JPH02138284A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍剤としてａ用なチアゾロキノロンカルボ
ン酸誘導体及びその製造法並びにそれらを含有する製剤
に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
癌の化学療法剤として、アルキル化剤。

抗腫瘍性抗生物質１代謝拮抗物質そしてアルカロイド類
等、種々の誘導体の開発研究が世界中で競われている。

そして今日、臨床で使用が可能な制癌剤は数十種に及ん
でいる。しかし、般には毒性及び副作用が強くじゅうぶ
んな治療効果をあげる化学療法剤は今だ得られていない
のが実情である。

また、抗菌活性をもっチアゾロキノロンカルボン酸誘導
体は既に知られており、本発明化合物と類似のものも出
願されている（特開昭５７−Ｎ６５８８号、特開昭５８
−１０３３９３号、特開昭６１−１８３２９２号、　Ｕ
、　　Ｓ、　　Ｐｘｌｅｎｔ　４，５５［Ｉ，１０４等
）が、それら化合物が抗腫瘍活性を持つことは知られて
いない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは種々のキノロンカルボン酸誘導体の生物活
性、とりわけ腫瘍細胞に対する阻害活性あるいはＤＮＡ
トポイソメラーゼＩ。

■等の酵素に対する阻害活性、インターカレーター能等
に関して広範な研究を行った結果、−紋穴 ［式中、Ｒは水素又は炭素数１〜６の低級アルキル基を
、Ｒ１及び望はそれぞれ独立して水素。

炭素数１〜６の低級アルキル又は１〜３個のフッ素によ
り置換されていてもよいフェニル基を、Ｘｌ及びＸ３は
それぞれ独立して水素（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ
基で置換されていてもよい炭素数１〜３の低級アルキル
基を、澤は水素又はアルコキシカルボニル基を、Ｒ７は
それぞれ独立して水素、メチル又はエチル基を、ｎは０
又は１を表す）、ピペラジノ。

３−メチルピペラジノ、３−フェニルピペラジノ又は４
−メチルピペラジノ基を表す。また＝は単結合あるいは
二重結合を表す］ で表されるチアゾロキノロンカルボン酸誘導体及びその
塩並びに水和物が優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し
た。しかも本発明化合物は、正常細胞に対する作用が極
めて少なく、変異原性作用も有さず、全く新しい範噴の
抗腫瘍剤であることが分った。更に本発明化合物は動物
に対する認容性に優れ、安全性の極めて高い薬物である
ことも分かり、本発明を完成した。

更に、本発明は本発明化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
も含むものであり、ヒト及び動物の癌の予防、改善及び
治療に有用なものである。

本発明化合物は経口投与により良く吸収されるが、非経
口的にも投与可能であり、組織への移行性も良好で、代
謝的にも比較的安定である。

次に本発明化合物の製造方法について説明する。

Ｒ′Ｊ ［Ｉ１］ ［Ｉ１１Ｆ ［Ｉ′］ ［式中、Ｚはハロゲンを示し、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３゜
Ｒ１，ＸＩ及びＸ２並びに＝は前記と同じ意味を表す］ 即ち、式［Ｉ］で表される化合物を式［ｍ］で表される
アミン類と、無溶媒下あるいは水。

アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ピリジン。

ピコリン等の溶媒中、室温から１６０℃の範囲で反応さ
せることにより本発明化合物［Ｉ′］を合成することが
できる。なお、式［Ｉ］で表される化合物のうち、カル
ボン酸のエステルである化合物（［Ｉ］又は［Ｉ’ｌ］
でＲが炭素数１〜６の低級アルキル基を表す化合物）は
常法に従って加水分解することによりカルボン酸（［■
］又は［Ｉ１３でＲが水素である化合物）にするこであ
る化合物に変換することができる。

なお、式［Ｉ１］で表される化合物は、以下のルートに
より合成することができる。

うち、−がアルコキシカルボニルである化合物も常法に
より加水分解することにより団が水素次に式［Ｉ］で表
される化合物は所望ならばその塩に常法に従って変換す
ることができる。

例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸
塩、乳酸塩、酢酸塩等の酸付加塩、あるいはナトリウム
、カリウム、マグネシウム。

亜鉛、白金等の金属塩、ジメチルアミノエタノール、メ
チルアミノエタノール、トリエタノールアミン、グアニ
ジン等の有機塩基との塩が挙げられる。

一般式［Ｉ］で表される化合物もしくはその薬理的に許
容される塩を含有してなる医薬組成物は投与の目的及び
方法により、常法により調製された錠剤、顆粒剤、粉剤
、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の形で経口的ある
いは非経口的に投与することができる。

例えば錠剤の場合には錠剤１個あたり５０〜２０００ｍ
ｇの活性成分を含有する錠剤が好適に用いられる。錠剤
の調製にあたっては、賦形剤（例えば乳糖、グルコース
、蔗糖、マンニット、メチルセルロース等）、崩壊剤（
例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、結晶性セルロース等）、滑
沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、
結合剤（例えばゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース等）、界面活性剤（例えば蔗糖脂肪酸エ
ステル、ソルビット脂肪酸エステル等）等を常法に従っ
て用いる。顆粒剤の調製にあたっては賦形剤（例えば乳
糖、蔗糖等）崩壊剤（デンプン等）、結合剤（ゼラチン
等）等を常法により用いる。

粉剤の調製にあたっては、賦形剤（例えば乳糖、マンニ
ット等）等を常法に従って用いる。

カプセル形態にあってはカプセル１個あたり５０〜２０
００ｍｇの活性成分を含有するカプセルが好適に用いら
れる。カプセル剤の調製にあたっては、ゼラチン、水、
蔗糖、アラビアゴム、ソルビット、グリセリン、結晶性
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を常
法により用いる。

シロップ剤の調製にあたっては、糖（例えば蔗糖）、水
、エタノール等を常法により用いる。

注射剤の調製にあたっては溶剤［例えば水、生理食塩水
、植物油（例えばオリーブ油、落花生油）、オレイン酸
エチル、プロピレングリコール等］、可溶化剤（例えば
安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン
等）、等張化剤（例えば食塩、グルコース等）、保存剤
（例えばフェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール等）、抗酸化剤（例
えばアスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）等を常
法により用いる。

これらの注射剤は、通常静脈内投与に供せられるが、動
脈内投与、゛腹腔的投与、胸腔内投与等も可能である。

投与量は投与方法、年齢、症状等によって異なり、また
投与方法も症状や投与量によって変えることができるが
、例えば注射剤として静脈内投与する場合は０．２５〜
１００■／ｋｇで、また経口的に投与する場合は１〜８
００■／ｋｇの範囲で投与可能である。

〔実施例〕

次に本発明化合物の製法及びその抗腫瘍活性を実例をも
って説明する。

実施例１ ６０％水素化ナトリウム８−１２　ｇ　（０，２０３ｎ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　１５０　
ｍｌに懸濁しこの溶液中に水冷下でマロン酸ジエチル３
２．５９　ｇ　（０，２０３＋ａｏｌ）を滴下し、室温
で１時間攪拌した。この溶液中にイソチオシアン酸フェ
ニル２５．０　ｇ　（０，１８５１１ｏｌ）を水冷下で
滴下した。

同温度で１時間攪拌後、析出品を枦取した。析出品はエ
ーテルで洗浄後ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解
し、水冷下でｐ−メトキシベンジルクロライド１８．１
４　ｇ　（０、ｌｌ６ｎ＋ｏｌ）を滴下した。

室温で１時間攪拌後、反応液を氷水２００　ｍｌ中に注
ぎ、クロロホルム抽出した。クロロホルム層は水洗し、
無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣の淡黄色油状物をあら
かじめ２００℃に加熱したジフェニルエーテル１５０ｍ
１中に注意して加え、２２０℃で１５分間加熱した。冷
浸、反応液にｎ−ヘキサン３００　ｍｌを加え冷蔵庫中
で２時間放置した。析出品をか取しｎ−ヘキサン、エー
テルの順に洗浄後エタノールより再結晶して、淡黄色針
状晶の目的物を２０．８２　ｇ得た。

融点：９２〜９３℃ 元素分析値：Ｃ２ＯＨ粉ＮＱ４Ｓ 計算値：　Ｃ：６５．０２　、　Ｈ，５，＋８．　Ｎ　
、３．７９実測値：　Ｃ；６５．１０　、　Ｈ，５，１
？、　Ｎ　、３．７７実施例２ （０，０４６ｎｏｌ）を徐々に加えた。同温度で１時間
さらに室温で１時間攪拌した。反応液を氷水３００　ｍ
ｌ中に注ぎ、クロロホルム抽出した。クロロホルム層は
水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をｎ−ヘキサ
ン−エーテル混液に懸濁して枦取し黄色粉末品の目的物
をＩＯ，０ｇ得た。

融点＝１５２〜１５５℃（分解） Ｍａｓｓ　　二　２４９　　（Ｍ”） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣＪ３　、　　δ、ｐｐｍ）。

