JPH02138132A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、経皮吸収製剤に関する。

〔従来の技術〕

薬物の投与方法としては、従来から経口投与。

陵内投与、静脈内注射等が通常行われており、中でも、
経口投与がその手軽さから広く用いられている。

しかしながら、経口投与の場合には胃揚障古食欲不振等
の副作用を惹起することがあり、また、吸収後肝臓の初
回通過効果により標的臓器に到達する前に失活してしま
うことがあった。

近年、かかる欠点を解消し、副作用を軽減し、より安全
に薬理効果を発現させる目的で、経皮投与による外用剤
の開発が行ｌわれ、−布製品化されている。経皮投与で
は、薬効の発現が適用した局所に働く場合と全身に吸収
されて働（場合とに分類される。いずれの場合でも、あ
る程度皮膚を浸透する必要がある。しかしながら、皮膚
特に最外層を形成する角質層は、体内への物質透過に対
する防御壁であるため、薬効成分が皮Ｉｆを透過しｔｌ
ｔい事が問題点として挙げられる。そこで皮膚を透過し
やすくするため、経皮吸収促進剤の利用やプロドラック
化等の技術が注目されている。

上記目的に用いられる、経皮吸収促進剤とじては、ジメ
チルスルフォキサイド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド化合物；ｌ−ドデシルアザナ
イクロへブタン−２−オン等のアザシクロアルカン−２
−オン誘導体；イソプロピルミリステート、イソプロパ
ツールミリステート２　ジエチルセバケート等のエステ
ル；クロトニル−Ｎ−エチル−〇−トルイジン等が挙げ
られる。

しかしながら、従来の経皮吸収促進剤は、皮膚刺激性を
示したり、効果が十分とは言えず、更に、水溶性の物質
が少なく実用上問題があった。

また、プロドラック化は、技術的に困難なものや薬効が
損なわれるものが多く、−船釣応用が難しい。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、優れた経皮吸収性を示すヶ経皮吸収製剤を提
供することを目的としている。

〔課題を解決するための手段〕

（式中１７は炭素数９〜２１のアルキル基を示す）で表
わされる化合物（以下ＬＰＤと略記する）及び薬効成分
を含有する経皮吸収製剤である。

本発明に用い・られる一般式（１１１２＋で表わされる
ＬＰＤは公知の物質であり、その配合量は大略０．０５
〜１０重量％であるが、併含される薬効成分により適切
な配合量を選択すればよい。

本発明に用いられる薬効成分とは、医薬品や医薬部外品
に於いて主剤として扱われるものずべてを指し、経皮も
しくは経粘膜吸収により投与が可能な薬物であれば特に
制限されない。例えば、トリブロモエタノール、バルビ
タール等バルビッール酸誘導体、チオバルビッール酸誘
導体、プロムワレリル尿素、スルホナール、カノコソウ
末、カノコソウチンキ、センキュウ、トウキ、サフラン
。

クロルプロマジン、レセルピン　メブロバメート。

フェノチアジン誘導体、ラウオルフィアーアルカロイト
、ジフェニルメタン誘導体、オキサゾリジン誘導体、フ
ェニルアセチル尿素、アセトアミド）パ、フエナセチン
、シンナピリン、アンチピリンアミノピリン、スルビリ
ン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム７　サリチル酸
カルシウム、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、
サリチルアミド、キニーネ、アズレン、メフエネミン　
カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、アンフェ
タミン、メタンフェタミン１　ビクロトキシン、カルフ
ル、ニケタミド１　ベンテトラゾール、ジモルホラミン
、ロヘリン、イミプラミン　ジメチルアミノエタノール
等の中枢神経作用薬、塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、
塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、ｅ−アミノ安息香
酸エチル、ヘンシル゛アルコール、ウレタン、ｐ−アミ
ノ安息香酸ブチル、オキシインドール、ツボクラリン、
クラーレネオスチグミン等の体性神経及び骨格筋作用薬
、アセチルコリン、アドレナリン、エフェドリン。

