JPH02138162A - Ｎ−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗頻脈作用や血管拡張作用を有し、循環系の医
薬として有用である新規なＮ−フェニルアルキル置換−
β−アミノ酸アミド誘導体又はそれらの薬学的に許容さ
れる酸付加塩に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

Ｎ−アルキル置換のベンゼン環と縮合した環状アミド化
合物が徐脈作用を示すことは公知である。〔特開昭ｊ／
−／／ＪｇＡ＆号公報、特開昭３３−３／１７２号公報
、特開昭！ｒ７−／り３弘ｚ２号公報、特開昭ｔ２−／
３♂ゲタ／号公報参照〕。

また、本発明の化合物と類似の構造を有する（式中、Ｒ
は水素原子またはメチル基を表わす。）で示されるβ−
アミノプロピオン酸アミド誘導体が知られているが〔ソ
連特許公報屋ｓ　＋！’　Ａ　、　　／　Ａ　３　：　
Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｐｉｃａ。

第２巻、７３３頁、ｌり６７年発行参照〕、同誘導体に
ついては一部麻酔作用を示すことのほか、他の生理活性
に関しては何の記載もない。

てφ そこでさらに新規ｌ循環系の医薬として有用な化合物を
見い出すべく、鋭意検討した結果、本発明に到達した。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明の要旨は下記−形成（Ｉ）：〔上記式
中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数／
−３のアルキル基、炭素数／〜ｊのアルコキシ基または
ハロゲン原子を表わし　Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立し
て水素原子、炭素数／〜どのアルキル基、フェニル基、
次式のフェニルアルキル基−（ＣＪ−１，、）ｎ−＋　
　＠　　（式中、ｎは／〜３の整数を表わす。）、テニ
ル基またイｎ はテトラヒドロフルフリル基を表わす。ノし、Ｆ＜’と
［（２が同時に水素原子を表わすことはない。

ａ及びｂはそれぞれ独立して、／〜３の整数を表わし、
■及びｍはそれぞれ独立して２〜夕の整数を表わす。〕
で示されるＮ−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸ア
ミド誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩
に存する。

以下、具体例を示し、本発明の詳細な説明する。

上記式（Ｉ）のＸ及びＹで表わされる炭素数ｌ〜ｊのア
ルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ロープチル基、５ｅｃ−
ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。また、炭素数／
〜夕のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、　　５ｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ
基等が挙げられる。またＹにおけるノ・ロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。Ｘ及びＹは、それぞれ、モノ置換、ジ置換
、トリ置換でもよく、また、Ｘがジ置換もしくはトリ置
換の場合は、置換基は互に同じでも異なっていてもよい
。

また、Ｙがジ置換もしくはトリ置換の場合、置換基は互
に同じでも異なっていてもよい。

またＲ１及びＲ２で表わされる炭素数ノ〜ｇのアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イノプロピル基、ローブチルａ、５ｅｃ−’チル基
、ｎ−ペンチル基、ローヘキシル基、ｎ−へブチル基、
ｎ−オクチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

また、薬学的に許容される酸付加塩とは、塩基性化合物
の毒性を実質的に増大しない酸の付加塩を意味する。

これらは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸のような鉱酸、
或いは、酢酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ハラトルエンスルホ
ン酸、グルクロン酸等の有機酸の塩が挙げられる。この
ようＺ酸付加塩は、本発明化合物を適当な溶媒に溶かし
、酸をそのまま、あるいは適当な溶媒に溶かして加える
ことにより得ることができる。適当な溶媒としては、例
えばエーテル、エタノール等が挙げられる。

本発明の化合物は、常法によりヒトに経口又は非経口で
適用される。経口的に用いる場合ば７回０．／〜ｉｏｏ
ηを７８７〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は７日０．０　／〜１０■を１日／〜ｊ回投与するの
が好ましく、また、直腸内投与の場合は７回０．／〜１
００ＴＮｉを７８７〜３回投与するのが好ましい。その
際、本発明の化合物（ｒ）あるいはその塩は、通常用い
られる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物
で利用するのが一般的である。医薬担体は固体でも液体
でもよく固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖
、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オｌ）−フ油、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水など
が挙げられる。

本発明の化合物を含んだ医薬は、種々の剤形をとること
ができ、固体担体を用いる場合は、錠剤、粉末、顆粒、
ゼラチンカプセル入り粉末もしくは顆粒、坐剤、又はト
ローチとすることができる。

固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は約／η〜１２とする。液状担体を用いる場合は、シロ
ップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、さらにアンプル入り
のような載置注射剤又は水性もしくは非水性の懸濁液と
することができる。