１．５３　（３Ｈ，ｔ、　　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）　、
　４．５６　（２Ｈ，ｑ、　　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）　
、　７．２２〜７．７６、８．０５〜８．１６　（４Ｈ
，ｍ、　Ｃｓ　、ｅ　−Ｈ）実施例３ トリフルオロメタンスルホン酸４１．４ｇ（０，２７６
ｎｏｌ）　、　　）リフルオロ酢酸１８３．９　ｇ（１
，６１ｎｏｌ　）及びアニソール２９．８　ｇ　（０，
２７１＋ａｏｌ）の混液中に、食塩−氷浴中で冷却しな
がら、４−ハイドロキシ−２−（４−メトキシフェニル
メチルチオ）−３−キノリンカルボン酸エチル１７．０
ｇチルの合成 ６０％水素化ナトリウム７、０４　ｇ　（０，１７６ｎ
ｏｌ）を無水ＴＨＦ１５０ｍｌに懸濁した溶液中に水冷
下でマロン酸ジエチル２８．１９　ｇ　（Ｑ、＋７６１
１０１）を滴下し、室温で１時間攪拌した。この溶液中
にｍ−フルオロフェニルイソチオシアネート２５．０ｇ
（０，１６０ｍｏｌ）を水冷下で滴下した。同温度で１
時間攪拌後析出品を枦取した。析出量はエーテルで洗浄
後、ジメチルホルムアミド１６０ｍ１に溶解し、水冷下
でｐ−メトキシベンジルクロライド２７．５６　ｇ　（
０，１７６ｎ＋ｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後
、反応液を氷水２００　ｍｌ中に注ぎ、クロロホルム抽
出した。クロロホルム層は水洗し、無水芒硝で乾燥後濃
縮した。残渣の淡黄色油状物を、あらかじめ２００℃に
加熱したタウサームＡ９０ｇに注意して加え、２２０℃
で１０分間加熱した。冷後反応液をシリカゲルカラム（
溶出溶媒ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝１　：　１）で
精製し、淡黄色粉末品の目的物をＩＯ，４６ｇｆＱた。

融点−１１４〜１１５℃ 元素分析値：　Ｃ２ＤＨ１８ＦＮＯ４Ｓ計算値：Ｃ；６
２．０Ｇ、　Ｈ；４．６Ｂ、　Ｎ、３．６２実測値：　
Ｃ、６２，２６、Ｈ、４，７３，Ｎ　、　３ＪＯ実施例
４ ７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプト−３ト
リフルオロメタンスルホン酸２７．０ｇ　（０，１８ｉ
ｏｌ）、）リフルオロ酢酸１９−９ｇ　（１，０５ｉｏ
ｌ　）及びアニソール１９．５ｇ　（０，１８ｒａｏｌ
　）の混液中に食塩−氷浴中で冷却下７−フルオロ−４
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルメチルチオ
）−３キノリンカルボン酸エチル比７５　ｇ　（０，０
３１１１ｏｌ　）を徐々に加え、同温度で１時間さらに
室温で１時間攪拌した。反応液を氷水３００ｍ１中に注
ぎエーテル３００　ｍｌを加えて析出量を枦取し、水、
次いでエーテルで洗浄して黄色粉末品の目的物を６．３
０ｇ得た。

融点二１８７〜１８８℃（分解） 元素分析値：　Ｃ１２ＨＩＯＦ　Ｎ０１ｓ計算値：　Ｃ
：５３．９２　、　Ｈ；３．７７、　　Ｎ　；ｓ、２４
実測値：　Ｃ，５３，８９、Ｈ，３，８０，Ｎ　、５゜
１７実施例５ ６．７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニルメチルチオ）−３−キノリンカルボン酸エ
チルの合成 ３．４−ジフルオロアニリン１２６．０　ｇ　（１、Ｑ
ｍｏｌ）　。

二硫化炭素７６．０ｇ　（１、Ｏｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン３０３．６　ｇ　（３，Ｏｍｏｌ）の混合物を
冷蔵庫中で１週間放置した。析出量を枦取しエーテルで
洗浄して黄色結晶を２３９．７ｇ得た。

上記の黄色結晶９２．０ｇ　（０，３０＋ｎｏｌ　）及
びトリエチルアミン４６ｍ１　（０，３３ｉｏｌ　）を
無水クロロホルム２００　ｍｌに溶解し０℃以下でクロ
ロ炭酸エチル３２ｍ１　（０，３３ｉｏｌ　）を滴下し
た。滴下終了後、直ちに氷水で２回洗い無水芒硝で乾燥
後濃縮し、残渣を減圧蒸留により精製して沸点８３°Ｃ
（１０ｍｍＨｇ）の３．４−ジフルオロフェニルイソチ
オシアネートを４４．８ｇ得た。

６０％水素化ナトリウム９−６　ｇ　（０，２４ｉｏｌ
　）を無水ＴＨＦ２００ｍｌに懸濁した溶液中にマロン
酸ジエチル３２．０ｇ　（（１，２Ｏｎ＋ｏｌ　）を滴
下し、室温で３０分間攪拌した。この溶液中に上記イソ
チオシアネート３４．２３　ｇ　（０，２ｎｏｌ）を水
冷下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液に無
水ジメチルホルムアミド２０ｍ１を加えた後、水冷下で
ｐ−メトキシベンジルクロライド３１．３　ｇ　（０，
２０ｉｏｌ　）を滴下し、室温で１夜放置した。反応液
にクロロホルム５００　ｍｌを加えて水洗し無水芒硝で
乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ベ
ンゼン）で精製し淡黄色油状物を７７．９ｇ得た。

上記の油状物２４．８　ｇ　（５５ｍｍｏｌ）をジフェ
ニルエーテル８０ｍ１に溶解し２５０℃で２０分間加熱
還流した。冷浸、反応液にｎ−ヘキサンを加えて析出量
を枦取し、酢酸エチルより再結晶して無色プリズム品の
目的物を１８．０ｇ得た。

Ｍａ　ｓ　ｓ　；　４０５　　（Ｍ”　）Ｈ−ＮＭＲ（
ｉｎ　ＣＤＣｊ！３．　　δ、ｐ　ｐ　ｍ）　＋１．４
８　（３Ｈ，ｔ、　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）　、　３．７
７　（３Ｈ，Ｓ、Ｏ旦Ｈ３）　、　４．４１〜４．６３
　（４Ｈ，ｍ、　　Ｓ−ＣＨ２−、Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３
）、６．７７〜７．６５（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．
５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｃ。

−Ｈ）、７．８９　（ＩＨ，ｄｄ、ｃｇ、−Ｈ）実施例
６ ６．７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプト
６、７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（４
−メトリフルオロ酢酸１５４　ｍｌ　（２，０ｍｏｌ）
及びトリフルオロメタンスルホン酸５２ｍ１　（０，５
９ｎｏｌ　）の混合物を一４０℃に冷却しアニソール６
３ｍ１　（０，５８ｎｏｌ　）を加えた。この溶液に６
，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニルメチルチオ）−３−キノリンカルボン酸エチ
ル３９．９ｇ（０，０９８ｎｏｌ）を−４０℃で徐々に
加えそのまま一２０℃まで自然に昇温させた。反応液を
氷水５００ｍ１中に注ぎエーテルを加えて析出品を炉底
し、エーテルで十分に洗浄して黄色結晶の目的物を２７
．３ｇ得た。

Ｍａ　ｓ　ｓ　：２８５　　（Ｍ”） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３　、　　δ、ｐｐｍ）。

１．４１　（３Ｈ，ｔ、　　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）　、
　４．４１　（２Ｈ，Ｑ、Ｃ００Ｃ贈ＣＨ３）　、　　
７．４９　（Ｉ　Ｈ。

ｄ　　ｄ、　　　ｃａ　　　−Ｈ）　　、　　　７．８
７（ＩＨ，ｄｄ、　　　ｃｓＨ） 実施例７ ２、３．４−　）リフルオロアニリン１００．０　ｇ　
（０，６８ｎｏｌ　）及びトリエチルアミン２０６．４
　ｇ　（２，０４ｎｏｌ　）の溶液中に二硫化炭素５１
．８ｇ　（０，６８請ｏｆ　）を−１０〜−８℃で滴下
した。冷蔵庫中で１週間放置し、析出品を炉底し、１３
８．８ｇ得た。

上記の析出品１３８．８　ｇ　（０，４３ｎｏｌ　）及
びトリエチルアミン４７．６ｇ　（０，４７ｎｏｌ　）
を乾燥クロロホルム２５（ｌ　ｍｌに溶解し、−５℃〜
−１℃でクロロ炭酸エチル５１．Ｉｇ（０，４７ｎｏｌ
　）を滴下した。

同温度で１時間攪拌後、反応液を氷水で洗浄し、無水芒
硝で乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶
媒　ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝４　：　１）で精製
して２．３．４−トリフルオロフェニルイソチオシアネ
ート５５．４ｇを得た。

６０％水素化ナトリウム１２．８ｇ　（０，３２ｎｏｌ
　）を無水ＴＨＦ２７０ｍｌに懸濁した溶液中にマロン
酸ジエチル５１．Ｉｇ　（０，３２ｎｏｌ　）を滴下し
室温で１時間攪拌した。この溶液中に上記のイソチオシ
アネート５５．４ｇ　（０，２９ｎｏｌ　）を食塩−氷
浴中で冷却しながら滴下した。室温で３０分間攪拌後減
圧濃縮し、残渣をエーテルに懸濁してン戸数した。炉底
した結晶をジメチルホルムアミド２８０ｍ１に溶解し、
水冷下でｐ−メトキシベンジルクロライド４８．２ｇ　
（０，３１ｎｏｌ　）を滴下、した。室温で１．５時間
攪拌後、反応液に水３Ｈｍｌを加えクロロホルム抽出し
た。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後、濃縮し
、淡黄色油状物を１３３．３ｇ得た。

上記の油状物１３３．３ｇをジフェニルエーテル３００
　ｍｌに溶解し、２００〜２４０℃で２０分間加熱した
。冷後反応液にｎ−ヘキサン６００　ｍｌを加え冷蔵庫
中で１夜放置した。析出品を炉底し、ｎ−ヘキサンで洗
浄して、淡黄色粉末品の目的物を６８．１ｇ得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｊ！３．　　δ、ｐｐｍ）。

１．５０　（３Ｈ，ｔ、　　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）　、
　３．７７　（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ）、４．４６（ＩＨ
，ｓ、５−ＣＩ−１２−）　、　４．５３　（２Ｈ，ｑ
、　　Ｃ００ＣゆＣＨ３）。