メチルエフェドリン、チラミン、フェニレフリンイソプ
レテレノール、ナファゾリン、ハ、７カクアルカロイド
２　ヨヒンビン１　ピロカルピン、エゼリン、ネオスナ
グミン、ブラリドキン１１．アトロビン、ホマトロピン
、スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、ニコチン、
ヘキサメトニウム、デカメトニウム、臭化テトラエチル
アンモニウム　バパヘリン、ラオフィリレ、安、１に酸
ヘンシル、テオブロミン等の自律神経作用薬、ジフェン
ヒドラミン、シメンヒドリナート、プロメタシン　トン
ジルアミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗アレ
ルギー集、ジギタリス、Ｇ−ストロファンチン、ジゴキ
シン、キトキシン。硫酸キニジン塩酸プロ力インアミド
、ジクマロール、亜硝酸すトリウム、亜硝酸アミル、ケ
リン、ベントリニうム、ヘラトルムアルカロイド、レセ
ルピン、フタラジン誘導体、カリクレイン、ニアラミド
、ピロカルピン等の循環器系作用薬、ノスカビン、トコ
ン、リコリン、セネガ、オンジ、キキョウ、チクセツニ
ンジン、トーニン、ユーカリ油、シャゼンシ等の呼吸器
官作用薬、ジアスラーゼ５バンクレアチン、含糖ペプシ
ン、塩酸リモナーゼ、ウルツデスオキシコール酸、ウコ
ン等の消化器官作用薬、尿素、クレアチン、デキストラ
ン、マーサリル。

クロ１コチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラ
クトン、キササゲ等の泌尿器官作用薬、タンニン酸、縮
合型タンニン、五倍子、グリチルリチン酸ジカリウム２
グリチルリチン酸モノアンモニウム　ジイソプロピルア
ミンジクロロアセテート。

グリチルレチン酸、Ｔ−アミノ酪酸、ランシック酸、ト
コフェロール、アセチルトコフェロールニコチン酸トコ
フェロール、アラントイン、εアミノカプロン酸、トリ
クロロ酢酸、乳酸、サリチル酸メチル、トウガラシチン
キ、イクタモール。

ジアノコバラミン等の外皮粘膜作用薬、ヘパリン。

ジクマロール、トラネキサム酸、ヘパリンナトリウム、
フィトナジオン、インドメタシン、メナジオン、１−ロ
ンボプラスナン、アスコルビン酸誘導体、フラボノイド
誘導体等の血液造血系作用薬、トリプトファン　スレオ
ニン、バリン、イソロイノン、じ１イシン　メチオニン
、フェニルアラニンヒスチジン、グルタミン酸、シトス
テロール、レチノール、コレカルシフェロール、エルゴ
カルンフェロール、ピリドキンン、チアミン２　Ｐ−ア
ミノ安息香酸、リボフラビン、ニコチン酸アミドパント
テン酸、ビオチン等の物質代謝作用薬、チロキシン誘導
体、メチルチオウラシル、パラソルモン、インシュリン
、グルカゴン、糖質コルチコイド、を質コルチコイじ、
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、アレ
ドロジエン、テストステロン、メチルテストステロン、
エストラジオール、エチニルエストラジオール、エスト
ロン、ジエチルスチルベスチロール、プロゲステロン、
プロラクチン、オキシトシン、ハブプレノシン、コルチ
コステロン等のホルモン類、（ナントニン、マクリ、カ
イニン酸、チモール、塩化メチルロザニリン、クレンビ
、スルファミン　アセトスルファミン、スルファチアゾ
ール、ストレプトマイシン、カナマイシン、バイオマイ
シン、Ｐ−アミンサリチル酸ｍ　４体、イソニアシト、
チオアセタゾン、ペニシリン、デヒドロ酢酸、パラオキ
シＩ安息香酸エステル、プロ力インペニシリン、クロラ
ムソエニコール、エリスロマイシン、テトラサイクリン
等の駆虫薬・抗病原微生物薬・抗生物質や５−フルオロ
ウラシル、６−メルカプトプリン、アラビノフラノミル
アデニン、コルヒチン等が挙げられる。

薬効成分の配合量は種類によって限定できないが、大略
０．０１−１０重量％となるように配合することが望ま
しい。

本発明に於いて経皮吸収製剤とは、角質層を経由する皮
膚外用製剤の他に、眼粘膜、鼻粘膜、膣粘膜、直腸粘膜
等の粘膜を経由する経粘膜吸収製剤も包含し、これを皮
膚外用製剤として使用する場合には、剤型として例えば
軟膏剤、ローション剤、スプレー剤、リニメント剤、パ
スタ剤、パップ剤として適用する他、更に皮膚化粧料や
毛髪化粧料に添加して使用することも出来る。また、こ
れを経粘膜投与製剤として使用する場合には、剤型とし
て半開、軟膏、ソフトカプセル、バッカル錠、舌下錠２
点鼻剤等により製剤化出来る。