また、本発明の化合物（１）あるいはその塩をシクロデ
キストリン抱接化合物、あるいはリポソーム中に入れる
操作をして用いることもできるＯ 次に本発明の化合物の製造方法について述べる。

上記−形成（１）　　で示される本発明の化合物は、例
えば次の合成経路Ａ−Ｃに従い製造することができる。

く合成経路Ａ〉 （Ｉｆ） （Ｉ［［） 〔上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ”　　Ｒ”　　ａ、ｂ、１及び
ｍは既に定義したとおりであり、Ｒ３はハロゲン原子ま
たははスルホネートを表す。〕本経路は置換プロピオ／
酸アミドとフェニルアルキルアミノ誘導体との反応によ
り本発明の化合物を得る方法である。

上記化合物（ＩＩＩ）　　は上記化合物（ＩＩ）　　に
対して０．２〜！倍当量用いる。反応溶媒は反応に関与
しなければ特に限定されないが、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンｓの芳香族炭化水素；メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等のアルコール類；クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のノ・ロゲン化炭化水素；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングツコール、ジ
エチルエーテル等のエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度
は０〜２００℃好ましくは！０〜ｉｚｏ°Ｃで反応時間
はＯ，Ｓ−≠ざ時間、好ましくは／〜、２ｊ時間である
。反応に際し、脱酸剤として過剰の上記化合物（ｉｌｌ
）；　トリエチルアミン、ピリジン、シアサビシクロウ
ンデセン等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を存在させること
は反応を円滑に進める上で好ましい。

く合成経路Ｂ〉 （ＩＶ） （Ｖ） 〔上記式中、Ｘ、　Ｙ、　Ｒ’、Ｒ２，ａ、　ｂ、　ｌ
　　及びｍは既に定義したとおシであり、Ｒ４は水酸基
、ハロゲン原子、炭素数／〜夕の低級アルコキシ基また
は炭素数／〜！の低級アルコキシカルボニルオキ７基を
表ワス。〕 本経路は置換フェニルアルキルアミント置換β−アミノ
酸とを縮合することにより本発明の化合物を得る製造法
である。上記化合物（■））と・上・記化合′物１（■
）からアミ１ド：結合を′形成パし！上記目的化合物（
ＩＩ）を合成するには種々の方法を用いることができる
が例えば （１）、縮合剤、例えばシンクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）　、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）
などを用いて縮合する方法 （２）　　置換β−アミノ酸の反応性誘導体、例えば酸
ハライド（Ｒ４がハロゲン原子）、　混合酸無水物（Ｒ
４が低級アルコキシカルボニルオキシ基）、エステル（
Ｒ４が低級アルコキシ基）を上記化合物（ＩＶ）と縮合
する方などにより上記目的化合物（１）　　を得ること
ができる。

上記（１）の製造法では上記置換フェニルアルキルアミ
ン（ＩＶ）に対して上記置換β−アミノ酸（Ｖ）を０３
−２倍〆当量用いる。縮合剤は上記置換β−アミノ酸（
Ｖ）に対してＯ，Ｓ〜２倍当量好ましくはｏ、ｒ〜八へ
倍当量用いる。

反応溶媒は反応に関与しなければ特に限定されないが例
えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル類が挙げられる。反応温度は一弘θ℃〜弘θ℃で反
応時間はｏ、ｒ−≠ｒ待時間ある。

上記（２）の製造法では、上記置換β−アミンいる。必
要に応じて脱酸剤を用いると反応が円滑に進行する。脱
酸剤としては上記化合物（Ｖ）　　と直接反応しなけれ
ば特に制限はないが、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられ
る。反応溶媒は反応に関与しなければ特に限定されない
が例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メ
タノール、エタノール等のアルコール；ジクロロメタン
、りＸｕＱホルム等のノ）ロゲン化炭化水素；水などが
挙げられる。反応温度は一２０〜１００℃で好ましくは
一７Ｏ〜３０℃で、反応時間はｏ、５−ａｔ待時間ある
。

く合成経路Ｃ〉 （■） 十 Ｒ３Ｒ５ （Ｖｎ　） 〔式中、Ｘ、Ｙｌ　Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３，ａ、ｂ、’１及
びｍは既に定義したとおりであり、■λ５は炭素数／〜
♂のアルキル基、フェニル基、次数を表わす。）に示さ
れるフェニルアルキル基、テニル基またはテトラヒドロ
フルフリル本経路は置換β−アミノ酸アミド！アルキル
誘導体を縮合して、本発明の化合物を得る合成 いる。反応溶媒、反応温度および反応時間は、ミン、ピ
リジン等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基を存在させることは
反応を円滑に進める上で好ましい。