６．７７〜７．４７　（４Ｈ，ｍ、　　Ａ　ｒ−Ｈ）　
、　　７．７２　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｃ５−Ｈ） 実施例８ トリフルオロメタンスルホン酸４６．２　ｇ　（０，３
１ｎｏｌ）、）リフルオロ酢酸２１１．７　ｇ　（１，
８５ｎｏｌ　）及びアニソール３３、Ｉ　ｇ　（０，３
１＋＋＋ｏｌ　）の混液に６７、８−　）リフルオロ−
４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルメチルチ
オ）−３−キノリンカルボン酸エチル２２．３ｇ　（０
，０５ｎｏｌ　）を−３０〜−２０℃で徐々に加えた後
、水冷下で２時間さらに室温で１時間攪拌した。反応液
を４０℃以下で減圧濃縮し残渣に氷水及びｎ−ヘキサン
を加えて析出品を炉底した。炉底した結晶は再度エーテ
ルに懸濁して炉底し、黄色粉末品の目的物を１４．２　
ｇ得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（１ＩＩＣＤＣｉ３　、　　δ、ｐｐｍ）
。

１．５１　（３Ｈ，ｔ、ｃｏｏｃ）Ｉｚｃ山’）、４．
５４（２Ｈ，ｑ、Ｃ００Ｃ川ＣＨ３）　、　　７．７１
　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄｄ、Ｃ５−Ｈ） 実施例９ 実施例ＩＱ ４−ヒドロキシ−２〜メルカプト−３−キノリンカルボ
ン酸エチル６００　ｍｇ　（２，Ｈｍｍｏｌ）及びフェ
ナシルブロマイド５３０ｍｇ　（２，６６ｎｍｏｌ）を
エタノール３１１ｍ１に加え３０分間加熱、還流した。

反応液を濃縮し、残渣をエーテル−エタノールから結晶
化させ、析出量を戸数した。戸数した結晶をトリフルオ
ロメタンスルホン酸３ｍｌ中に加え、室温で１０分間攪
拌した。反応液を氷水２０ｍＪ中に注ぎ、析出量を戸数
した。戸数した結晶は水洗後塩化メチレンーメタノール
より再結晶して白色粉末品の目的物を３００ｍｇ得た。

融点＝２８０〜２８２℃（分解） 元素分析値：　Ｃｍ　Ｈｓｓ　Ｎ０３Ｓ計算値：　Ｃ；
６７．２８　、　Ｈ：３．４５．　Ｎ　、　４．３６実
測値：　Ｃ、６６，７Ｇ　、　Ｈ、３，４ｇ、　Ｎ　、
　４．３７フーフルオロー４−ヒドロキシ−２−メルカ
プト−３−キノリンカルボン酸エチル６００　ｍｇ　（
２，２４ｍ＋ａｏｌ）及びフェナシルブロマイド４９０
ｍｇ　（２，４６ｍｎｏｌ）をエタノール３０ｍ１に加
え、４時間還流した。反応液を濃縮し、残渣をエーテル
−エタノールに懸濁して戸数し戸数した結晶をトリフル
オロメタンスルホン酸３ｍｌに加え室温で１０分間攪拌
した。反応液を氷水２０ｍ１中に注ぎ、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃
縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒　クロロホ
ルム：メタノール：濃アンモニア水＝２０：５：１→ク
ロロホルム：メタノール＝ｌＯ：１）で精製した。クロ
ロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝２０：５：１
により、８−フルオロ−５−オキソ−１−フェニル−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキノリン−４−カルボン酸
エチルが溶出し、白色粉末品の目的物を７０ｍｇ得た。

融点：２６７〜２６９℃ 元素分析値：　ｃ２ＤＨ，Ｆ　Ｎ０Ｉ３計算値：　Ｃ；
ｆｉ５．３８　、　Ｈ，３，８４，Ｎ　、３．８１実測
値：Ｃ；６５．２７．　Ｈ，３，８３，Ｎ、３．８６ク
ロロホルム：メタノール フルオロー５ーオキソー１ーフェニル−５Ｈ−チアゾロ
［３．２−ａｌキノリン−４−カルボン酸が溶出し、黄
色粉末品の目的物を２６０ｍｇ得た。

融点：２８７〜２９０℃（分解） 元素分析値：　Ｃ．　）Ｉ２ＤＦ　ＮＱ３Ｓ計算値：Ｃ
；６３．７１．　Ｈ．２．９７，　Ｎ；４．１３実測値
：Ｃ；６２．９２．　Ｈ．２．９４，　Ｎ．４．０８実
施例１１ キノリン−４−カルボン酸の合成 ８−フルオロ−５−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−チア
ゾロ［３．２−ａｌキノリン−４−カルボン酸２２０　
ｍｇ　（Ｑ．６Ｓ＋ｕｏｌ）　、　３−ピロリジンメタ
ナミン１０Ｇ　＋ｓｇ　（１．　ｌ１ｍ＋ｅｏｌ　）及
び１．８−ジアザビシクロ［５，　４．　０１　−　７
−ウンデセン１００　ｍｇ　（０．　６６ｍｍｏｌ）を
無水アセトニトリル２ｍｌに加え１時間加熱還流した。

冷浸、析出量を戸数し、アセトニトリル次いでエーテル
で洗浄して淡黄色粉末品の目的物を２３０■得た。

融点：２９０〜２９３℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２３　Ｈｚｔ　Ｎ３　０３３　・２１
５　１−１２０計算値：Ｃ；６４．７Ｌ　Ｈ．５．＋５
．　Ｎ；　　９．８５実測値：　Ｃ　、６４．７３　、
　Ｈ　、４．９９，　Ｎ　、１０．０３実施例１２ ７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプト−３−
キノリンカルボン酸エチル１．０　ｇ　（３．７４ｍ＋
ｅｏｌ）　、　　α−ブロモ−α−フェニルアセトアル
デヒドジメチルアセタール１．３８　ｇ　（５，６：Ｊ
ａｎｏｌ）及び無水炭酸カリウム１．０３ｇ（７゜４５
ｎ＊ｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８ｒ
ｎｌに加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し残渣に水を加え酢酸で中、和後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮
し、残渣をエーテルに懸濁して戸数した。

戸数した結晶を濃硫酸５ｍｌに加え、室温で２０分間攪
拌した。反応液を氷水２０ｍ１中に注ぎ析出量を戸数し
た。戸数した結晶はシリカゲルカラム（溶出溶媒ＣＨＣ
ｊｉ３　’）で精製し、淡黄色粉末品の目的物を０．４
３ｇ得た。

Ｍａ　ｓ　ｓ　：　３６７　　（Ｍ”　）実施例１３ ８−フルオロ−５−オキソ−２−フェニル−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチル４
００　ｍｇ　（１，１ｎｕｅｏｌ　）及び３−ビロリジ
ンメタナミン２２０　ｍｇ　（２，２１１１ｒａｏｌ　
）を乾燥ジメチルス／ｌ。

ホキシト４ｍｌに加え７０℃で３時間攪拌した。反応液
を氷水２０ｍ１中に注ぎ、クロロホルム抽出した。クロ
ロホルム層は水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣を
シリカゲルカラム（溶出溶媒クロロホルム：メタノール
：濃アンモニア水＝２０：　５　：　１）で精製した。

溶出物を水酸化カリウム２５０　ｍｇ　（４，４６ｎ＋
ｎｏｌ）を溶解した水（１２ｍｌ）−エタノール（２，
５ｍ１）混液に加え３時間加熱還流した。反応液を加熱
しながらエタノールを留去した後、熱時酢酸で中和した
。冷浸析出品を戸数し、水、エタノール、エーテルの順
に洗浄し黄色粉末品の目的物を３５０ｍｇ得た。

融点：２６７〜２７０℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２３Ｎ２１　Ｎ３０３Ｓ　−１１／４
Ｈ２０計算値：　Ｃ、５Ｂ、９０　、　Ｈ，５，６９，
Ｎ　：　８．９５実測値：　Ｃ、５８，９３、Ｈ、５，
３５，Ｎ　、　８．８５実施例１４ エチルの合成 ６．７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプト
−３−キノリンカルボン酸エチル１．０　ｇ　（３，５
１ｍｒａｏｌ）及びフェナシルブロマイド０．７７ｇ　
（３，８７ｎｕｅｏｌ）をエタノール５０ｍ１に加え１
時間加熱還流した。室温で１夜放置した後反応液を濃縮
し残渣をメタノール−エーテルに懸濁して戸数した。

戸数した結晶を濃硫酸１０ｍ１中に加え室温で３０分間
攪拌した。反応液を氷水３０ｍ１中に注ぎ析出量を戸数
し、水、メタノール、エーテルの順に洗浄して淡黄色粉
末品の目的物を０．５９ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｊ！３．　　δ、ｐｐｍ）
。

１．４７　（３Ｈ，ｔ、　Ｃ００ＣＨｚＣＨ：ｉ）　、
　４．４８　（２Ｈ，Ｑ、Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）、６．
８３　（ｉｆ−１，ｄ　ｄ。

Ｃｇ−Ｈ）、７．０３　（ＩＨ，ｓ、Ｃ２Ｈ）。

７．２３〜７．３７　（５Ｈ，ｍ、　Ａ　ｒ−Ｈ）　、
　８．２８　（ＩＨ，ｄｄ、ＣＢ　−Ｈ） 実施例１５ エチルの合成 ６．７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプト
−３−キノリンカルボン酸エチル１．０　ｇ　（３，５
１ｉｍｏｌ）　、　α−ブロモ−α−フェニルアセトア
ルデヒドジメチルアセタール０．９５　ｇ　（３，８８
ｎｎｏｌ）及び無水炭酸カリウム０．９７　ｇ　（７，
０２ｎｎｏｌ）を無水ＤＭＦ１０ｍｌに加え１００℃で
３時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸で中和後クロ
ロホルム抽出した。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で
乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ク
ロロホルム）で精製した。

溶出物をエーテルで結晶化させ析出量を戸数した。戸数
した結晶を濃硫酸５ｍｌ中に加え、室温で１０分間攪拌
した。反応液を氷水２５ｍ１中に注ぎ、約１０％メタノ
ールを含むクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は
水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラム（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して淡黄色粉末
品の目的物を０．３１ｇ得た。