〔実施例〕

以下実施例、比較例及び実験例の記載にて本発明の詳細
な説明する。

実施例−１ −Ｃ式＋１１で表わされるＬＰＤのうちで＾ る、ｌ−バルミトイル−３−グリセリルホスホリルコリ
ン５．０　ｇ　、サリチル酸メチル５．０　ｇを秤量し
、精製水を加えて１００ｇとする。この混合物を　８０
℃にて均一に溶解した後、室温まで冷ＪＪＩし、本発明
のサリチル酸メチル外用剤を調製した。

実験例−１ 実施例−１のサリチル酸メチル外用剤の経皮吸収性を次
の方法にて検討した。

体重約２００ｇの雄性ラット背部をバリカンで刺毛し、
試料０．１ｇ（サリチル酸メチル含量５ｍｇ）を、皮膚
約４ｃｍ’に塗布した。塗布後１．２．４．６．１２時
間後に採血を行った。サリチル酸メチルの血中濃度は、
これをサリチル酸に変換した後、高速液体クロマトグラ
フィーを用いて常法により測定した。その結果を第１図
に示す。尚、対照は市販のサリチル酸メチル軟膏０．１
ｇ（サリチル酸含量５ｍｇ）を用いた。

第１図から明らかなように、本発明品を塗布した場合、
対照に比べてサリチル酸の血中濃度が高＜、ＬＰＤの経
皮吸収促進効果が認められた。

実施例−２，比較例−１ 下記、組成の如（、Ｉ４ｃでラヘルしたインドメタノン
（以下”Ｃ−ＩＭと略記する）を含有する本発明の軟膏
及び比較用の軟膏を調整し経皮吸収（組成） ｌ−ステアロイル−３ リンを用いた。

グリセリルホスポリルコ （調整方法） 組成中１〜５を水浴上で加温し、７５℃に保ちながら、
６．７を８０℃にて加温溶解した液を徐々に加え、かき
混ぜ、加温をやめ固まるまでがき混ぜる。

実験例−２ 実施例−２，比較例＝１で調整した試料０．１　ｇ（１
μＣｉ　／　０．１　ｇ　）を、実験例−１と同様の操
作にてラットに塗布し、１．２．４．６．１２時間後の
血液を取り、液体シンチレーションカウンターにて放射
活性を測定し、血中”Ｃ−１Ｍ量を求めた。第２図にそ
の結果を示す。

第２図から明らかなように、本発明の軟膏が比較例のも
のより高い吸収性を示すことは明らかである。

実施例−３ グリセリン４５ｇ、ホウ酸４．５２．チモール０、０５
　ｇ　、　　Ｌ　Ｐ　Ｄ　２　ｇ　、　’ｊ　ＩＪ　ｆ
　ル酸メ−Ｊ−ル０．５　ｇ　。

及びハツカ油０．０５　ｇを５０℃に均一に混和し、更
にカオリン細末４７．８５　ｇを加えて、かゆ状とし、
ガーゼに包んで本発明のパップ剤を調整した。

面、ここで用いたＬＰＤは、−Ｃ式（２）で表わされ、
２〜バルミトイル−３−グリセリルホスボリルイノント
ールを用いた。

実施例−４ 一１ｉｓｔ式ｉｌｌで表わされるＬ　Ｉ）　Ｄのうちで
Ｏθ バルミトイル〜３−グリセリルホスボリルエタノールア
ミン１０ｇ、インドメタシンＩＯｇを秤量し、精製水を
加えて１００ｇとする。この混合物６０℃に加温し、か
きまぜゲル状とし、直腸投与製剤とした。

実験例−３ 実験例−１と同様の方法にて実施例４及び市ｌＩ〃のイ
ンドメタシン半開を対照に吸収性を評価した。

その結果を第３図に示す。

第３図から明らかなように、本発明品を塗布した場合、
対照に比べてインドメタシンの血中濃度が高く、ＬＰＤ
の経皮吸収促進効果が認められた。

〔発明の効果〕

以上、記述した如く、ＬＰＤ及び薬効成分を含有する本
発明の経皮吸収製剤が優れた吸収性を示すことは、明ら
かである。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例１の結果を示す図、第２図は実験例２の
結果を示す図、第３図は実験例３の結果を示す図である
。 （賢管省わ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の一般式（１）または（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中Ｒは炭素数９〜２１のアルキル基、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を示す）で表わされる化合物及び薬効成分を含有する経
   皮吸収製剤。