次に本発明を実施例により、さらに具体的に説明するが
、本発明はその要旨を越えない限り、これら実施例によ
り何ら制限を受けるものではない。

実施例／　（化合物＆／） ｊ−ｔＮ−（Ｊ、弘−ジメトキシフェネチル）、Ｎ−メ
チルアミン）プロピオン酸Ｎ’−（３，弘−ジメトキシ
フェネチル）アミドの３−クロロプロピオン酸Ｎ−（Ｊ
、≠−ジメトキ’／　７　ｘネチル）アミド／　０．１
７　ｒ　（弘Ｏｍｍｏ　１　）Ｎ−メチル−３１μｍジ
メトキシフェネチルアミン７．１　／　？　（弘Ｏｍｍ
ｏ　ｌ　）　　並びに炭酸カリウム！、！コ？をエタノ
ール／　ｊ　０ｔｎｌに懸濁し７０℃で１１時間攪拌し
た。反応混合物から溶媒を留去した残渣に水１０肩ｌを
加え、クロロホルム２０Ｊで抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶液をＰ取し溶媒を留去した。残漬をカラム
クロマトグラフィー（充填剤ニジリカゲル；展開溶媒ニ
ー２％二ンノールークロロホルム）に付して精製し目的
とする下記物性の油状物を得た。

収量１７　　／　　？　　（Ｊ　　タ、θ％　）質量ス
ペクトル（ｍ／　ｅ　）　：　’ｌ　ｊ　Ｏ（Ｍ）、コ
７り（基準ピーク） 赤外吸収スペクトル（ｃｙｎ　’）　：　／よ１０１／
乙！Ｏ実施例２−３０（表１中の化合物屋２〜ミノ）プ
ロピオン酸Ｎ’−（置換フェニルアルキル）アミドの合
成 実施例１における３−クロロプロピオン酸Ｎ−（３，弘
−ジメトキシ７エネチルアミドを下記衣７に示した相当
する３−クロロプロピオン酸Ｎ−（置換フェニルアルキ
ル）アミド、３−クロロプロピオン酸Ｎ−アルキル、Ｎ
−（置換）工二ルアルキル）アミドまたは、３−クロロ
プロピオン酸Ｎ−アリール、Ｎ−（置換フェニルアルキ
ル）アミドに換えて、実施例１と同様の方法で合成した
。その結果を下記衣１に示す。

実施例３／−６！（表λ中の化合物Ａ３７Ｎｇ３；＞３
−ＩＮ−（置換フェニルアルキル）　　Ｎ　−ク メチルアミノ）プロピオン酸Ｎ’　−（３，Ｉｔジメト
キシフェネチル）アミドの春Ａ゛実施例／におけるＮ−
メチル−３，４ｔ−ジメトキシフェネチルアミンを、下
記表−に示した相結果を下記表２に示す。

Ｎ′−フェネチルアミドの合成 、　　　〒ｅ 実施例／におけるＮ−メチル−３，弘−ジメトキシフェ
ネチルアミンと、３−クロロプロピオン酸Ｎ　−（３，
４Ａ−ジメトキシフェネチル）アミドをそれぞれ相当す
るＮ−メチルフェネチルアミンと、３−クロロプロピオ
ン酸Ｎ−フェネチルアミドに換えて、実施例／と同様に
して合成した。

収率（％）＝３／、弘 質量スペクトル（ｍ／ｅ　）　：　３　／　／　（Ｍ＋
／　）、−／り （基準ピーク） りｌ 赤外吸収スペクトル（副−Ｊ：／ｊ≠０．／６３♂実施
例ｊ７、！♂（表３中の化合物Ａ６７〜夕と）ｊ−ＩＮ
−（置換フェネチル）、Ｎ−アルキルアミノ）プロピオ
／酸ＮＬ　（置換フェネチル）Ｎ′−アルキルアミドの
Ａ威 り 実施例／におけるＮ−メチル−３，４ｔ−ジメトキシフ
ェネチルアミンと、３−クロロプロピオン酸Ｎ−（３，
≠−ジメトキシフェネチル）アミドを、それぞれ相当す
るＮ−アルキル−３，≠−置換フェネチルアミンと、３
−クロロプロピオン酸Ｎ−アルキル、Ｎ−置換フェネチ
ルアミドに換えて、実施例／と同様にして合成した。そ
の結果を下記衣３に示す。