ＣＤＣｊｊ３　　＋ｄ６　−ＤＭＳ 、１．４５（３Ｈ，ｔ、　　ｃｏ。

４３（２Ｈ，ｑ、Ｃ００ＣＨ２ ７６（５Ｈ，ｍ、Ａ　ｒＨ）。

Ｃ，−Ｈ）　、　　１１．ｓＱ　（ＩＨ。

９．０２　（ＬＨ，ｓ、Ｃ１−Ｈ） ＩＨ−ＮＭＲ（ｉｎ Ｏｌ　δ・　ｐｐｍ） ＣＨ２ＣＨ３）　、　　４ ＣＨ３）、７．１９〜７ １１．２２（ＩＨ，ｄｄ。

ｄｄ、ｃ、、−Ｈ）。

実施例１６ で精製した。溶出物を水酸化カリウム１４θｍｇを溶解
した水（９ｍｌ）’−Ｅ　Ｌ　ＯＨ（３ｍｌ）の混液に
加え、５時間加熱還流した。加熱しながら反応液のエタ
ノールを留去し、熱時酢酸で中和した。冷浸析出品を炉
底し、水、エタノール、エーテルの順に洗浄して黄色結
晶の目的物を２３０１１１ｇ得た。

Ｍａ　ｓ　ｓ　：　４３１　　（Ｍ”　）実施例１７ 合成 ７、トンフルオロ−５−オキソ−２−フェニル−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチ
ル２７０　ｍｇ　（０，７＋ａ１１ｏｌ　）及び３−ピ
ロリジンメタナミン１４０　ｍｇ　（１，４ｍｆｆ１ｏ
ｌ　）を乾燥ジメチルスルホキシド４ｍｌに加え、６０
℃で２時間攪拌した。反応液を水２０ｍ１中に注ぎ、ク
ロロホルム抽出した。クロロホルム層は水洗し、無水芒
硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶
媒　クロロホルム：メタノール＝ＩＯ：１）６フージフ
ルオロー４−ヒドロキシ−２−メルカプト−３−キノリ
ンカルボン酸エチル７００　ｍｇ　（２，４５ｎｎｏｌ
）及び２−クロロ−２−フェニルアセトフェノン６２０
　ｍｇ　（２，６９ｎｎｏｌ）をエタノール２５ｍ１中
に加え５時間加熱還流した。室温で１夜放置後析出品を
炉底した。炉底した結晶を濃硫酸１０ｍ１中に加え室温
で１．５時間攪拌した。反応液を氷水３０ｍ１中に注ぎ
、析出品を炉底し、塩化メチレン−メタノールより再結
晶して目的物を９５ｆ１ｍｇ得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｊ、＋　、　　δ、ｐｐｍ
）。

１．４９　（３Ｈ，ｔ、　　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）　、
　　４．５１　（２Ｈ，ｑ、Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）、６
．６７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｃｇ　−Ｈ）　、　　７．０６〜７．５７　（ＩＯＨ，
ｍ、　　Ａ　ｒ　−Ｈ）　、　　８．３４　（１１−１
，ｄ　ｄ、　　ｃ６−Ｈ）実施例１８ （溶出溶媒　クロロホルム：メタノール＝１０＝１）で
精製した。溶出物を水酸化カリウム４２４ｍｇを溶解し
た水（２５ｍｌ）−エタノール（１０ｍｌ）の混液に加
え、７時間加熱、還流した。加熱しながら反応液中のエ
タノールを留去し、熱時酢酸で中和した。冷徹、析出品
を炉底し、水、エタノール、エーテルの順に洗浄し、白
色結晶の目的物を８００■得た。

Ｍａ　ｓ　ｓ　：　５１３　　（Ｍ”　）実施例１９ 成 ７．８−ジフルオロ−５−オキソ−１，２−ジフェニル
５Ｈ−チアゾｏ　［３，２−ａｌキノリン−４−カルボ
ン酸エチル９１０　ｍｇ　（１，９７ｎ＋ｎ＋ｏｌ）及
び３−ピロリジンメタナミン３９５　ｍｇ　（３，９４
ｖ＋＋ｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド９ｍｌに加え
、６０℃で３時間攪拌した。反応液を水４０ｍ１中に注
ぎクロロホルム抽出した。クロロホルム層は水洗し、無
水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム６、
１．８−　）リフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカ
プト−３−キノリンカルボン酸エチル１．０ｇ（３，３
０ｎｎｏｌ）　、　　１．２−ジブロモエタン０．９３
ｇ（４，９５＋ａｍｏｌ）及び無水炭酸カリウムｌ、３
７ｇ（９，９１ｎｎｏｌ）を無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　５　＋ｎ
ｌに加え室温で１時間攪拌した。反応液を水２０ｍ１中
に注ぎ析出品を炉底した。炉底した結晶は塩化メチレン
ー工タノールより再結晶して白色針状晶の目的物を０．
８０ｇ得た。

融点：２２５〜２２６°Ｃ 元素分析値：　Ｃｕ　ＨＩＤ　Ｆ３　Ｎ０１Ｓ計算値：
　Ｃ、５１，０６、Ｈ、３，０６，Ｎ　；　４．２５実
測値：　Ｃ；５１．２９　、　Ｈ，３，０４，Ｎ　；４
．１５実施例２０ 合成 で精製した。溶出物に水酸化カリウム３４０ｍｇ（０，
０６ｉｎｏｌ）を溶解した水（１６ｍｌ）−エタノール
（３，５ｍ１）混液を加え、３０分間加熱還流した。

加熱しながら反応液のエタノールを留去し、熱時酢酸で
中和した。冷浸、析出品を戸数し、水。

メタノール、エーテルの順に洗浄して淡黄色針状晶の目
的物を３４０ｍｇ得た。

融点：２４８〜２５０℃（分解） 元素分析値：　Ｃ１０Ｎ１７　Ｆ２　Ｎ３０３３計算値
：　Ｃ、５３，５４、Ｈ、４，４９，Ｎ　、　１１．０
２実測値：　Ｃ；５３．４６　、　Ｈ；４゜４８．　Ｎ
　；　１０．９５実施例２１ ボン酸エチル５００　ｍｇ　（１，５２＋ｎｎ＋ｏｌ）
及び３−ピロリジンメタナミン３５０　ｍｇ　（３，４
９ｎ＋ｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド５ｍｌに加
え６０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水２０ｍ１中
に注ぎクロロホルム抽出した。クロロホルム層は水洗し
、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（
溶出溶媒　クロロホルム：メタノール＝ＩＯ：１）６、
７．８−　）リフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカ
プト−３−キノリンカルボン酸エチル３．０ｇ（９，８
９ｉｎｏｌ）　、　　ブロモアセトアルデヒドジエチル
アセタール２．９２ｇ　（１４，８２１１ＴＯＯ１）及
び無水炭酸カリウム２．７３ｇ　（１９，７５ｍｍｏｌ
　）を無水ジメチルホルムアミド２０ｍ１に加え８０℃
で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗し、無水
芒硝乾燥後濃縮した。残渣を濃硫酸２２ｇに加え、８０
〜９０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水１００　ｍｌ
中に注ぎ析出品を戸数した。戸数した結晶はシリカゲル
カラム（溶出溶媒　クロロホルム：メタノール：？ａア
ンモニア水＝２［Ｉ：５：１→クロロホルム：メタノー
ル＝ｌＯ：１）で精製した。クロロホルムニメタノール
：濃アンモニア水＝２０：５：１により、７．８．９−
　）リフルオロ−５−オキ’／　−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルが溶出し、
塩化メチレン−メタノールより再結晶して白色釧状晶の
目的物を０．２１ｇ得た。

融点：２３８〜２３９℃ 元素分析値：　Ｃ１４ＨＢ　Ｆ３　ＮＱ３Ｓ計算値：　
Ｃ、５１，３８、Ｈ、２，４６，Ｎ　、　４．２８実測
値：Ｃ；５１．４５．　Ｈ，２，３７，Ｎ　、　４．１
９次いでクロロホルム：メタノール＝ｌＯ：１により、
７．８．９−　）リフルオロ−５−オキソ−５Ｈチアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸が溶出し、
白色粉末品の［目的物を１．１３ｇ得た。

融点＝２６１〜２６３℃（分解） 元素分析値＝ＣＩ２１１４　Ｆ３　Ｎ０ＩＳ計算値：　
Ｃ，４Ｂ、＋１　、　Ｈ、１，３５，Ｎ　、４．６８実
測値：Ｃ；４７．９３．　Ｈ，１，２６，Ｎ、４．５８
実施例２２ ？、　８．９−トリフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾｏ　［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸４００
ｍｇ（１，３４ｖ＋＋ｏｌ）　、　　３−ビロリジンメ
タナミン２００ｍｇ（２，００＋ｎ１ｏｌ）及び１，８
−ジアザビシクロ［５，４，０１−７−ウンデセン２１
０　ｍｇ　（１，３８＋ｎｍｏｌ）を無水アセトニトリ
ル４ｍｌに加え１時間加熱還流した。冷浸析出品を戸数
し、アセトニトリル次いでエーテルで洗浄し、黄色粉末
品のＩ」約物を５００ｍｇ得た。

融点＝２１８〜２２０℃（分解） 元素分析値二Ｃｌ７ＨＳＦ２Ｎ３ｏ］５−Ｈ２０計算値
：　Ｃ、５１Ｊ８　、　Ｈ、４，，３１，Ｎ　；　１０
．５７実測値：　Ｃ、５１，４６、Ｈ、４，７＋、　Ｎ
　、　１０．８４実施例２３ １．４５（３Ｈ，ｔ、Ｃ００ＣＨ２Ｃ山）、２．５３（
３Ｈ，ｄｄ、Ｃｌ−Ｃ８４）、４．４６（２Ｈ。

