造カリウム−↑−ブチラード１６．６０ｇ（０゜１４５モ
ル）を反応容器に入れて、これを７５〜８０℃に加温し
た。　これに、ジ−ｔ−ブチル−Ｎ−（（２−クロロフ
ェニル）−メチル〕−３，３’　−イミノジプロピオナ
ート５０ｇ（０，１２５モル）のトルエン（１００ＩＩ
Ｉｌ）溶液を、１０分間で加えた。　２００分後７５℃
。

２２０ミリバールでトルエンをほぼ完全に召人した。　
次いで、ｔ−ブタノール４００ｒＩｄｌを４０℃で添加
した。　得られた懸濁液に、４０℃、１０分間で臭化ア
リル１７．９４ｇ（０，１４５モル）を加え、４０℃で
４５分間攪拌した。

反応混合物を完全に濃縮した後、固形残渣を水５００ｄ
とエーテル３００ｒＩｉｌの混合溶液に溶解した。　水
層を各１００ｄのエーテルで２回抽出した。　エーテル
層を合わせて５０ｄの飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で洗浄し
た後、濃縮した。

得られた油状生成物に５００威の５ｎ　ＨＣｌ２を加え
、３０〜４５分間遠流した（ＧＯ２の発生）。

反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸２０ｄを加えた。　
これを各１００ｍｆｆのエーテルで３回抽出し、エーテ
ル層をＭ（ＪＳＯ４で乾燥後、蒸発濃縮した。　酸性の
水層にＮａ　ＯＨを加えてアルカリ性とし、各２００ｍ
ｆｆのエーテルで３回抽出した。エーテル層を合わせて
Ｍ（ＪＳＯ４で乾燥後、蒸発濃縮し、黄色の油状生成物
が得られた。

収量：２８．６６ｇ（８７％） ’Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｊ　　、３００Ｈｔｌｚ）δ、
　ｐｐｍ７．５２．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ２，１Ｈ７，３８，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ７，２５，ｍ、２Ｈ５，８０−５，５６，ｍ、１ｔ−１５，００，ｄ、Ｊ＝１９．ＯＨｚ、１Ｈ４，９８，ｄ、
Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ３，７３，３，７２，２ｄ、Ａ
Ｂ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ３，１３−２，９８，ｍ、２Ｈ２，６６−２，５０，ｍ、４Ｈ２，４５−２，３２，ｍ、２Ｈ２，０８，ｄｔ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ。

７、　５Ｈ２，１ＨＭＳ：　　（Ｆ、１．７０ｅＶ）：２６３　（Ｍ　　　２．２＞、３３４　（１２）。

２２１　（１７，２）、１４６　（２５＞。

ＩＲ（フィルム）：３０７３．２９５０゜２９１０．２
８０２，２７６４．１７１６Ｄ＞　　５−（（２−クロ
ロフェニル）メチル〕＝４．５，６．７−チトラヒドロ
ーチエノ〔３゜２−Ｃ〕ピリジンの製造１−（（２−クロロフェニル）メチル〕−３＝（２−プ
ロペニル）−４−ピペリドン１３゜５０ｇ（５１，２ミ
リモル）をアルゴン雰囲気中で塩化メチレン２２０戒に
投入し、−６０℃に冷却した。　これに、トリフルオロ
酢酸１１゜９３ｇ（１０２，４ミリモル）の塩化メチレ
ン（３０ｍ＞溶液を加えた。　次いで、これにオゾンを
導入した（２５．１１０．／Ｆ１１０．６Ａ＞。

間もなく溶液が緑色を呈した（オゾン過剰）から、オゾ
ンの導入（３０分間）を停止した。

次いで、１５分間Ｎ２を通して、過剰のオゾンを除去し
た（溶液は黄色になった）。　続いて、硫化メチル３．
９４９　（６１，４ミリモル）の塩化メチレン（３０ｄ
）溶液を加え、６０℃で５分間攪拌した後、氷水で０℃
に冷却した。