これより、本発明の化合物の医薬としての特徴である抗
頻脈作用と血管拡張作用における薬理試験について述べ
る。

実施例タフ 本発明の化合物の抗頻脈作用について、モルモットを使
用して薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す
。

体重約！００７ＯＨａｒｔｌａｙ　　系雄性モルモット
を使用した。後頭部を殴打し頚部を脱臼させた後、心臓
を分離摘出した。クレブス−ヘンスライド液（ＫＨ液）
中でタタ係　Ｑ、−を係ＣＯ。

ガス通気下、心室筋、血管および周囲の結合組織を剥離
し、左右の心房を切り離した。右心耳にセルフインをか
け、反対側を結紮し、糸をピックアップにかけて、？タ
％０．−１％Ｃ０２ガス通気下、３７℃でＫＨ液コＯＷ
ｌｅを満たした栄養槽内に約０．２７の張力をかけて固
定した。インキュベーション開始から３０分後にＫ　Ｈ
液を交換しさらに３０分間放置し、心房の動きが安定に
なってからイソプロテレノール１０”Ｍを加えた。約７
５分後、心拍数が安定してから本発明の化合物を累積的
に加えていき、該化合物添加前の心拍数を３θ％低下さ
せる薬物濃度（Ｅ　Ｃ＊。）を求めた。その結果を下記
表１に示す。

表≠ ※比較のため、２−（Ｎ−メチル−Ｎ　−（３，１Ｉ−
−ジメトキ７フエネチル）アミノプロピル）−夕、６−
シメトキシフタリミジンー／−オン（ＡＱＡ−３２）〔
特開昭ｊ／−／／３ね窩号公報参照。〕についても同様
の試験を行った。

実施例ｚＯ 本発明の化合物のラット摘出血管におけるノルエピネフ
ィリン（ＮＥ）による収縮に対する弛緩作用について、
薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す。

ウィスター系雄性ラットを使用した。後頭部を殴打し放
血させた後、胸部大動脈を摘出した。

クレフスーヘンスライト液（ＫＨ液）中で脂肪組織を除
去し、幅約３朋に切断して輪状片を作製し、さらに長袖
方向に切開した切片を７り％０、−　ｊ　％ＣＯ，通気
下、３７／”ＣでＫＨｉ、２゜ｒｕｇを満たした栄養槽
内に輪層筋の走行に沿って懸垂固定し、３０分毎にＫ　
［−（液を交換しながらインキュベーションした／（張
力０．ｉｔ　？　）。約／時間後、ノルエピネフリン（
Ｎｅ）ｉｏ−７Ｍを加え収縮させた後ＫＨ液で洗浄し、
これを７時間おきに繰り返し３度目の収縮をさせた標本
に本発明の化合物を加えた。２０分間弛緩させた後、塩
酸パバベリン３×ＩＯ’−’Ｍを加え、約−０分間最大
弛緩となるまで収縮力を測定した。

該化合物の弛緩率は、パパベリンによる最大弛緩に対す
る百分率で表した。

その結果を下記表ｊに示す。

表よ 実施例乙／　急性毒性試験 本発明の化合物の急性毒性試験をマウスを用いて行った
のでその方法と結果を以下に示した。

く方　法〉 ＪＣＩ：ＩＣＲマウス（ＳＰＦ）の雄（６局舎）、。

に対し、／％トラガ／ト水溶液に懸濁した本発明の化合
物をマウス用金属製胃ゾンデによる強制投与で経口投与
し、７日間の観察期間を経た後、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ
−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法により、急性毒性値（Ｌ　Ｄ　５
゜）　を算出した。その結果を下記表乙に示した。

表６ ※比較データとして同様の試験を行った。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は抗頻脈作用、血管拡張作用などの薬理
作用を有し、坑不整脈薬、坑狭心症薬、坑高血圧薬など
の循環系の医薬として有用である。

勇＃＝＝；士

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して水素原子、炭
   素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基
   またはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれ
   ぞれ独立して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、フ
   ェニル基、次式のフェニルアルキル基▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、ｎは１〜３の整数を表わす。）、テニル基また
   はテトラヒドロフルフリル基を表わす。但し、Ｒ＾１と
   Ｒ＾２が同時に水素原子を表わすことはない。ａ及びｂ
   はそれぞれ独立して１〜３の整数を表わし、ｌ及びｍは
   それぞれ独立して２〜５の整数を表わす。〕で示される
   Ｎ−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体
   又はその薬学的に許容される酸付加塩。