ｑ、Ｃ００ＣＨｚＣＨ：ｉ）、６．７７　（ＩＨ，ｄ、
Ｃ２−Ｈ）、８．１７　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｃｅ　−Ｈ）
実施例２４ ６、７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メル
カプト−３−キノリンカルボン酸エチル１４．１５ｇ　
（０，１１４７＋ｅｏｌ）及びりｏｏアセトン４．７８
ｇ（０，０５２ｉｏ１）をエタノール７ＱＱ　ｍｌに加
え８時間加熱還流した。室温で２日間放置後析出品を戸
数した。戸数した結晶を濃硫酸３５ｍ１に加え、室温で
１時間攪拌した。反応液を氷水５００　ｍｌ中に注ぎ、
析出品を戸数した。戸数した結晶は水に懸濁して戸数し
、アセトン次いでエーテルで洗浄して目的物をＩＱ、５
５ｇ得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｌ３．　　δ、ｐｐｍ）。

？、　Ｉｔ、　９−　）リフルオロ−１−メチル−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸エチル６．０　ｇ　（０゜０１７６ｎｏｌ　
）及び無水ピペラジン？、８ｙ（０，０８８２ｎｏｌ　
）を乾燥ジメチルスルホキシド４　Ｇ　＋ｎｌに加え、
６０〜７０℃で１時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム
水溶液（炭酸カリウム３、Ｉ　ｇ、水１８０　ｍｌ）及
びクロロホルム１２１１　ｍｌを加えて振とう後、クロ
ロホルム層を分取した。

クロロホルム層はＩＮ塩酸で抽出した。塩酸層は５０％
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝ＩＯとし、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄し、
無水芒硝で乾燥後ａ縮し、残渣をエーテルに懸濁してン
戸数した。戸数した結晶を水酸化カリウム１．６８　ｇ
　（０，０３０ｍｏｌ）を溶解した水（２３０ｍｌ）−
エタノール（２５ｍｌ）混液に加え、１時間加熱還流し
た。反応液を約１５０ｍ１まで濃縮し、酢酸で中和した
。冷浸析出品を戸数し、水、メタノール、エーテルの順
に洗浄して、淡黄色粉末品の目的物を５．５７ｇ得た。

融点＝２２５〜２２８℃（分解） 元素分析値：　Ｃｌ７　Ｈｓ　Ｆ２　Ｎ３０３５　・２
Ｈ２０計算値：　Ｃ，４９，１５、Ｈ，４，６１，Ｎ　
：Ｉｏ、１２実測値：Ｃ；４８．８？、　Ｈ；４．５７
．　Ｎ；１０．１２実施例２５ ７．８トドリフルオロ−トメチル−５−オキソ５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａｌキノリン−４−カルボン酸エチル
５０［Ｉｍｇ　（１，４６ｍｍｏｌ）及び２−メチルピ
ペラジン７３０　ｍｇ　（７，２９ｎｏ＋ｏｌ）を乾燥
ジメチルスルホキシド５ｍｌに加え、７０〜８０℃で１
時間攪拌した。冷後反応液に炭酸カリウム水溶液を加え
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水芒硝
で乾燥後濃縮した。残渣を濃塩酸５ｍｌに溶解し酢酸エ
チルで洗浄した。塩酸層は５０％水酸化ナトリウム水溶
液で中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
は水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣をエーテルに
懸濁して戸数した。戸数した結晶を水酸化カリウム１３
０ｍｇ　（２，３２１１ｎｏｌ）を溶解した水（１８ｍ
ｌ　）−エタノール（２ｍｌ）ｉｉｌ！液に加え、１時
間加熱還流した。

反応液を約２７３に濃縮し、温時酢酸で中和した。

冷浸析出品を戸数し、水、メタノール、エーテルの順に
洗浄して微黄色粉末品の目的物を１４０ｍｇ得た。

融点：２２０〜２２３℃（分解） 元素分析：　Ｃ８８Ｈ１７Ｆ２　Ｎ３０３３計算値：Ｃ
；５４．’１５．　Ｈ，４，３Ｇ、　Ｎ、１０．６８実
測値：　Ｃ；５４．７４　、　Ｈ；４．４３．　Ｎ　；
　１０．５７実施例２６ ７．９−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−８−（
３−フェニル−１−ピペラジニル’）−５Ｈ−チアゾロ
？、、　８．９−トリフルオロ−１−メチル−５−オキ
ソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキノリン−４−カル
ボン酸エチル３００　ｍｇ　（０，８８ｎＩｌｏｌ）及
び２−７エ：ルビペラジン３２０　ｍｇ　（１，９７ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド３ｍｌに加え６０
〜７０℃で５時間攪拌した。冷後反応液に炭酸カリウム
水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
は飽和食塩水で洗浄し無水芒硝で乾燥後濃縮した。

残渣の赤色油状物をベンゼン−エーテルで結晶化させ、
析出品を戸数した。戸数した結晶を水酸化カリウム５０
ｍｇ　（０，８９ｍｎｏｌ）を溶解した水（７ｍｌ）−
エタノール（１ｍｌ）混液加え２時間加熱還流した。反
応液を熱時酢酸で中和し、冷浸析出品を戸数し、水、メ
タノール、エーテルの順に洗浄して淡赤色粉末品の目的
物を１０５■（６１，（１％）得た。

融点：２２１〜２２５℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３　Ｎ３０１８・２１５
Ｈ２０計算値：　Ｃ、５９，７＋　、　Ｈ、４ＪＩ、　
Ｎ　、　９．０８実測値：　Ｃ：５９．８？　、　Ｈ，
４，１１，Ｎ　；９．０８実施例２７ 戊 ？、　８．９−トリフルオロ−１−メチル−５−オキソ
５ｔｌ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸エチル５００　ｍｇ　（１，４６ｉＩＩｌｏｌ）　
、　３−ピロリジンメタナミン２２０　ｍｇ　（２，２
０＋ａ＋ａｏｌ）及び１８−ジアザビシクロ［５，４，
０１−７−ウンデセン２３０■（１，４９Ｈｏｌ）を無
水アセトニトリル５ｍｌに加え２時間加熱還流した。反
応液を濃縮し、残渣を濃塩酸５ｍｌに溶解し、酢酸エチ
ルで洗浄した。濃塩酸層は５０％水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層は水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラム（溶出溶媒　クロロホルム：メタノー
ル＝ＩＯ：１）で精製した。溶出物はエーテルで結晶化
させ、析出品を戸数した。戸数した結晶を水酸化カリウ
ム９０ｍｇ　（１，６０ｎｍｏｌ）　ヲ溶解した水（１
２ｍｌ）−エタノール（２ｍｌ）の混液に加え１時間加
熱還流した。反応液を約１７２に濃縮し温時酢酸で中和
した。冷浸析出品を戸数し、水、メタノール、エーテル
の順に洗浄して黄色粉末品の目的物を２６０ｍｇ得た。

融点＝２１８〜２２１　℃（分解） 元素分析値：　Ｃ１８ＨＩ７　Ｆ２　Ｎ３０１Ｓ　・Ｓ
／４　Ｈ２０計算値：　Ｃ；５１．９８　、　Ｈ；４．
７３．　Ｎ　；１０．１Ｇ実測値：Ｃ；５２．０９．　
Ｈ，５，＋７．　Ｎ；１０．０？実施例２８ 成 ７、８．９−　）リフルオロ−１−メチル−５−オキソ
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸エチル８００　ｍｇ、　３−エチルアミノメチルピ
ロリジン４２０ｍｇおよびＤＢＵ３５７ｍｇをアセトニ
トリル１２ｍ１に加え、４時間加熱還流した。反応液を
氷水５０ｍ１中に注ぎクロロホルムで抽出（３×２０ｍ
１）　した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄し、無
水芒硝で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（
溶出溶媒　塩化メチレン：メタノール＝５：２）で精製
し、黄色プリズム品の７．９−ジフルオロ−８−（３−
エチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−１−メチル
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−２］キノリン
−４−カルボン酸エチルを７９０ｍｇ得た。

上記結晶７８０ｍｇを水酸化カリウム２３０ｍｇ、水２
０ｍ１及びエタノール４ｍｌの混液中に加え、２，５時
間加熱還流した。反応液を濃縮し、残液を酢酸で中和し
、析出した結晶を戸数した。戸数した結晶をクロロホル
ム−メタノールより再結晶して、黄色粉末の目的物を４
２１　ｍｇ得た。

融点＝２３７〜２３９℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２１１Ｈ２１Ｆ２　Ｎ３０３Ｓ　（！
：　Ｌテ計算値：　Ｃ，５６，８６、Ｈ，５，０１，Ｎ
　；９．９５実測値：　Ｃ、５６，５７、Ｈ、４，８５
，Ｎ　、　９．７９実施例２９ ７８．９−）リフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−！］　キノリン−４−カルボン
酸エチル５００ｍｇ、　３−（（２−ヒドロキシエチル
）アミノメチルＪピロリジン４２０ｍｇ及びＤＢＵ２３
０ｍｇを無水アセトニトリル５ｍｌに加え１時間加熱還
流した。反応液を氷水３０ｍ１中に注ぎクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は無水芒硝で乾燥後濃縮した
。残渣を濃塩酸５ｍｌに溶解し酢酸エチルで洗浄し、水
層を５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。

クロロホルム層は水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。

残渣をベンゼン−エーテルで結晶化させ析出量を枦取し
７．９−ジフルオロ−８−［３−［＋２−ヒドロキシエ
チル）アミノメチル１−１−ピロリジニル］−１−メチ
ルー５−オキソ−５■−チアゾロ［３，２−！］キノリ
ンー４−カルボン酸エチルを５２０ｍｇ得た。

上記結晶ＳＩＱＩＩ１ｇを水酸化カリウムＩ　３０ｒｎ
ｇを溶解したエタノール３ｍｌ及び水１７ｍ１の混液中
に加え、７時間加熱還流した。反応液を約２７３に濃縮
し、酢酸で中和した。析出量を炉底し水次いでメタノー
ルで洗浄し黄色粉末の目的物を３１０ｍｇ得た。