これにメタノール１７０威を加え、さらに２０分間で四
塩化チタン３４．３”ＨＦの塩化メチレン（５６ｄ）溶
液を加えた。

次いで、ＨＣＪ！ガス、５分後に［」２Ｓガスを導入し
た（数分後に黄色沈澱が生成した）。

３．５時間後にＨＣ，ｌｌと町Ｓの導入を停止した。　
反応容器（フラスコ）を密栓し、−４夜室温で保持した
。　反応混合物を完全に濃縮した後、残漬にエーテル２
００ｄと１Ｎ−ＨＣ，１１２００戒を加えた。　有機層
から表題の目的生成物が、褐色の油状物として１０．３
９　（７５％）得られた。

粗生成物をエーテル２５０ｍに溶解し、０℃でＨＣ１ガ
スと処理し、その塩酸塩を調製した。

その結果、表題の生成物を、その塩酸塩として１０．２
５ｇ（６６％）得た。

Ｆｐ：　２０８〜２１１℃。

特許出願人　　　ロング　リミテッド代理人　　弁理士　　須　賀　総　夫

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは、水素、フォルミル基、アセチル基、もし
くはベンゾイル基であるか、またはベンジル基であり、
その芳香環は少なくとも一個のハロゲン原子で置換され
ていることがある。〕で示される４，５，６，７−テト
ラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕−ピリジンの製造方法
であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記の意味をもち、Ｒ＿１は炭素数１〜４
のアルキル基をあらわす。〕で示される４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エ
ステルを、塩基の存在下にハロゲン化アリールと反応さ
せて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿１はそれぞれ前記の意味をもつ。〕の４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペリジン−
３−カルボン酸エステルとし、これを酸の存在下にオゾ
ンと反応させて脱炭酸し、式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ。〕の４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペリジンと
し、次いで還元剤を用いて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ。〕の４−オキソ−３−ピペリジンアセトアルデヒドに転化
し、最後に金属ハロゲン化物の存在下に塩化水素および
硫化水素と反応させて閉環し、目的生成物とすることを
特徴とする製造方法。
（２）４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペリジ
ン−３−カルボン酸エステルを、中間段階において分離
することなく、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿１は前記の意味をもつ。）の３，
３′−イミノジプロピオン酸エステルから、これを塩基
とハロゲン化アリルと反応させることにより製造する請
求項１の製造方法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ。〕の３，３′−イミノジプロピオン酸エステルを、アンモ
ニアおよびを−ブチルアクリレートと反応させ、さらに
一般式Ｒ−Ｈａｌ〔式中、Ｒは前記の意味をもち、Ｈａｌは塩素または臭
素をあらわす。〕の化合物と反応させることにより製造する請求項２の製
造方法。
（４）塩基として、水素化アルカリ、アルカリアルコラ
ート、水酸化アルカリまたは炭酸アルカリを用いる請求
項１の製造方法。
（５）脱炭酸反応を、酸、塩基または強求核試薬ととも
に行なう請求項１の製造方法。
（６）オゾン化反応を−７０〜＋４０℃の温度範囲で行
なう請求項１の製造方法。
（７）還元剤として、トリフェニルホスフィン、水素化
ホウ素ナトリウム、亜硫酸水素アルカリ、チオ硫酸また
はジアルキルチオエーテルを用いる請求項１の製造方法
。
（８）還元剤として硫化ジメチルを用いる請求項　７の
製造方法。
（９）ハロゲン化金属として、スズ、亜鉛またはチタン
の塩化物、臭化物またはヨウ化物を用いる請求項１の製
造方法。
（１０）閉環反応を−７０〜＋４０℃の温度範囲で行な
う請求項１の製造方法。
（１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲとＲ＿１は前記の意味をもつ。〕で示される
４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペリジン−３
−カルボン酸エステル。
（１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ。）で示される４−オキソ−３−（２−プロペニル）−ピペ
リジン。