融点＝２３４〜２３７℃（分解） 元素分析値：　ＣｚｏＨ２＋Ｆ２　Ｎ、０４Ｓ・１／２
）（２０として 計算値：　Ｃ：５３．８０　、　Ｈ，４，９７，Ｎ　；
９．４１実測値：　Ｃ、５３，６５、Ｈ、４，８３，Ｎ
　、　９．２９実施例３０ ６、７．８−　）リフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メ
ルカプト−３−キノリンカルボン酸エチル１．０ｇ０．
３ｎｎｏｌ　）及び２−クロロ−４′−フルオロアセト
フェノン０．６３　ｇ　（３，６５＋ａ１１ｏ１）をエ
タノール５０ｍ１に加え３時間加熱還流した。室温で１
夜放置した後析出品を炉底した。炉底した結晶をトリフ
ルオロメタンスルホン酸５ｍｌ中に加え室温で１０分間
攪拌した。反応液を氷水３Ｑｍｌ中に注ぎクロロホルム
抽出した。クロロホルム層は希アンモニア水次いで水で
洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣を塩化メチレ
ン−メタノールで再結晶し淡黄色板状晶の目的物を０．
２９ｇ得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣｉ３　、　　δ、ｐｐｍ）＋
１．４７　（３Ｈ，ｔ、　　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）　、
　　４．４８（２Ｈ，Ｑ、Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）、６．
！１４　（ＩＨ。

ｓ、　　Ｃ２−Ｈ）　、　７．００〜７．４０　（４Ｈ
，ｍ、　Ａ　ｒ−Ｈ）　、　８．１４　（１８，ｄｄｄ
、　　Ｃｓ　−Ｈ）実施例３１ ？、　８．９−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ０　［３，２−ａｌ
キノリン−４−カルボン酸エチル２５０　ｍｇ　（Ｌ　
５９ｍｍｏｌ）及び３−ピロリジンメタナミン１２０　
ｍｇ　（１，２０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシ
ド３ｍｌに加え６０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水
１０ｍ１中に注ぎ析出量を炉底した。析出量はクロロホ
ルム２５ｍ１に溶解し無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣を
シリカゲルカラム（溶出溶媒　クロロホルム：メタノー
ル＝Ｉ［ｌ：１）で精製した。溶出した黄色結晶に水酸
化カリウム１４０　ｍｇ　（２，５０ｎｕｎｏｌ）を溶
解した水（１０ｍｌ）−エタノール（３ｍｌ）混液を加
え、２時間加熱還流した。加熱しながら反応液のエタノ
ールを留去し、熱時酢酸で中和した。冷浸析出品を炉底
し、淡黄色粉末品の目的物を１８０ｍｇ得た。

融点：　１６０−１６３℃（分解） 元素分析値：Ｃ２３Ｈ坊Ｆ３　Ｎ３　Ｑ３Ｓ・７／４）
＋２０計算値：　Ｃ、５４，７０、Ｈ、４，２９，Ｎ　
、　８Ｊ２実測値：　Ｃ；５４．７１　、　Ｈ：３、？
＋、　Ｎ　、　８．４１実施例３２ ８−（３−エチルアミノメチル−４−メチル−１−ピロ
リジニル）−７，９−ジフルオロ−５−オキソ−２−フ
？、　８．９−　）リフルオロ−５−オキソ−２−フェ
ニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチル３００　ｍｇ　（０，２４ｎｎｏｌ）及
び３−エチルアミノメチル−４−メチルピロリジン２１
０ｍｇ（１，４８ａｕｅｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキ
シド３ｍｌに加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を
氷水１０ｍ１中に注ぎ約１０％メタノールを含むクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で
乾燥後濃縮し残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒　クロ
ロホルム：メタノール＝ＩＯ＝１）で精製した。溶出物
に水酸化カリウム１７０ｍｇ　（３，０３ｉｍｏｌ）を
溶解した水（８ｍｌ）−エタノール（１，８ｍ１）混液
を加え１時間加熱還流した。

加熱しながら反応液のエタノールを留去し熱時酢酸で中
和した。冷浸析出品を炉底し、水、メタノール、エーテ
ルの順に洗浄して淡黄色粉末品の目的物を２００ｍｇ得
た。

融点：２５９〜２６２℃（分解） 元素分析値：　Ｃｙ、Ｉ（２５Ｆ　２　Ｎ３０１Ｓ　・
５／４　Ｈ２０計算値：　Ｃ、６０，０５、Ｈ、５，３
３，Ｎ　、　８．０８実測値：　Ｃ、５９，９３、Ｈ、
５，０＋、　Ｎ　、　７．９５実施例３３ 成 ７、８．９−　トリフルオロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸エチル２００　ｍｇ　（０，５Ｏｎ＋ｍｏｌ）及
び３−メチルアミノピロリジン１００　ｍｇ　（１，０
ｎｎｏｌ　）を乾燥ジメチルスルホキシド２ｍｌに加え
、６０’Ｃで１時間攪拌した。反応液を氷水１０ｍ１中
に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗
し無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣に水酸化カリウム１
２０　ｍｇ　（２，１４ｖ＋＋ｏｌ）を溶解した水（６
ｍｌ）　−エタノール（２ｍｌ）ｉ液を加え、１．５時
間還流した。加熱しながら反応液のエタノールを留去し
、熱時酢酸で中和した。冷浸析出晶を炉底し、水。

エタノール、エーテルの順に洗浄して淡黄色粉末品の目
的物をＩｌｌＯｎｇ得た。

融点：２３１〜２３４℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２３ＨｔｇＦ　２　Ｎ３　Ｑ３Ｓ−１
／４　）１２０計算値：　Ｃ，６Ｇ、０６　、　Ｈ，４
，２７，Ｎ　；９．１３実測値：Ｃ；６Ｇ、１Ｇ、　Ｈ
：４゜＋７．　Ｎ　；　９．０４実施例３４ ル（２ｍｌ）ｉ液を加え、１．５時間還流した。加熱し
ながら反応液のエタノールを留去し、熱時酢酸で中和し
た。冷後乾燥を炉底し水、メタノール、エーテルの順に
洗浄して淡黄色粉末品の目的物を１６０ｍｇ得た。

融点＝２７２〜２７５℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２３Ｎ１９　Ｆ２　Ｎ３０３Ｓ　・Ｉ
／４１−１２０計算値：　Ｃ，６０，０６、Ｈ，４，２
７，Ｎ　、９．１３実測値：Ｃ；６０．０１．　Ｈ，４
，１７，Ｎ、８．９５実施例３５ ７、８．９−　トリフルオロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸エチル２００　ｍｇ　（０，５ｉｉｏｌ　）及び
Ｎ−メチルピペラジン１００　ｍｇ　（１，０ｎｎｏｌ
　）を乾燥ジメチルスルホキシド２ｍｌに加え６０℃で
１時間攪拌した。反応液を氷水１０ｍ１に注ぎクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水洗し、無水芒硝で
乾燥後濃縮した。残渣に水酸化カリウム１２０ｍｇ（２
，１４１ｎｏｌ）を溶解した水（６ｍｌ）−エタノ−？
、　８．９−トリフルオロ−５−オキソ−２−フェニル
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ
ン酸エチル２００　ｍｇ　（０，５Ｇｍｏｌ　）及び２
−メチルピペラジン１００　ｍｇ　（１，Ｏｎ＋ｎｏｌ
　）を乾燥ジメチルスルホキシド２ｍｌに加え６０’Ｃ
で１時間攪拌した。

反応液を氷水１０ｍ１中に注ぎクロロホルムで抽出した
。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮した。

残渣に水酸化カリウム１２０ｍｇ（２，１４ｎｉｏｌ）
を溶解した水（６ｍｌ）−エタノール（２ｍｌ）混液を
加え、１．５時間加熱還流した。

加熱しながら反応液のエタノールを留去し、熱時酢酸で
中和した。冷浸析出品を戸数し、水。

メタノール、エーテルの順に洗浄して淡黄色粉末品の目
的物を１９０ｍｇ得た。

融点：２０７〜２１１℃（分解） 元素分析値：Ｃ２３Ｈ氾Ｆ２　Ｎ３０３３−１／２　Ｈ
２０言１算値：　Ｃ、５９，５＋　、　Ｈ、４Ｊ４．　
Ｎ　、　９．０５実測値：　Ｃ、５９，７０、Ｈ、４，
３５，Ｎ　、　８．８７実施例３６ ルホルムアミド７ｍｌに加え１０（１℃で３時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後
濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホ
ルム）で精製した。

溶出物に濃硫酸２ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した。

反応液を氷水１０ｍｌ中に注ぎ、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮した
。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：塩化メチレン）
で精製し、目的物を１４０ｍｇ得た。

Ｍａ　ｓ　ｓ　：　４１１　　（Ｍ”　）実施例３７ ６、７．８−　トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メ
ルカプト−３−キノリンカルボン酸エチル７００ｍｇ（
２，３１ｎｉｏｌ）　、　２−ブロモオクチルアルデヒ
ドジメチルアセタール６５［Ｉｍｇ　（２，５７ｎｉｏ
ｌ）及び無水炭酸カリウム６４０　ｍｇ　（４，６３ｎ
ｎｏｌ）を無水ジメチの合成 ７、８．９−トリフルオロ−２−ｎ−へキシル−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾＯ［３，２−ａｌキノリン−４−カ
ルボン酸エチル１３（ｌ　ｍｇ　（０，３２ｎｉｏｌ）
及び３−ピロリジンメタナミン７０ｍｇ　（０，７０１
１ｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌに加え、
６０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水１０ｍ１中に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗
し無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（
溶出溶媒　クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精
製した。溶出物に水酸化カリウムＩｌＯｍｇ（１，４３
ｎｉｏｌ）を溶解した水（４ｍｌ）−ｘ９）−ル（１，
５ｍ１）混液を加え２時間加熱還流した。

加熱しながら反応液のエタノールを留去し、熱時酢酸で
中和した。冷浸析出品をン戸取し水洗して淡黄色粉末品
の目的物を７４ｍｇ得た。

融点：１８０〜２４０℃（徐々に分解）元素分析値：　
ＣＺＩ　Ｎ２７　Ｆ　２　Ｎ３０１Ｓ　・７／４　Ｈ２
０計算値：　Ｃ、５５，８０、Ｈ、６，２１，Ｎ　、　
８．４９実測値：Ｃ；５５．９２．　Ｈ，５゜９３．　
Ｎ　、　８．０６実施例３８ ６、７．８−　）リフルオロ−４−ハイドロキシ−２−
メルカプト−３−キノリンカルボン酸エチル５００ｍｇ
（１，６５ｎ＋ｎｏｌ）及び２−クロロ−２−フェニル
アセトフェノン４２０　ｍｇ　（１，８２ｕ＋ｏｌ）を
エタノール２０ｍ１に加え８時間加熱還流した。反応液
を室温で１夜放置し析出品をン戸取した。戸数した結晶
をトリフルオロメタンスルホン酸５ｍｌに加え、室温で
３０分間攪拌した。反応液を氷水５０ｍ１中に注ぎ、析
出品を戸数した。戸数した結晶は水洗後エタノールージ
メチルホルムアミドより再結晶して淡黄色針状晶の目的
物を３６０ｍｇ得た。

融点＝１８２〜１１１４℃ 元素分析値：　Ｃ２Ｂ　Ｎ１６　Ｆ３　Ｎ０ＪＳ計算値
：Ｃ；６５．１３．　）１．３．３６．　Ｎ、２．９２
実測値：　Ｃ；　６４．９１　、　Ｈ、３，５９，Ｎ　
、　３．０１実施例３９ ルボン酸エチルの合成 の合成 ７、８．９−　）リフォロー５−オキソー１．２−ジフ
ェニル−５Ｈ−チアゾ’　［３＋　２−ａ　］］キノリ
ンー４−カルボン酸エチル４００ｍｇ　（０，８３ｎ＋
ｎｏｌ）及び３−ピロリジンメタナミン１８０　ｍｇ　
（１，８０１１１１８０１）を乾燥ジメチルスルホキシ
ド２ｍｌに加え６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を
氷水２０ｍ１中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣を
濃塩酸５ｍｌに溶解し酢酸エチルで洗浄した。濃塩酸層
は５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗し、無水
芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出
溶媒　クロロホルム：メタノール＝ＩＯ：１）で精製し
溶出物をエーテルで結晶化させ、析出量を炉底した。炉
底した結晶を水酸化カリウム４０ｍｇ　（０，７１ｎｕ
ａｏｌ）を溶解した水（６ｍｌ）−エタノール（３ｍｌ
）混液に加え５時間加熱還流した。反応液を約１／２に
濃縮し、温時酢酸で中和した。冷浸析出品を炉底し、水
。

メタノール、エーテルの順に洗浄して黄色粉末品の目的
物を１６０ｍｇ得た。

融点＝２１８〜２２１℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２９ＨｚＩ　Ｆ２　Ｎ３ω５−Ｎ２゜
計算値：　Ｃ，６３，３８、）ｌ　、４．５９．　Ｎ　
、７．６５実測値：　Ｃ、６３，５６、Ｈ；　４．４０
．　Ｎ　、　７．３８実施例４Ｇ ６、７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メル
カプト−３−キノリンカルボン酸エチル２．０ｇ（６，
５９＋ｉｍｏｌ）及びフエナシルブｏｖイド１．４４ｇ
（７，２３ｍ１ｏｌ）をエタノール１００　ｍｌに加え
４時間加熱還流した。１夜室温で放置後析出品を炉底し
エタノール次いでエーテルで洗浄した。炉底した結晶を
トリフルオロメタンスルホン酸１０　ｍｌに加え室温で
１時間攪拌した。反応液を氷水１００ｍ１中に注ぎクロ
ロホルム抽出した。クロロホルム層の不溶物を情夫し、
炉液を濃縮し、残渣をエタノール−塩化メチレンより再
結晶して淡黄色針状晶の目的物を０４８４ｇ得た。

融点：２２８〜２３０℃ 元素分析値：０２ＤＨ１２Ｆ３ＮｏＩＳ計算値：　Ｃ、
５９，５５、Ｈ、３，０Ｇ、　Ｎ　、　３．４７実測値
：　Ｃ，５９，４２、Ｈ，２，９３，Ｎ　：３．４３実
施例４１ ルカラム（溶出溶媒クロロホルム）で精製し、溶出物を
エタノール−塩化メチレンより再結晶して淡赤色針状晶
の目的物を０．４４ｇ得た。

融点＝２５４〜２５６℃ 元素分析値：　Ｃ２０ＨＩ２　Ｆ３　Ｎ０ＩＳ計算値：
　Ｃ、５９，５５、Ｈ；　３．００．　Ｎ　、　３．４
７実測値：Ｃ；５９．３８．　Ｈ；２゜９９．　Ｎ　；
　３．３９実施例４２ ６、７．８−　）リフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メ
ルカプト−３−キノリンカルボン酸エチル１．Ｏｇ（３
，３ｍ１ｏｌ　）　、　α−ブロモ−α−フェニルアセ
トアルデヒドジメチルアセタール１．２１ｇ　（４，９
＋ｕｅθ１）及び無水炭酸カリウム０．９１　ｇ　（ｆ
ｉ、　５８Ｉｌｉｏｌ）を無水ＤＭＦ８ｍｌに加え８０
℃で３時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮した
。残渣に濃硫酸５ｍｌを加え室温で１０分間攪拌した。

反応液を氷水３０ｍ１中に注ぎ析出量を炉底した。析出
量は水洗後シリカゲルの合成 ７、８．９−　トリフルオロ−５−オキソ−１−フェニ
ル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸エチル３００　ｍｇ　（０，７４＋＋＋ｍｏｌ）
及び３−ピロリジンメタナミン１５０　ｍｇ　（１，５
ｉｍｏｌ　）を乾燥ジメチルスルホキシド３ｍｌに加え
６０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水１０ｍ１中に注
ぎクロロホルム抽出した。クロロホルム層は水洗し無水
芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出
溶媒　クロロホルム：メタノール＝ＩＯ：１）で精製し
、溶出した淡黄色油状物をエーテルで結晶化させて、淡
黄色粉末品の目的物を２２０ｍｇ得た。

融点：１７３〜１７６℃ 元素分析値：　Ｃ２５Ｎ２３　Ｆ２　Ｎ３０３Ｓ　−Ｈ
ｚＯ計算値：　Ｃ、５９，８７、Ｈ、５，０２，Ｎ　、
　８．３８実測値：　Ｃ，５９，８９、Ｈ，４，ｌｉ８
．　Ｎ　、１１．２９実施例４３ 成 ８−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−７゜９
−ジフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−５Ｈチアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチル８４
０　ｍｇ　（１，７４ｎａ＋ｏｌ）を水酸化カリウム２
００ｍｇ　（３，５６ｎａ＋ｏｌ）を溶解した水（２５
ｍｌ）　−ｚタノール（５ｍｌ）混液に加え１０時間［
８時間で水酸化カリウム２００　ｍｇ　（３，５６ｍ＋
ｕｌ）追加］加熱還流した。反応液を約２５ｍ１に濃縮
し、熱時、酢酸で中和した。冷浸析出品を更改し、水、
メタノール、エーテルの順に洗浄し黄色粉末品の目的物
を５５０ｍｇ得た。

融点：１６０〜１９０℃（分解） 元素分析値：　Ｃ２３Ｈｐｌ　Ｆ２　Ｎ３０３３・３／
４Ｈ２０計算値：Ｃ；５ｇ、９０．　Ｈ，４ｉ１．　Ｎ
、８．９６実測値：　Ｃ，５９，０Ｉ　、　Ｈ，４，４
５，Ｎ　；８．８３上記化合物３００ｍｇをメタノール
ｌ０ｍ１に懸濁し結晶が溶解するまでメタンスルホン酸
を滴下した。反応液の溶媒を留去し、残渣の赤色油状物
をメタノール−エーテルより結晶化させ黄色粉末品のメ
タンスルホン酸塩を２４０ｍｇ得た。

融点：２４１〜２４３℃（分解） 元素分析値−Ｃ２３Ｎ１９　Ｆ２　Ｎ３０３Ｓ−ＣＨ３
ＳＯ３−Ｎ２０ 計算値：　Ｃ，５Ｑ、６１　、　Ｈ，４，４２，Ｎ　；
７．３８実測値：　Ｃ、５０，３６、Ｈ、３，９７，Ｎ
　、　７．２８実施例４４ ト（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−７，９ジ
フルオロ−５−オキソ−２−フェニル−５Ｈ−チルの合
成 ７．８．９−トリフルオロ−５−オキソ−２−フェニル
５Ｈ−チアゾＯ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸エチル４４０　ｍｇ　（１，０９ｍｍｏｌ）及び３−
ピロリジンメタナミン２２０　ｍｇ　（２，２０ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド４ｍｌに加え６０℃に
２時間攪拌した。反応液を氷水２０ｍ１中に注ぎクロロ
ホルム抽出した。クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾
燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒　ク
ロロホルム；メタノール−１１１：１）で精製し淡黄色
油状物の目的物を３９０ｍｇ得た。

Ｍａ　ｓ　ｓ　：　４８３　　（Ｍ＋）実施例４５ 成 ８−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−７゜９
−ジフルオロ−５−オキソ−２−フェニル−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチル３
８０　ｍｇ　（０，７！Ｊｅｎｏｌ）を水酸化カリウム
９０ｍｇ（１，６０ｎｍｏｌ）を溶解した水（１０ｍｌ
）−エタノル（６ｍｌ）混液に加え３時間（２時間で水
酸化カリウム９０ｍｇ及び水５ｍｌを追加した）加熱還
流した。反応液を約１７２に濃縮し熱時酢酸で中和し冷
浸析出品を更改した。析出量を水２０ｍ１に懸濁し、熱
時酢酸を滴下して溶解させ不溶物を消去した。炉液を加
熱しながら５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し冷浸
析出品を更改し、水洗して淡かっ色粉末品の目的物を２
２０ｍｇ得た。

融点：＞３００℃ 元素分析値：　ＣＺＩ　Ｎ１９　Ｆ２　Ｎ３０１Ｓ　・
２Ｈ２０計算値：　Ｃ；５６．２０　、　Ｈ，４，７２
，Ｎ　；８．５４実測値：　Ｃ；５６．４５　、　Ｈ，
４，４０，Ｎ　、８．１８更に本発明の抗腫瘍剤は経口
投与により良（吸収されるが、非経口的にも投与可能で
あり、組織への移行性も良好で、代謝的にも比較的安定
である。

実施例４６　　　錠　　剤 実施例２９の化合物５００ｍｇ、ラクトース９０　ｍｇ
　、コーンスターチ４０ｍｇ１ポリビニールアルコール
４＋ｎｇ　％アビセル２８ｍｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム１ｍｇより常法により錠剤を作成する。

次に本発明化合物の抗腫瘍活性を以下に示す。

試験例１− ヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１に対する抗腫瘍作用２　Ｘ　
１０５個のＤＬＤ−１細胞を１０ｍ１の細胞培養液（Ｒ
ＰＩＪＩ−１６４０＋　１０％牛脂仔血清）に加えてよ
く混ぜ、その６０μｍを９６穴マイクロプレートに加え
、炭酸ガスインキュベーターで培養する。翌Ｈ１薬物を
含有する同培養液６０μｍを前日の培養液に加えて更に
３日間培養する。生細胞をクリスタル紫で染色し、細胞
数を数え、各薬物について５０％増殖抑制をもたらす濃
度（ＩＣｓｏ）を算出した。結果を以下に示す。

化合物 実施例２２ 実施例３１ 実施例３２ 実施例３３ 実施例３５ Ｉ　Ｃ３０（Ｉｌｇ　／　ｍｌ） ０．１８ ＜０．３１ ＜０．３１ ＜０．３１ ＜０．３１ 化合物 実施例４２ 実施例４３ 実施例４５ ＩＣ５０（μｇ／ｍ１） ０．３０ ０．２２ ０．０５ エトポシド　　　　０．８２ 根治困難とされるヒト大腸癌に対して、本発明化合物は
、トポイソメラーゼ■阻害活性を有する既存の抗癌剤エ
トポシドに比べ非常に強い作用を示した。

試験例２ トポイソメラーゼ■依存Ｄ　Ｎ　Ａ　ｌ、ｒＪ断活性ト
ポイソメラーゼ■依存ＤＮＡ切断活性（以下、ＴＤＣ活
性）は、Ｅ、Ｍ、ネルソンらの方法１コ［Ｐ＋ｏｃ、　
　Ｎａ１ｌ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、　　ＵＳＡ、、８１．
ｌ３６（１９８４３］に従って実施した。

即ち、５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７，５）　、１００ｍ
Ｍ塩化カリウム、０．５ｍＭジチオスレイトール、０．
５１１ＩＭエチレンジアミン四酢酸、３ｔｂｚｇ／ｍｌ
ウシ＋（＋【清アルブミン、１５μｇ／ｍｌプラスミド
ｐＢＲ３２２ＯＮ＾、１０μＭ塩化マグネシウム及びＩ
ｍＭアデノシン三リシリン酸成る組成物１８μｌに１μ
ｌの種々の濃度の本発明化合物溶液（２０％ジメチルス
ルホキシドを含むメタノール溶液）とミラーらの方法［
Ｉ，Ｂｉｏｌ、　　Ｃｈｅｍ、、　　２５６．９３３４
（１９８１）］に従って調製したトポイソメラーゼ■溶
液１μｌを加え３７℃で６０分間加温した。反応液に１
０％ドデシル硫酸ナトリウム及び５ｍｇ／ｍｌプロテア
ーゼＩ（をそれぞれ１μｌずつ加え、更に３７℃で６０
分間加温した。次いで、反応液を１．２％濃度のアガロ
ースゲルにのせ、８９ｍＭ）リス−ホウ酸（ｐ）１８Ｊ
）及び２ｄエチレンジアミン四酢酸の緩衝液中、５ＱＶ
で１２時間電気泳動を行った。

泳動後、ゲルをエチジウムプロミドで染色し、余分のエ
チジウムプロミドを水中で除去した後、紫外線吸収ラン
プ（波長３０２ｎｍ　）を用い、ＴＤＣ活性の有無を検
出した。ＴＤＣ活性を、ＤＮＡの切断により生成する直
線状ＤＮＡ　（リニアーＤＮＡ）を指標にして検出する
ことができる。

なお、試験化合物５０μＭ以下で直線上ＤＮＡが１０〜
２０％生成された時を＋、２０〜３０％生成された場合
を１Ｆ、３０％以上の場合を掛とした。

化合物　１’　Ｄ　Ｃ活性 実施例２４＋ 実施例２５十 実施例２６］（ 実施例２８＋ 実施例３４　　　　　廿 本発明化合物は強いＴＤＣ活性を有する。

試験例３ 核酸合成に対する作用 本発明化合物をマウス白血病細胞Ｐ−３８８及びラット
皮膚癌細胞ＦＲＳＫに作用させ、トポイソメラーゼＨの
阻害を介した核酸合成抑制作用を放射性チミジン取り込
み法により測定した。活性は、各化合物について５０％
核酸合成阻害をもたらす濃度（ＩＣｓｏ）で表した。

Ｐ−３８８細胞 実施例１１ 実施例２２ 実施例２４ 実施例２７ 実施例３５ 実施例４２ １７．４ １２．３ ２４．３ １９．０ ８．９ ８．４ Ｆ　ＲＳ　Ｋ細胞 実施例２２ 実施例２４ 実施例２７ 実施例３１ 実施例３５ 実施例４３ 実施例４５ ０．０８ ＋５．５９ ０．０５ １．６１ １．３７ ０．１１ １４、８１１ エトポシド ３７．２　　　　　　　エトポシド　　　＞２５．００
本発明化合物は動物癌細胞の核酸合成に対して非常に強
い阻害作用を示し、特にラット皮膚癌に対する実施例２
７の化合物の活性は、トポイソメラーゼ■阻害作用を有
する既存の抗癌剤エトポシドの４０θ倍以上であった。

試験例４ ２３８８腹水型腫瘍に対する効果 １０６個のＰ３８８細胞をＤＢＡ／２マウスの腹腔内に
移植し、７日目の腹水から細胞を採取した。

滅菌生理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５８Ｉ
０６細胞／ｍｌの細胞浮遊液を調製した。

この０．２ｍｌを６週令のＣＤＦ、雄性マウスの腹腔内
に移植した。本発明化合物は生理食塩水に溶解し、主要
移植後２４時時間軸腹腔内に投与した。なお１群は５匹
のマウスとした。各濃度の本発明化合物投与群の各個体
の生存日数より、その群における平均生存日数（Ｔ）を
計算した。

一方、非投与群の平均生存日数（Ｃ）を求め、［（Ｔ−
Ｃ）　／Ｃ］　ｘｌｏｏ（％）を計算し、延命率（Ｉ　
ＬＳ％）とした。

本発明化合物の投与により、マウスＰ３８８腹水型腫瘍
に対し延命効果が認められた。

試験例５ 急性毒性 前記試験例４において、薬物投与時に１例の死亡も見ら
れなかったことから、本発明化合物の急性毒性は非常に
低いものと推察された。

〔発明の効果〕

以上より本発明化合物は、既存の抗癌剤に比べて、より
強い作用を有することより抗腫瘍剤として有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは水素又は炭素数１〜６の低級アルキル基を
   、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素、炭素数１
   〜６の低級アルキル又は１〜３個のフッ素により置換さ
   れていてもよいフェニル基を、Ｘ＾１及びＸ＾３はそれ
   ぞれ独立して水素又はフッ素を、Ｘ＾２はハロゲン又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表す。ここで、▲
   数式、化学式、表等があります▼は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素又はヒドロキシ基で置換されてい
   てもよい炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ＾６は水
   素又はアルコキシカルボニル基を、Ｒ＾７は水素、メチ
   ル又はエチル基を、ｎは０又は１を表す）、ピペラジノ
   、３−メチルピペラジノ、３−フェニルピペラジノ又は
   ４−メチルピペラジノ基を表す。また■は単結合あるい
   は二重結合を表す］ で表されるチアゾロキノロンカルボン酸誘導体及びその
   塩並びに水和物。
2. （２）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは水素又は炭素数１〜６の低級アルキル基を
   、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素、炭素数１
   〜６の低級アルキル又は１〜３個のフッ素により置換さ
   れていてもよいフェニル基を、Ｘ＾１及びＸ＾３はそれ
   ぞれ独立して水素又はフッ素を、Ｘ＾２はハロゲン又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表す。ここで、▲
   数式、化学式、表等があります▼は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素又はヒドロキシ基で置換されてい
   てもよい炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ＾６は水
   素又はアルコキシカルボニル基を、Ｒ＾７はそれぞれ独
   立して水素、メチル又はエチル基を、ｎは０又は１を表
   す）、ピペラジノ、３−メチルピペラジノ、３−フェニ
   ルピペラジノ又は４−メチルピペラジノ基を表す。また
   ■は単結合あるいは二重結合を表す］ で表されるチアゾロキノロンカルボン酸誘導体及びその
   塩並びに水和物の少なくとも１種を有効成分とする抗腫
   瘍剤。
3. （３）トポイソメラーゼII依存ＤＮＡ切断活性を有する
   ことを特徴とする請求項２記載の抗腫瘍剤。